1、整理课件保肝药物及临床应用保肝药物及临床应用整理课件保肝药概念保肝药概念v能改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏解毒功能等的药物，又称肝脏辅助用药整理课件整理课件保肝药分类保肝药分类解毒解毒抗氧化抗氧化抗炎抗炎(甘草酸类）甘草酸类）促进肝细胞促进肝细胞生长生长(促肝细胞促肝细胞修复修复)利胆利胆还原型谷胱还原型谷胱甘肽甘肽硫普罗宁硫普罗宁水飞蓟类水飞蓟类联苯双酯联苯双酯双环醇双环醇甘草酸苷甘草酸苷甘草酸二铵甘草酸二铵异甘草酸镁异甘草酸镁促肝细胞促肝细胞生长素生长素多烯磷脂酰多烯磷脂酰胆碱胆碱熊去氧胆酸熊去氧胆酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸维生素与维生素与辅酶辅酶VitE肌苷肌苷辅酶辅酶A中药类中药类
2、柴胡柴胡茵栀黄茵栀黄降酶类基础代谢类整理课件解毒类解毒类-还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽v适应症适应症解毒：用于解毒：用于酒精酒精及某些及某些药物药物（化疗药、抗肿瘤药、抗结核（化疗药、抗肿瘤药、抗结核药、精神抑郁药、抗抑郁药、药、精神抑郁药、抗抑郁药、扑热息痛）导致的中毒的辅助扑热息痛）导致的中毒的辅助治疗。治疗。保护肝脏：用于酒精、保护肝脏：用于酒精、病毒病毒、药物及其他药物及其他化学物质化学物质导致的肝导致的肝损伤的辅助治疗。损伤的辅助治疗。整理课件GSH:人细胞内自然人细胞内自然合成的一种肽，由合成的一种肽，由谷氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，半胱氨酸，甘氨酸组成，甘氨酸组成，含有含有巯基巯基
3、，与有毒物质，与有毒物质及代谢产物结合起及代谢产物结合起到解毒作用到解毒作用还原型谷光肝肽药理还原型谷光肝肽药理提供巯基与自由基结合，转化成容易代谢的提供巯基与自由基结合，转化成容易代谢的酸类物质，酸类物质，自由基清除自由基清除转甲基与转丙基，保护肝脏的合成，解毒，转甲基与转丙基，保护肝脏的合成，解毒，灭活激素，促进胆汁代谢灭活激素，促进胆汁代谢甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，参与酶的辅酶，参与TCA，供能量，供能量激活体内各种酶（的激活体内各种酶（的SH酶等），酶等），物质代谢物质代谢GSSH还原GSH(生理,主)谷胱
5、多年的历史，欧洲大陆用的传统保肝药，水飞蓟素作为其主要的活性成分可以防止化学毒素、食物毒素和药物等对肝脏造成的损伤，促进肝细胞的再生和修复，被称为“天然的保肝药”v水飞蓟素(Silymarin)从水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种黄酮木脂素类化合物主要的活性成分为四种同分异构体四种同分异构体水飞蓟宾(Silybin):含量为50%-70%，活性最强异水飞蓟宾(Isosilybin)水飞蓟亭(Silychristin)水飞蓟宁(Silydianin)整理课件四种同分异构体四种同分异构体位置异构位置异构整理课件水飞蓟宾v适应症中毒性中毒性及及免疫性免疫性肝损害，肝损害，急慢性肝炎，酒
