2018年即将过去，年末为大家献上生物谷本年度心脑血管疾病专题盘点，希望读者朋友们能够喜欢。
doi:10.1126/science.aan3303.
美国爱荷华大学心脏研究员Long-ShengSong博士及其团队在之前的研究中已证实一种称为亲联蛋白2（junctophilin-2,JP2）的结构蛋白对心跳至关重要，这种结构蛋白的丢失或破坏与心力衰竭有关。
Song说，“我们早就知道这种蛋白是一种结构蛋白，对肌肉功能非常重要，但是我们从未预料到它也具有调节基因表达的能力。这些研究结果揭示了心肌细胞拥有一种之前未知的用来抵抗心脏压力（cardiacstress）带来的破坏性影响的自我保护机制。”
诸如高血压、动脉阻塞或心脏病发作之类的心脏病症状都会给心脏带来压力。在细胞水平上，这种类型的压力激活了钙离子依赖性蛋白酶，即钙蛋白酶（calpain），从而将JP2切割成两个片段。这项新研究表明JP2的氨基端片段迁移至心脏细胞的细胞核中并启动可阻止心力衰竭的遗传改变。允许这个片段进入细胞核中并调节基因表达的DNA序列在从小鼠到人类的许多物种中是高度保守的。
为了证实JP2氨基端片段的有益作用，这些研究人员对小鼠进行基因改造，使得它们表达更高水平的JP2氨基端片段。当遭受心脏压力后，这些小鼠没有发生心力衰竭。相反地，经过基因改造后在心脏细胞的细胞核中丢失这种JP2氨基端片段功能的小鼠在遭受心脏压力后会以更快的速度发生心力衰竭。
Song说，“我们的研究结果表明增加心脏中的JP2氨基端片段或它的功能肽的水平可能有望成为一种治疗心力衰竭的策略。我们已获得了使用这种蛋白片段的ZL，并打算研究在心力衰竭临床前动物模型中将它运送到心脏细胞中的基因治疗方法。”
除了在心肌中的作用外，JP2在其他类型的肌肉（骨骼肌和平滑肌）中大量存在，并且也起着重要的作用。这些新的研究结果表明JP2切割可能在所有类型的肌肉中起着抵抗压力的不利影响的作用。
奶酪爱好者一直觉得享用一些蛋白质丰富的脂肪奶酪是改善生活的关键。现在，这一想法有了科学的支持。
奶酪富含饱和脂肪，通常被认为对心脏有害。大多数营养学家说我们应该摄入有限剂量的脂肪。但是，越来越多的研究者们发现乳制品可能不会像曾经想象的那样对你的心脏有害。某些类型的脂肪乳制品，包括奶酪，甚至可以帮助降低胆固醇，尽管这一结论需要更有力的研究才能确定。
在最新的一项研究中，参与者连续六周吃了大量的全脂切达干酪。作者们发现，吃中等厚度的切达干酪的中年超重成年人比吃低脂奶酪或黄油的同龄人胆固醇水平更低。
这项研究最近在在《AmericanJournalofClinicalNutrition》杂志上发表。通过对164名超重，中年爱尔兰成年人的研究发现，参与者在他们的饮食中加入了全脂爱尔兰切达干酪块，同时将其他乳制品摄入量限制在仅2盎司每天，总体体重没有增加。与预期相反，参与者体内的总胆固醇和所谓的“坏”LDL胆固醇的水平均有降低。
越来越多的食品科学家发现，计算卡路里或专注于避免摄入特定的食物类型，如碳水化合物或脂肪，并不能够真正促进长寿或健康生活。
DOI:10.1136/heartjnl-2018-313005
一项最近发表在《Heart》上的新研究发现婚姻也许可以保护人们免患心脏病或者中风，同时可以保护那些高风险的人群。这项发现促使研究人员建议婚姻状态也应该是心脏病和中风及可能的生存期的风险。
大多数心血管疾病（80%）可以被归结于已知的风险因素：年龄、性别高血压、高胆固醇、吸烟和糖尿病。但是并不清楚剩下的20%由什么引起。过去研究婚姻状态的影响的研究结论互相矛盾，因此本研究为了阐明这个问题，研究人员在数据库中搜索了现有的所有研究。
他们聚焦于225项研究中的34项，全部在1963至2015年间发表，涉及超过2000万42-77岁的来自欧洲、北美、中东、亚洲和斯堪的纳维亚半岛的人群。
研究人员对这些数据的汇总分析发现，与处于婚姻状态的人相比，未处于婚姻状态（从不结婚、离婚、鳏居）的人患心血管疾病和关系并的风险升高（分别升高42%和16%）。从未结婚的人死于冠心病和中风的风险也升高（42%、55%）。
如果将数据进一步分类，研究人员发现离婚的人心脏病风险增加35%，而鳏居的人中风的风险升高16%。尽管是否结婚对中风后的死亡风险无明显影响，但是心脏病发作之后，从未结婚的人死于心脏病的风险升高了42%。
