冠状病毒可导致人类疾病，冠状病毒感染的临床表现由轻到重涵盖了从普通感冒到严重急性呼吸综合征(SARS)的整个范围。冠状病毒也能在多种动物中引起疾病。
2012年底，在中东地区居民身上发现了一种新的冠状病毒，这种冠状病毒以往未在人类中发现过。该病毒被命名为中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)，现已发现至少50多例实验室确诊的人类感染病例。目前，所有感染MERS-CoV的病例都和中东地区有直接或间接的联系。不过，近期在其他国家前往中东旅行的人群中已发现局部的非持续的人际传播发生。
所有MERS-CoV感染病例主要表现为呼吸道疾病，部分病例出现后续的并发症，如急性肾功能衰竭，多器官功能衰竭，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和消耗性凝血病等。此外，许多病例出现了腹泻等胃肠道症状。超过一半的病例死亡。虽然许多病例既往身体健康，但大多数至少合并存在一种慢性基础性疾病。极少数病例合并感染其他病原体，如流感病毒，副流感病毒，单纯疱疹病毒和肺炎球菌等。截至2013年6月6日，实验室确诊MERS病例的平均年龄为56岁(范围2~94岁)，且多数是男性(72%)。
MERS-CoV在用于诊断性病毒培养的细胞中生长良好。与其他已知的冠状病毒初步比较发现，该病毒和蝙蝠中的冠状病毒具有遗传相似性。但即使确定了病毒的动物宿主，要进一步确定导致感染的暴露方式和传播模式仍有很大困难。病毒直接从动物传染到人类可能性小，其传播途径可能是复杂的，如需要中间宿主，或通过污染的食物或饮料传播。
很大比例的MERS-CoV感染病例来自于有限的非持续的人际传播聚集性疫情。在医疗卫生机构，家庭密切接触者和工作场所已经出现了人际传播。虽然基于这些聚集性疫情没有发现持续的社区层面的传播，但也提示了MERS-CoV感染流行病学特征的重要变化。
目前，对MERS-CoV宿主、散发感染的发生机制、病毒由动物向人传播以及人际传播的模式、感染的临床表现谱以及潜伏期等问题仍然悬而未决。
本指南的使用对象主要为公共卫生专业人员和调查者，可以为其计划和实施MERS-CoV感染确诊和疑似病例调查提供标准的方法。该指南应与其他更详细的技术指南如《实验室检测技术指南》等一起使用。根据对MERS-CoV传播与控制方面认识的深入，该指南将会进行必要的更新。
和几乎所有最近新发现的病原体一样，绝大部分MERS-CoV感染的早期病例是由敏感的临床医生发现的，不是通过建立的某种指标或哨点监测系统发现。建立有效的病例发现系统需要建立能让临床医生方便、有效报告疑似病例的通道和有效的应急反应机制。
应组建多学科的调查小组。小组成员必须有现场流行病学、临床评估、实验室标本采集、感染控制、社会动员与风险沟通等经验。动物卫生专家也是调查小组重要组成部分。其他调查小组成员可以包括后勤人员，实验室专家，数据管理和环境卫生专家。调查小组的规模和组成取决于将要开展调查的规模和复杂程度。确定调查小组负责人，明确角色与职责是调查成功的关键。
开展一项调查时，明确调查目标并采用针对这些目标的标准方法至关重要。这些目标可以包括：
公共卫生目标
·确定其他可能存在的病例并快速发现人际传播；
·快速识别、隔离、治疗和管理病例以及追踪接触者，减少进一步传播，降低发病率和死亡率；
·识别潜在的人、动物和/或环境暴露源，感染危险因素，并实施适当的预防和控制措施，防止病例的继续发生。
疾病认知目标
·确定病毒传播的地域范围大小；
·确定病例关键的流行病学特征，临床和病原学特点，包括临床表现和自然史，传播模式和疾病诊断，潜伏期，传染期，以及最佳的治疗方法等；
·确定病毒的人际传播效率是否改变或增加。