9、v联苯双酯引起血压升高联苯双酯引起血压升高,药物不良反应杂志,20036.v联苯双酯引起肝损害加重联苯双酯引起肝损害加重(1例）例）,药物不良反应杂志,20085.河南省开封市第二人民医院河南省开封市第二人民医院v联苯双酯滴丸致血清胆红素升高一例报告，联苯双酯滴丸致血清胆红素升高一例报告，中外医疗中外医疗,2009.01.整理课件抗炎类-甘草酸类制剂v1948年甘草酸从甘草中被发现，后来研究表明,甘草酸由一分子甘草苦质酸(属于药理活性分子)和两分子葡萄糖醛酸组成,存在18a体和18两种立体异构体v选择性，不良反应方面的差异，分为四代立体构型和皮质醇相似三萜皂苷整理课件二代二代
10、复方甘草酸苷复方甘草酸苷（体甘草酸单铵盐为体甘草酸单铵盐为主要成分）主要成分）肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性较差等较差等)三代三代甘草酸二铵盐甘草酸二铵盐（较少的（较少的a体甘草酸）体甘草酸）亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点应少等优点一代一代甘草甜素甘草甜素生物利用度低、不良反应大生物利用度低、不良反应大（降酶效果好，退黄疸）（降酶效果好，退黄疸）四代四代异甘草酸镁异甘草酸镁（99%为为18a异构体甘异构体甘草酸）草酸）分布较为迅速分布较为迅速,消除速度慢，起效快消除速度慢，起
11、效快,每日每日1次给药次给药;药物纯度高药物纯度高,可避免由非活性异构体所引起的不良可避免由非活性异构体所引起的不良反应反应,比以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性比以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性第一代到第四代甘草酸类制剂代表药物及优缺点第一代到第四代甘草酸类制剂代表药物及优缺点甘草酸、甘草甘草酸、甘草皂苷、强力宁，皂苷、强力宁，是甘草甜味的是甘草甜味的有效成分有效成分含甘氨酸和半胱氨酸，降低甘草酸苷醛固酮反应国产强力宁日本强力新国产甘利欣70%a-异构体-异构体整理课件甘草酸-异构体与-异构体区别皮质醇盐皮质激素受体(MR)醛固酮样作用酶11-OHSD2非活性物
12、可的松18-GL18-GL对11-OHSD2的作用很弱皮质醇皮质醇醛固酮样作用皮质醇酶11-OHSD2醛固酮样作用皮质醇非活性可的松酶11-OHSD2醛固酮样作用皮质醇盐皮质激素受体(MR)Why整理课件AD18-GL的D/E-环为顺式构型，是抑制肾11-OHSD2所必须的18-GL的D/E-环为反式构型，和泼尼松龙相似，是抗炎所必须的反式构型顺式构型（1）18-GL对11-OHSD2的作用很弱（2）抗炎所必须反式构型整理课件甘草酸二铵v适应症适应症v本品适用于伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的各型肝炎整理课件甘草酸二铵v药理作用药理作用较强抗炎（抑制磷脂
13、酶较强抗炎（抑制磷脂酶A2A2及前列腺素及前列腺素E2E2的合成与释放有关），的合成与释放有关），保护肝细胞，改善肝功能保护肝细胞，改善肝功能抗过敏抗过敏((降低血清中的降低血清中的lgElgE水平水平,,抑制肥大细胞释放组胺抑制肥大细胞释放组胺,,制制花生四烯酸的游离花生四烯酸的游离,,使慢反应物质生成减少使慢反应物质生成减少))抑制钙离子内流：作用于抑制钙离子内流：作用于激素受体激素受体,,抑制钙离子内流抑制钙离子内流,,激活激活或抑制酶的活性或抑制酶的活性,,调节物质代谢调节物质代谢免疫调节免疫调节::其主要是增强细胞免疫作用其主要是增强细胞免疫作用（1
