从线虫、果蝇到小鼠，AKG的延寿历程踏遍万水千山，最终能否走向人体临床，一直是个谜[1-3]。
自从2年前在一项人类受试者回顾性研究中取得“7个月逆龄8岁”的好成绩[4]，AKG似乎就此销声匿迹，只有一些试图添加入宠物饲料的消息不时传出[5]，令人怀疑这一切是不是又一场“割韭菜”的闹剧。
不过，近日发表于Geroscience的一篇论文可能要让大家失望了。由新加坡国立大学健康长寿中心主持的高质量、大规模随机对照临床试验（RCT）终于出现。仅仅是一个方案，就足以令人热血沸腾[6]。
PART1临床试验，严谨为先
AKG是人体细胞有氧代谢过程“三羧酸循环”的重要中间产物。不得不说，虽然已在多种模式生物中验证其抗衰价值，但其在人体中的抗衰证据仍十分缺乏。
目前的临床试验大多在患病人群中进行，作用范围很广，包括烧伤[7]、血液透析[8]、骨质疏松[9]、肌肉萎缩[10]，以及心脏手术中的心肌缺血性损伤[11]。相比之下，针对健康人群抗衰的临床试验寥寥无几。2年前的回顾性研究并无安慰剂对照，虽然“7个月年轻8岁”的结果振奋人心，但对于这样一种非常有应用价值的抗衰成分，高质量的随机对照临床试验不可或缺。
而近期发布的这项临床试验在受试者的选择、检测指标的确定以及检测工具的使用上都严谨得可圈可点。
首先，研究者对大量报名参与者进行两轮筛选，选出120位40-60岁、生理年龄大于实际年龄，并且无任何严重疾病及近期用药史的受试者。
可以看出，此临床试验受试者的选择针对AKG的最大可能获益人群——衰老加速的中老年人，足以体现研究团队积极推进其作为抗衰补剂应用于人体的决心。
随后，这120位受试者将依次完成四大类信息采集，分别为：
PART2时钟同时用四个，只为更早出结果
本项临床试验的结果分为两部分，最主要的结果是四个DNA甲基化衰老时钟：Hannum、Horvath、GrimAge和PhenoAge反映的生理年龄变化。
第二部分结果包括上一部分所述的四大类评估信息。
临床评估部分主要有：体重指数（BMI）、身体成分（脂肪比重、肌肉比重）、髋部和腰部骨矿物质密度；握力测量、腿部肌力测量、有氧运动心肺功能、动脉僵硬度分析，以及皮肤自发荧光测试（晚期糖基化终产物检测）；
除此之外，还包括肠道微生物分析、血液标志物分析、调查问卷的收集整理，以及日常活动的能量消耗及饮食记录。
在这样的全面评估之下，相信此项临床试验结果将大幅推进AKG抗衰应用的进程，让我们拭目以待。
时光派点评
其中，CaAKG被Kennedy教授多次用于动物实验及临床研究，并获得了许多积极结果。比如，2020年发表于CellMetabolism的小鼠实验中发现，在饮食中添加CaAKG显著延长了雌性小鼠的寿命和生存率、提高毛囊黑色素细胞数量、增加抗炎细胞因子IL-10水平，并延长了雄性小鼠的中位寿命（两组雄性小鼠分别延长9.6%和12.8%）[13]。
先前包含42位受试者的CaAKG临床试验结果发布后，新加坡国立大学BrianKennedy教授曾在一项访谈中表示：
“这项临床试验的规模大于先前任何人做过的类似试验，并且我们使用了DNA甲基化时钟以测定服用CaAKG前后生理年龄的改变，这是一个惊人的发现，我们也正在准备进行更多安慰剂对照临床试验，以从机制上更好地了解这种物质怎样起到抗衰效果。”
[1]Chin,R.M.,Fu,X.,Pai,M.Y.,Vergnes,L.,Hwang,H.,Deng,G.,Diep,S.,Lomenick,B.,Meli,V.S.,Monsalve,G.C.,Hu,E.,Whelan,S.A.,Wang,J.X.,Jung,G.,Solis,G.M.,Fazlollahi,F.,Kaweeteerawat,C.,Quach,A.,Nili,M.,Krall,A.S.,…Huang,J.(2014).Themetaboliteα-ketoglutarateextendslifespanbyinhibitingATPsynthaseandTOR.Nature,510(7505),397–401.doi:10.1038/nature13264
[2]Su,Y.,Wang,T.,Wu,N.,Li,D.,Fan,X.,Xu,Z.,Mishra,S.K.,&Yang,M.(2019).Alpha-ketoglutarateextendsDrosophilalifespanbyinhibitingmTORandactivatingAMPK.Aging,11(12),4183–4197.doi:10.18632/aging.102045
[3]AsadiShahmirzadi,A.,Edgar,D.,Liao,C.Y.,Hsu,Y.M.,Lucanic,M.,AsadiShahmirzadi,A.,Wiley,C.D.,Gan,G.,Kim,D.E.,Kasler,H.G.,Kuehnemann,C.,Kaplowitz,B.,Bhaumik,D.,Riley,R.R.,Kennedy,B.K.,&Lithgow,G.J.(2020).Alpha-Ketoglutarate,anEndogenousMetabolite,ExtendsLifespanandCompressesMorbidityinAgingMice.Cellmetabolism,32(3),447–456.e6.doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004
[4]Demidenko,O.,Barardo,D.,Budovskii,V.,Finnemore,R.,Palmer,F.,Kennedy,B.,&Budovskaya,Y.(2021).Rejuvant,apotentiallife-extendingcompoundformulationwithalpha-ketoglutarateandvitamins,conferredanaverage8yearreductioninbiologicalaging,afteranaverageof7monthsofuse,intheTruAgeDNAmethylationtest.Aging,13(22),24485-24499.doi:10.18632/aging.203736