应该在调查开始的最初24-48h内对病例和/或其家庭成员进行面访，收集基本的人口学信息、临床信息和流行病学信息。
收集以下基本信息，包括：
·病例编号/聚集性疫情编号(如果有)；
·代表病例回答问题的人与病例的关系(病例死亡或病情太重而无法接受面访时)；
·症状出现日期(如果可能，分别收集不同症状出现日期)；
·首次到卫生服务机构就诊/住院的日期；
·WHO首次通报的日期；
·人口学信息(如出生日期、年龄、性别等)
·职业(包括特殊的专业如医务工作者、实验室人员和农民等)；
·样本采集和实验室检测日期，标本类型(如咽拭子、唾液等)。
(1)动物暴露情况：
·病例生活与工作场所内及周边动物存在情况(如宠物、鼠及其他啮齿类动物、鸟类、蝙蝠、骆驼等)；
·可能导致病例暴露于动物的活动和方式(如饲养牲畜，访问农场，访问活动物市场或赛马场，或从事狩猎，参与屠宰或销售动物等)；
·暴露于动物产品，或产品可能被动物排泄物或体液污染的情况。
(2)人群暴露情况：
·近期住院情况；
·近期到医院门诊就诊情况；
·近期访问个体医生或传统医学人员(如中医，巫医等)的情况。
(3)食物暴露情况：
·近期食用未经处理的、生的食物或饮料；
·近期食用生的或未煮熟的肉类，或使用未煮过的血液制品的情况；
·近期有无加工准备过用于食用的新鲜肉类。
(4)外出旅行史：
·外出旅行期间的活动情况(包括上面列出的动物、人群与食物暴露情况)；
疾病的临床表现、现有医疗条件、临床过程以及并发症发生情况等资料对完善病例定义和提出临床管理建议至关重要。因此，必须收集每例确诊病例的详细临床资料并进行系统的总结分析。
(1)临床资料
·初始症状和体征；
·肺炎的发生情况，呼吸衰竭的进展情况以及呼吸窘迫综合征(ARDS)发展情况；
·其他并发症的发生情况，如肾功能衰竭，其他器官系统损害，凝血功能障碍，继发感染，脓毒败血症等；
·原有慢性疾病存在情况(免疫抑制、肿瘤、肾功能不全、血红蛋白病、肝脏疾病、神经系统疾病、内分泌和代谢紊乱等)；
·各项辅助检查的日期和结果(X线检查、CT扫描等)；
·呼吸支持情况[吸氧、无创和有创机械通气、俯卧位、一氧化氮吸入、高频震荡通气、体外膜肺氧合(ECMO)等]；
·其他器官支持方式的使用(肾脏替代治疗、使用血管加压素等)；
·抗生素、糖皮质激素使用和其他治疗方式；
·有关合并感染的记录(细菌、病毒、真菌)；
·病例处于医疗卫生机构的什么地方，其他可能到达过的地方(如放射科)；
(3)实验室资料(血常规、血生化、病毒学检测)
·标本采集日期；
·标本种类与检测方法；
·检测结果及结果报告日期；
·进行检测的实验室名称；
·国家实验室名称；
·参比实验室名称(如果有)。
开展调查的第一步是识别确诊病例密切接触者和社区中的其他病例。为此，调查小组必须先确定临床表现或症状的类型，这是病例搜索行动的一部分。WHO已经制定了全球范围内的监测病例定义，用于人间病例分类与报告，但是没有设计用于新发病例周边病例搜索的病例定义。用于病例搜索的病例定义必须由病例发生地制定，可能会受到首例病例面访所获得资料的影响。
(3)病例的特征可以包括以下内容，但应该根据病例最新的临床资料进行修改：
·严重急性呼吸道感染(SARI)病例，有发热和咳嗽，需要住院治疗，无法完全用其他病原感染来解释；
·SARI病例(即使初步检测出其他病原)，其病程特别严重，常规治疗无效；
·近期有动物暴露的SARI病例；
·免疫功能低下者出现急性疾病，无法完全用其他病原感染解释。
SARI的定义：急性呼吸道感染，有发热史或体温≥38℃伴咳嗽，最近7天内发病，需要住院治疗。
应识别确诊和疑似病例的密切接触者并观察有无出现呼吸道症状，观察期限为从与有症状病例最后一次接触起14d。观察期间发病的密切接触者应进行MERS-CoV检测。