14、1）增强增强MNnMNn吞噬功能吞噬功能,,消除抑制性消除抑制性MM的抑制活性的抑制活性（22）诱导产生）诱导产生r-r-干扰素，干扰素，T4T4，T8T8，免疫免疫整理课件甘草酸二铵特点v短期内效果显著，停药后有反跳短期内效果显著，停药后有反跳；与其他降酶保肝药联合治疗效果好；与其他降酶保肝药联合治疗效果好；主要降酶（主要降酶（ALT），一定降胆红素作用，），一定降胆红素作用，p.o.效果差效果差v排泄排泄;胆汁胆汁vADR，少数患者水钠潴留，症状轻微少数患者水钠潴留，症状轻微，不影响治疗，不影响治疗v与排钾利尿剂合用可增强本品排钾作用与排钾利尿剂合用可增强本品排钾作用，易致低
16、压患者禁岁和患有轻度高血压者慎用，中度以上高血压患者禁用用v禁止超剂量应用禁止超剂量应用正确使用甘草酸制剂治疗肝炎，中国社区医师,2010.27解放军302医院刘士敬整理课件利胆类利胆类-熊去氧胆酸熊去氧胆酸v临床应用临床应用胆汁淤积型肝病及慢性肝病伴肝内胆汁淤积胆汁淤积型肝病及慢性肝病伴肝内胆汁淤积主要用于不宜手术治疗的胆固醇型胆结石：主要用于不宜手术治疗的胆固醇型胆结石：预防胆结石形成：用于需长期服用易形成胆固醇结石的药物预防胆结石形成：用于需长期服用易形成胆固醇结石的药物((如雌激素、如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺))的患者、长期进食高胆
17、固醇饮食者或的患者、长期进食高胆固醇饮食者或有易感遗传因素者，以预防胆结石形成。有易感遗传因素者，以预防胆结石形成。回肠切除术后脂肪泻、回肠切除术后脂肪泻、亦可用于胆汁反流性胃炎。亦可用于胆汁反流性胃炎。整理课件熊去氧胆酸由来熊去氧胆酸由来v熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的胆囊，是一味传统的名贵中药材,，熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，东方传统医学使用脱氧胸胆酸已有3000年历史v得到熊去氧胆酸的方法大概有以下几种:v一是从活熊身上采用引流等方式取得熊胆汁后，经提取分离得到（朝鲜发明，后传入我国，1993年亚洲动物基金会为解救黑熊而努力）;v二是化学合成法，以动物胆酸类如胆酸、鹅去氧胆
18、酸、猪胆酸、猪去氧胆酸等为原料或者以雄甾烯二酮为原料进行合成;v三是微生物转化法v替代药：中华国医医药协会香港地球仁协会的一份报告显示：目前至少有54种草药具有与熊胆相似的功效，包括：常春藤、蒲公英、菊花、鼠尾草、大黄整理课件2012年欲在创业板上年欲在创业板上市市“反对我们就，是反反对我们就，是反对国家对国家”归真堂懂事归真堂懂事“你不是熊，怎知熊你不是熊，怎知熊痛痛”NGO(它基金它基金,发起人央发起人央视主持人张越视主持人张越)联合联合72名知名人士，向证监会名知名人士，向证监会递呼吁信，恳请对归真递呼吁信，恳请对归真堂的上市申请不予支持堂的上市申请不予支持及批准及批准中药协会长中药协
19、会长“活熊取胆像开自来水活熊取胆像开自来水抽完很舒服抽完很舒服”中国药科大教授，周荣中国药科大教授，周荣汉汉(CFDA，GAP项目起草人项目起草人)“跟挤牛奶和婴儿吸母跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似乳类似”整理课件Pk：活熊取胆该不该取消？v正方：活熊取胆太残忍应取缔v观点1数据显示，165头被使用无管引流术取胆的熊，99%的患有胆囊炎，一半以上患有胆囊息肉等。还有很多黑熊死于肝癌。“无论是哪一种取胆方式都非常不人道”。v观点2亚洲基金会对外事务总监张小海表示，亚洲动物基金会目前的诉求除了要求中国中药协会致歉外，还要反对活熊取胆行业，“但是我们的反对并不是针对归真堂这家企业，而是反对整个行业。v观