作者也表示由于所有研究中使用的方法和校正方法不同，因此可能影响他们的分析结果。尽管目前还没有关于同性伴侣、婚姻质量和与某人生活在一起（但是并未结婚）对心血管疾病影响的数据。但是作者指出这是迄今为止最大的一项研究，其参与者的年龄分布及种族分布广泛，这也增强了这项研究结果的可靠性和适应性。
目前有许多关于婚姻为何会产生保护作用的理论，包括更早意识到并对健康问题采取措施、更可能就医、更好的资金保障、幸福感增强、更好的友谊网络等。“未来的研究将聚焦于是否婚姻状态可以作为其他严重健康行为或者我们报道的心血管风险事件的标记物，或者是否婚姻状态本身就是一个风险因素。”
研究人员旨在开发新型疗法来寻找受损的MTs从而逆转其有害的影响；通过抑制受损的MTs，研究者就能够改善损伤的人类心肌细胞的功能，正常情况下细胞MTs内部的支持系统拥有多样的结构和信号角色，而该网络的改变或会促进心脏疾病的发生。最近研究结果显示，MTs发生的化学性改变，即去酪氨酸化（移除酪氨酸化学基团）就能够控制心跳的机械特性，而且MTs的去酪氨酸化也能提供持久力来阻碍收缩心肌细胞的运动。
利用特殊药物，研究者就能够抑制去酪氨酸化的MTs，从而就能够恢复疾病细胞中大约一半的收缩功能，而遗传性地降低MT的去酪氨酸化也能够软化疾病细胞并且改善其收缩能力。此前的临床试验结果表明，过量的MT去酪氨酸化作用和肥厚型心肌病患者心脏功能下降之间存在一种直接的关联，肥厚型心肌病即机体心肌增厚，其常常会诱发患者机体血压和血流出现多种问题。
研究者表示，通过比较来自心脏移植患者捐献的心脏组织和其他供体捐献的正常心脏组织。我们就能发现，在患病的心脏中去酪氨酸化的作用或许更大，来自患病心脏的细胞常常拥有较高水平的MTs，而且这些MTs拥有高水平的去酪氨酸化作用，这一过程或与患者整个心脏功能受损有关，在移植之前，拥有较低的喷血分数（ejectionfraction）常常与较高的去酪氨酸化水平有关，而喷血分数用来指示心脏的健康，其能够测定心脏每一次收缩时从心室泵出的血液量。
目前研究人员正在寻找新方法来靶向作用心肌细胞的MTs，同时研究人员也希望通过联合研究能够改善基因疗法，从而将特殊的酶类运输到心脏中，逆转心肌细胞中的去酪氨酸化作用
doi:10.1038/s41586-018-0198-8
论文通信作者、美国加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授JosephWitztum博士说，“不论你的哪个部位发生炎症，你都会产生OxPL。这并不意味着OxPL是罪魁祸首，但它确实发挥着重要作用。”
一些磷脂---构成细胞膜的分子---易于被活性氧物质修饰，从而形成OxPL。这种事件在动脉粥样硬化等炎性疾病中尤为常见，其中在动脉粥样硬化中，阻塞动脉的斑块会形成。在这项研究之前，科学家们并不能够以一种允许他们研究磷脂氧化在炎症和动脉粥样硬化中作用的方式控制这种氧化。
Witztum、加州大学圣地亚哥分校医学院资深科学家XuchuQue及其团队利用基因工程培育出具有两种特殊性质的小鼠具：（1）它们具有基因突变，使其成为研究动脉粥样硬化的一种良好模型；（2）它们产生一种被称作E06的抗体的一个片段，这个片段刚好足以结合OxPL，从而阻止OxPL引起免疫细胞产生炎症的能力，不过它本身并不足以导致炎症。他们给这些小鼠喂食高脂肪食物。
与对照小鼠相比，含有E06抗体的小鼠体内发生的动脉粥样硬化减少了28％～57％，即便在一年后也是如此，不过具有较高的胆固醇水平。这种抗体还会降低主动脉瓣钙化（主动脉瓣硬化和变窄）、肝脂肪变性（脂肪肝疾病）和肝脏炎症。在那些产生E06抗体的小鼠体内，血清淀粉样蛋白A减少32％，其中血清淀粉样蛋白A是全身性炎症的一种标志物。
E06抗体也会延长这些小鼠的寿命。在15个月后，所有产生E06抗体的小鼠都存活，而对照小鼠的存活率为54％。
Witztum说，“我们首次发现OxPL是确实是促炎性的和致动脉粥样硬化的，而且它们能够通过E06抗体加以中和。这提示着让OxPL失活的疗法可能有益于减少炎症，特别是在动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄和肝脂肪变性等疾病的情形下。”
DOI:10.1016/j.cmet.2018.05.002
从治疗的角度来看，这两种血管系统之间的转变非常有趣，微循环系统中白细胞的招募对于急性感染非常重要，比如肺炎或膀胱炎等。在理想状况下，对于动脉粥样硬化炎症而言，免疫细胞的招募应该停止，而不是集中在微循环过程。