收集有急性呼吸道疾病病例(不论严重程度)合适的临床标本进行MERS-CoV检测。调查期间，应限制有症状接触者与健康个体的接触，指导其采取良好的呼吸道卫生行为习惯，防止进一步传播。是否允许有症状的病例或接触者活动应根据其临床病情严重程度和进一步传播的风险来考虑。如果有症状的个体居家管理，必须严密监视其病情进展情况，因为目前还无法预测单个病例的病情进展情况。
(1)观察期间出现的所有疾病，包括所有的症状、体征及其严重程度；
(3)暴露于动物、未经处理的食物与饮料、其他社会与环境接触等情况。
(1)近期进入确诊MERS病例所在社区医疗卫生机构的其他患者。医院中任何不明原因SARI病例都应建议进行MERS-CoV检测。
(2)社区医护人员。卫生工作者应询问近期发现的不明原因肺炎病例，发现符合“2.4.1部分”中调查病例定义描述的症状和体征的患者时应立即报告。符合定义的患者应进行MERS-CoV检测。
(3)近期死于与调查病例定义一致的不明原因疾病的患者如果有合适的临床标本，也应进行MERS-CoV感染的检测。
强化包括：
·在当地医疗卫生机构建立MERS-CoV检测实验室，或建立能快速将标本运送至具备检测能力的实验室的机制。
·告知社区临床医生需要提高警惕并掌握用于发现新病例的病例定义(见第2.4.1部分)。
·如果已经开展了SARI监测工作，那么将监测扩展到该区域的其他机构；如果以前没有开展SARI监测，则在病例所在社区的卫生服务机构启动SARI监测。
·在调查地区卫生服务机构增加SARI病例的MERS-CoV检测。
·如果资源允许，可以考虑检测一些监测点发现的较轻的流感样病例。
为确定疑似病例是否存在MERS-CoV感染，需要采集合适的临床标本进行检测：
现有证据表明，下呼吸道标本比上呼吸道标本含有滴度更高的病毒，检出病毒的灵敏度也更高。下呼吸道标本包括：
·患者痰液，包括诱导产生的和非诱导产生的；
·采用机械通气的患者的气管吸出物；
·需要支气管肺泡灌洗治疗的患者的灌洗液。
如果无法采集下呼吸道标本，应采集鼻咽和口咽拭子等上呼吸道标本。如果怀疑有MERS-CoV感染但上呼吸道标本初步检测阴性，应进行重复采样检测。
收集病例血液标本进行血清学检测。对于新发生的病例，应采集急性期血液标本和至少发病3周后的血液标本。对于调查时发病超过3周以上的病例，只采集单份血液标本(注意：由于目前可用的血清学试验出现交叉反应的程度不清，应谨慎解释单份血清的检测结果)。
已经从感染病例的血液、尿液和粪便等体液中发现了MERS-CoV。但是，上述体液中病毒的滴度很低，可能对诊断检测没有用处。这些体液中病毒的存在可能有公共卫生学意义，可作为病例辅助研究的一部分。
医护人员在采集临床标本时应采取合适的感染控制措施，包括使用个人防护设备(PPE)。
PCR是使用最广泛地用于检测病毒是否存在的方法。病毒基因组中至少3个位点已被鉴定为这种分析的合适目标，包括UpE，ORF1A和ORF1B，其必要的引物序列也已经公布。为了进行这些检测分析，实验室应该从他们日常供应商那里订购引物。目前也有可用的用于UpE筛选和ORF1A确认试验阳性对照物。
确认阳性必须至少是病毒基因的2个不同基因位点检测结果阳性，或单个位点阳性加上基因序列非常接近于病毒的已知基因序列。检测应在有经验开展此类试验的实验室进行。标本应送往参比实验室进一步确认。
进行PCR检测核酸提取和处理可能包含有MERS-CoV的标本，都需要包括生物安全柜(等级1，2，或3)在内的生物安全二级设施(BSL2)。
用免疫荧光和蛋白芯片方法进行血清学检测的说明已经公布(科尔曼等人，2012)。全球数家实验室在继续进行进一步的血清学分析。目前，使用血清学方法进行确诊试验的标准还没有建立。收集因MERS-CoV感染而被调查病例的血清标本有助于验证目前正在开发的检测方法，而且一旦验证程序完成将对后续感染的确认有作用。