20、点3马云在“抵制熊胆倡议书”中说，“宠物和野兽都有权利享受自由的生活，不应被虐待！如果我们曾经因为恐惧或贪婪过度伤害黑熊，而那些致残的黑熊只能被拯救，再难被温暖，那么，请从现在开始停止伤害，拒绝活取熊胆！”v反方：养熊不为人类所用就没价值v观点1中科院动物研究所研究员李明认为，2006年之后，我国养熊场的养殖条件与20年前相比有极大改善。v观点2中国药科大学教授、国家食品药品监督管理局GAP项目起草人周荣汉则认为熊胆是个分泌物，目前引流跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似，而养熊不仅是繁衍和保护物种，还要为人类所用，“资源保护的目的就是利用，没利用就没价值！v观点3中国中医研究院资深研究员周超凡称，当今人
21、工合成的熊去氧胆酸，仅是胆酸类中十多种成分之一，世界上仅德国和意大利合成成功，并经中国有关部门审批进入中国市场，销售良好。“但人工合成的熊去氧胆酸不能代表熊胆粉的所有成分整理课件学术界观点v两者所含的化学成分相差悬殊，因此无论是从熊胆中提取的，亦或是人工合成的熊去氧胆酸都无法取代熊胆粉（论熊胆的合理应用，北京中医药大学第三附属医院，2012.4）整理课件v（“活熊取胆”之“两害相权”,-西土瓦，2012.3）韩国、日本和越南等国已陆续立法禁止熊胆制品的使用，除了情况不明的朝鲜外，中国是唯一合法使用活熊取胆的国家。2011年两会就曾热议过。2012年归真堂上市，再次成为两会热议四年(2008年
22、)前卧底记者拍摄的纪录片月亮熊，进一步刺痛了人们的心卫生部长陈竺关于界定合理与否的标准，应该是“两害相权取其轻，两利相权取其重”学术界观点整理课件v事实上，熊胆汁并非传统中医中的熊胆，甚至被明确规定不可以叫做“熊胆”,现在的熊胆汁只能用于提取熊胆酸，它和其他人工合成的熊胆主要成分一样，都是人工仿品。某些人说熊胆粉的作用不能被取代，其实是偷换概念（朱一诺，江苏警官学院，法律经纬（上）20135）学术界观点整理课件熊去氧胆酸药理熊去氧胆酸药理v拮抗疏水性胆酸细胞毒作用（与拮抗疏水性胆酸细胞毒作用（与CDCA形成无毒胶粒）形成无毒胶粒）v免疫调节，抑制免疫调节，抑制肝细胞膜组织相容肝细胞膜组织相容
23、性复合物性复合物I（MHC-I）过度表达）过度表达，长，长期服用减少期服用减少细胞毒性细胞毒性T细胞细胞对自身组对自身组织损害织损害v对肾上腺皮质激素受体具有调节作对肾上腺皮质激素受体具有调节作用用v清除自由基与抗氧化作用清除自由基与抗氧化作用v抑制细胞凋亡与炎症作用抑制细胞凋亡与炎症作用7-异构体整理课件熊去氧胆酸特点熊去氧胆酸特点vUDCA弱酸性，吸收迅速，消除快弱酸性，吸收迅速，消除快v仅有少量进入体循环仅有少量进入体循环v本药的治疗作用与胆汁中的药物浓度有关本药的治疗作用与胆汁中的药物浓度有关，与血浆浓度无关，与血浆浓度无关v禁忌症禁忌症：严重肝功能减退；胆道完全阻塞。妊娠哺乳期；
24、：严重肝功能减退；胆道完全阻塞。妊娠哺乳期；胆结石钙化出现胆管痉挛与胆绞痛时；消化性溃疡及炎症性胆结石钙化出现胆管痉挛与胆绞痛时；消化性溃疡及炎症性肠病肠病(国外资料国外资料)。vADR，腹泻，腹泻，比比CDUA小小(服药剂量大，耐受性差，服药剂量大，耐受性差，ALT，腹泻，肝毒性）腹泻，肝毒性）v长期服药外周长期服药外周PLT减少减少v疗程长，疗程长，6个月以上；个月以上；整理课件丁二磺酸腺苷蛋氨酸v适适应应症症v适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。v适用于妊娠期肝内胆汁淤积整理课件肝细胞摄取、转运肝细胞摄取、转运功能功能胆汁粘稠性胆汁粘稠性胆管阻塞胆管阻塞微粒体功能微粒体功能胆酸