[6]Sandalova,E.,Goh,J.,Lim,Z.,Lim,Z.,Barardo,D.,&Dorajoo,R.etal.(2023).Alpha-ketoglutaratesupplementationandBiologicaLagEinmiddle-agedadults(ABLE)—interventionstudyprotocol.Geroscience.doi:10.1007/s11357-023-00813-6
[7]Donati,L.,Ziegler,F.,Pongelli,G.,&Signorini,M.S.(1999).Nutritionalandclinicalefficacyofornithinealpha-ketoglutarateinsevereburnpatients.Clinicalnutrition(Edinburgh,Scotland),18(5),307–311.doi:10.1054/clnu.1999.0040
[8]Birck,R.,Zimmermann,E.,Wassmer,S.,Nowack,R.,&vanderWoude,F.J.(1999).Calciumketoglutarateversuscalciumacetatefortreatmentofhyperphosphataemiainpatientsonmaintenancehaemodialysis:across-overstudy.Nephrology,dialysis,transplantation:officialpublicationoftheEuropeanDialysisandTransplantAssociation-EuropeanRenalAssociation,14(6),1475–1479.doi:10.1093/ndt/14.6.1475
[9]Filip,R.S.,Pierzynowski,S.G.,Lindegard,B.,Wernerman,J.,Haratym-Maj,A.,&Podgurniak,M.(2007).Alpha-ketoglutaratedecreasesserumlevelsofC-terminalcross-linkingtelopeptideoftypeIcollagen(CTX)inpostmenopausalwomenwithosteopenia:six-monthstudy.Internationaljournalforvitaminandnutritionresearch.InternationaleZeitschriftfurVitamin-undErnahrungsforschung.Journalinternationaldevitaminologieetdenutrition,77(2),89–97.doi:10.1024/0300-9831.77.2.89
[10]Cai,X.,Yuan,Y.,Liao,Z.,Xing,K.,Zhu,C.,Xu,Y.,Yu,L.,Wang,L.,Wang,S.,Zhu,X.,Gao,P.,Zhang,Y.,Jiang,Q.,Xu,P.,&Shu,G.(2018).α-KetoglutaratepreventsskeletalmuscleproteindegradationandmuscleatrophythroughPHD3/ADRB2pathway.FASEBjournal:officialpublicationoftheFederationofAmericanSocietiesforExperimentalBiology,32(1),488–499.doi:10.1096/fj.201700670R
[11]Kjellman,U.,Bjrk,K.,Ekroth,R.,Karlsson,H.,Jagenburg,R.,Nilsson,F.,Svensson,G.,&Wernerman,J.(1995).Alpha-ketoglutarateformyocardialprotectioninheartsurgery.Lancet(London,England),345(8949),552–553.doi:10.1016/s0140-6736(95)90466-2
[12]Fahy,G.M.,Brooke,R.T.,Watson,J.P.,Good,Z.,Vasanawala,S.S.,Maecker,H.,Leipold,M.D.,Lin,D.T.S.,Kobor,M.S.,&Horvath,S.(2019).Reversalofepigeneticagingandimmunosenescenttrendsinhumans.Agingcell,18(6),e13028.doi:10.1111/acel.13028
[13]AsadiShahmirzadi,A.,Edgar,D.,Liao,C.Y.,Hsu,Y.M.,Lucanic,M.,AsadiShahmirzadi,A.,Wiley,C.D.,Gan,G.,Kim,D.E.,Kasler,H.G.,Kuehnemann,C.,Kaplowitz,B.,Bhaumik,D.,Riley,R.R.,Kennedy,B.K.,&Lithgow,G.J.(2020).Alpha-Ketoglutarate,anEndogenousMetabolite,ExtendsLifespanandCompressesMorbidityinAgingMice.Cellmetabolism,32(3),447–456.e6.doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004