MERS-CoV已被证明能在多种常用的细胞系中生长。但是，这种病毒的培养应该在专门的3级生物安全实验室(BSL-3)中进行。
数据分析计划取决于调查的目标。
关键的流行病学参数(如潜伏期，传播模式，不同年龄、职业和暴露史人群的发病率等)和临床参数(如疾病严重程度的表现谱，肺炎进展、需要住院治疗和死亡病例的比例等)能增强对MERS-CoV感染疾病谱和动态的认识。
此类调查中收集的具体信息包括：
·患者接受特定医疗程序时的暴露情况；
·医护人员个人防护装备使用情况；
·接触体液、排泄物或分泌物的情况；
·医护人员中疾病发生情况；
·发生在工作环境以外的如前述“病例对照研究”方案中描述的暴露。
流感血清流行病学标准化协会(CONSISE)已经开发了关于医护人员调查的方案，该方案可以从WHO冠状病毒网站下载使用[SeroepidemiologicalAssessmentofHealthCarePersonnelforPatientswithNovelCoronavirus(nCoV)]。
除了观察密切接触者感染的症状，还应该开展更广泛的搜索来找到社区中存在传播和未被发现的病例的证据。当地卫生服务机构和医护人员是研究的重点。研究的目标是确定最近严重呼吸道疾病发病是否升高，是否发生了异常病例并且没有被报告。
调查内容包括：
·回顾当地医院重症监护室(ICU)住院记录，分析近期呼吸道感染患者数是否比基线水平(近年同期)有所增加。当前ICU中不明原因病例都应进行MERS-CoV检测；
·回顾当地医院住院记录，分析近期肺炎住院患者数是否增加。和ICU患者一样，当前医院中不明原因肺炎病例都应进行MERS-CoV检测；
·回顾当地医院门诊就诊记录，分析近期呼吸道疾病或流感样病例是否增加；
·回顾当地医院记录与生命统计资料，分析近期肺炎死亡率是否上升。
应该注意的是，单份血清阳性个体真实感染的可能性取决于检测方法的特异性。由于和其他冠状病毒的交叉反应，单一标本抗体阳性并不一定代表感染。但是，不同组之间抗体阳性率的相对差异和暴露情况有关，这也能够很好地解释主要暴露因素以及不同组之间感染危险的差别。如果抗体检测方法已经验证过，而且也知道抗体滴度显著升高与感染有关，那么近期暴露于感染源的个体的急性期和恢复期血清抗体滴度可以用于确定诊断。
实地调查动物疾病发生情况包括：
·患者的家庭和周围环境；
·生产生的/未加工粮食(如水果干)的局部地区；
·农场和活体动物交易市场；
·野生动物经常出没的地方(如洞穴)。
除了动物发病和死亡，还要收集当地住房、动物饲养和处理的信息。
许多减少进一步的医院感染传播的标准预防和控制措施已经被明确，主要如下：
·采取严格的感染控制措施，在隔离和照顾确诊和疑似患者时使用个人防护装备(PPE)；
·采取严格的感染控制措施，对怀疑感染MERS-CoV的患者进行实验室标本采集、在运送和检测时使用个人防护装备(PPE)
如果轻症患者或有症状的密切接触者居家观察、照料，也必须采取感染控制措施。但由于ARDS进展快速，也可能出现危及生命的其他严重并发症，有症状的密切接触者和疑似病例应考虑在医疗机构接受密切观察。有关家庭感染预防和控制措施的指南详见WHO冠状病毒网站。
WHO要求：确诊和疑似病例应在分类诊断后24h内，通过相应的WHO区域办公室的区域联络点进行上报。最新的确诊和疑似病例定义详见WHO冠状病毒网站。如果当地的调查人员使用了不同的病例定义，在进行病例报告时应详细说明。
WHO强烈鼓励早期报告MERS-CoV感染病例调查结果，即使尚未完成最终的统计分析。WHO已经建立了一些网络，能够给调查人员提供实施调查和解释初步结果的建议。此外，即使是初步的数据，也是国际传播评估和决策的关键。表1说明了事件早期必须回答的问题和应向WHO通报的特殊调查。