25、羟化胆酸羟化肝细胞膜结构改变、肝细胞膜结构改变、膜流动性膜流动性Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶酶肝细胞骨架功能肝细胞骨架功能和完整性受损和完整性受损毛细胆管收缩毛细胆管收缩无力无力胆汁淤胆汁淤积积整理课件腺苷蛋氨酸药理腺苷蛋氨酸药理质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性的流动性转硫基反应可以促进解毒过程中转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的生成硫化产物的生成是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性分子1.为甲基供体（转甲基作用）2.生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内生化反应重建体内阻止胆汁淤
26、积的生理机制肝硬化患者，腺苷蛋氨酸合成酶活性肝硬化患者，腺苷蛋氨酸合成酶活性显著显著，蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化，蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化,防止肝内胆汁淤积过程防止肝内胆汁淤积过程整理课件腺苷蛋氨酸特点v半衰期半衰期2-6h,v只有在酸性片剂中才能保持活性只有在酸性片剂中才能保持活性，可能有烧心及上腹痛，偶，可能有烧心及上腹痛，偶可引起昼夜节律紊乱可引起昼夜节律紊乱v各类肝炎胆汁淤积效果好各类肝炎胆汁淤积效果好v两餐之间服用两餐之间服用v静脉注射必须非常缓慢静脉注射必须非常缓慢，不能与碱性液体与含钙液体混合，不能与碱性液体与含钙液体混合v与多烯磷脂酰胆碱与头孢哌酮存在配伍禁忌与多烯磷脂酰胆碱与头孢
27、哌酮存在配伍禁忌v监测血氨水平监测血氨水平整理课件促肝细胞生长类促肝细胞生长类-多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱v适应症适应症各种类型的肝病各种类型的肝病，如：急，慢性肝炎，肝坏，如：急，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，继发性肝功能失调。死，肝硬化，继发性肝功能失调。预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。肝胆手术。妊娠中毒，包括呕吐妊娠中毒，包括呕吐。银屑病，放射综合征。银屑病，放射综合征。整理课件磷脂酶磷脂酶A1-酰基酰基-溶血溶血磷脂胆碱磷脂胆碱多聚不饱和磷多聚不饱和磷脂酰胆碱脂酰胆碱淋巴循环淋巴循环血液血液肝脏肝脏（同（同高密度脂高密度脂蛋白
28、蛋白结合结合）多烯磷脂多烯磷脂酰胆碱酰胆碱多烯磷脂酰胆碱体内过程多烯磷脂酰胆碱体内过程小肠吸收50%肠系膜再次酰化整理课件v药理作用药理作用提供提供磷脂磷脂（外源性的，人体不能合成）（外源性的，人体不能合成），此成分化学结构与内源性磷脂，此成分化学结构与内源性磷脂一致（亲脂性好、含有大量不饱和脂肪酸），一致（亲脂性好、含有大量不饱和脂肪酸），以完整的分子与肝细胞膜以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合及细胞器膜相结合，保护肝细胞结构及磷脂有依赖的酶系统保护肝细胞结构及磷脂有依赖的酶系统，阻止肝细，阻止肝细胞坏死及结缔组织增生；胞坏死及结缔组织增生；促进干细胞再生，协调磷脂与细胞膜组织之间的功
29、能，促进干细胞再生，协调磷脂与细胞膜组织之间的功能，恢复肝脏脂肪代恢复肝脏脂肪代谢、谢、PrPr合成、解毒功能合成、解毒功能（磷脂是肝脏合成脂蛋白，从而把脂质从肝细胞磷脂是肝脏合成脂蛋白，从而把脂质从肝细胞转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪肝）。肝）。另外，可分泌入胆汁另外，可分泌入胆汁，稳定胆汁，稳定胆汁一定降血脂作用一定降血脂作用整理课件多烯磷脂酰胆碱特点多烯磷脂酰胆碱特点vALT、AST，白蛋白及凝血酶原水平；肝硬化；脂肪肝vADR轻，偶尔有腹泻；口服制剂含大豆油可能导致严重过敏v与腺苷蛋氨酸有配伍禁
30、忌v5%，10%GS稀释，缓慢注射（含苯甲醇），用其他输液配置，PH不得低于7.5；v严禁用电解质溶液稀释；不可与其他注射液混合注射；整理课件促肝细胞生长类-促肝细胞生长素v适应症v重型肝炎；病毒性肝炎，肝衰竭早期或中期v慢性活动性肝炎v肝硬化的综合治疗整理课件v药理作用药理作用v刺激正常肝细胞刺激正常肝细胞DNA合成合成，促进肝细胞再，促进肝细胞再生，保护肝细胞、生，保护肝细胞、v降低降低ALT水平，并抑制肿瘤坏死因子活性水平，并抑制肿瘤坏死因子活性v对肝细胞及超微结构有明显修复作用对肝细胞及超微结构有明显修复作用v减少胶原合成，抗肝纤维化减少胶原合成，抗肝纤维化整理课件促肝细胞生长素特点
31、v对急重症肝炎，效果优于慢性肝炎；早期效果好，中晚期差；v不同制剂促肝素疗效差异大（与含量，病情有关）v肝细胞癌基因受体激动剂，不宜滥用v少数出现低热，出现高热应停药v长期应用检查肝功，甲胎蛋白v疗程，4-6周整理课件机制机制GSH水飞水飞蓟宾蓟宾联苯联苯双酯双酯甘草酸二甘草酸二铵铵UDCA腺苷蛋氨腺苷蛋氨酸酸多烯磷脂酰多烯磷脂酰胆碱胆碱促肝细胞促肝细胞生长素生长素抗氧化抗氧化+解毒解毒+(膜流动膜流动性性)+促进肝细胞促进肝细胞代谢代谢+促进胆酸代促进胆酸代谢谢+抗肝脏纤维抗肝脏纤维化化+促肝细胞再促肝细胞再生生+免疫调节免疫调节+抗炎抗炎+注注利胆利胆+(稳定胆汁稳定胆汁)保肝药作用机制总
32、结保肝药作用机制总结整理课件孕妇孕妇哺乳哺乳儿童儿童老年老年肝功能肝功能谷胱甘肽谷胱甘肽未未未未慎慎量量硫普罗宁硫普罗宁禁禁禁禁禁禁未未水飞蓟类水飞蓟类未未未未未未未未联苯双酯联苯双酯禁禁禁禁剂量酌减剂量酌减慎慎禁禁(肝硬肝硬化化)甘草酸苷甘草酸苷慎慎慎慎不明确不明确慎慎甘草酸二铵甘草酸二铵不宜不宜不宜不宜未（新，婴）未（新，婴）未未异甘草酸镁异甘草酸镁未未未未未未未未熊去氧胆酸熊去氧胆酸慎（慎（B）慎（慎（B）未未慎慎腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸可可可可未未未未促肝细胞生长促肝细胞生长素素未未未未未未未未多烯磷脂酰胆多烯磷脂酰胆碱碱可可/慎慎？(p.o.不推荐不推荐)可可(p.o.不推荐不推荐)禁禁(新新,早早,含苯甲含苯甲醇醇)(p.o.12岁禁用岁禁用)可可保肝药特殊情况用药总结保肝药特殊情况用药总结致命喘息致命喘息综合征综合征整理课