研究人员表示，本文研究处于对动脉粥样硬化研究的初期阶段，从一方面来讲，他们鉴别出了有节律的动脉白细胞迁移被控制的分子机制，而从另外一方面来讲，这一通路的定时抑制或许以趋化因子CCL2为中心，CCL2能够阻断动脉粥样硬化区域细胞的招募但却不会影响微血管中白细胞的迁移，本文研究阐明了如何利用昼夜节律模式来作为定时的治疗干预从而增强疗法效率并且降低副作用的发生。
后期研究中，研究人员想通过更为深入的研究来阐明昼夜节律到底能在多大程度上导致晚期动脉粥样硬化疾病的不稳定，此外研究者还希望重点研究动脉粥样硬化沉积过程中昼夜节律的调节机制，比如在昼夜节律模式下细胞的死亡是否会受到控制等问题。
doi:10.1016/j.cell.2018.03.076
Patapoutian说，“几十年来，人们已知血管能够检测血液流速的变化，而且这种信息对调节血管扩张和控制血管张力是至关重要的。”
确实，血液流动介导的扩张（flow-mediateddilation,FMD）是一种非侵入性的临床测试，可以让医生知道血管系统的健康状况。FMD受损是诸如高血压和动脉粥样硬化之类的多种血管疾病的前兆。
Patapoutian说，“尽管这个过程是非常重要的，但是动脉内检测血液流动的分子仍然是未知的。”
Patapoutian和Patapoutian实验室博士后研究员JieXu博士领导了这项研究。他们首先设计一台使用液体湍流运动来代表血管中的血液流动的机器。这台机器使用384个让液体在一堆细胞上上下移动的活塞，其中这堆细胞被放置在一个平板的384个孔中。这种运动模拟血液如何对这些细胞施加压力。
通过这一系列测试，这些研究人员发现了GPR68蛋白，并且证实它起着机械刺激的传感器的作用。进一步的实验表明GPR68对FMD是至关重要的。Patapoutian说：“在模式生物中，这种蛋白是检测血液流动和血管系统正常地发挥功能不可或缺的。”
当小动脉不能正常地扩张时，高血压患者具有更少的机会来降低血压，动脉粥样硬化患者也具有更少的机会让血液通过阻塞的血管。
doi:10.1126/science.aao2300
当大脑因血管堵塞或爆裂引起的缺氧而遭受损伤时，中风便发生了。大脑不能修复死亡的神经细胞，但物理疗法能够恢复大脑功能得到一定程度的恢复，从而导致大脑中未受损伤的部分重新建立神经连接，但是能做的也就仅如此多。因此，科学家们继续寻找更好的治疗方法来帮助中风患者。在这项新的研究中，这些研究人员发现了一种促进大脑重新建立神经连接的药物，从而导致运动技能得到更好恢复。
之前的研究已表明一种被称作CRMP2的蛋白参与大脑中的神经连接重建。这些研究人员想知道是否有可能将一种药物引入到大脑中，与CRMP2结合，从而有助更好地重建建立神经连接。之前的研究已提示着一种被称作edonerpicmaleate的药物可能会做到这一点。
为了测试这种药物，研究人员在试验小鼠中诱发了中风，并在一天后给它们一剂这种药物。然后，他们让这些小鼠物理治疗，并定期地对它们进行测试，以便观察它们的运动技能恢复情况。他们报道与施用对照药物的小鼠相比，这些小鼠的运动技能得显著改善。他们进一步注意到只给这些小鼠提供这种药物是不够的；它们仍需要接受物理治疗来改善运动技能。
这些研究人员对他们的结果感到满意，他们利用猴子开展同样的测试并报道了类似的结果。他们现在正在制定一项临床试验计划，这是因为这种药物已被证实可安全地用于人体中。
DOI:10.1126/scitranslmed.aan6205
一组来自意大利和德国的研究团队已经开发出了一种可吸入性纳米颗粒用于治疗心脏病人。在他们发表在ScienceTranslationalMedicine上的最新研究中，研究人员详细介绍了他们如何开发纳米药物，它如何使用以及如何发挥疗效。
近年来纳米颗粒已经被用于递送多种药物到人体各种组织，大多数都采用口服给药或者是静脉注射给药，但是这些方式都不能有效地将药物输送到心脏。因此研究人员开发出了可吸入式纳米药物，使得它们可以更快到达心脏并被心肌细胞吸收，最终改善心脏功能。
研究团队使用与牙齿和骨头相似的材料制备了纳米颗粒——磷酸钙纳米颗粒，它们足够小以至于可以进入心脏组织，但是又是足够大可以装载药物。他们选择了可以修复心脏细胞表面的钙离子通道的药物，而修复钙离子通道被认为使恢复正常心电活动最关键的部分。
将药物负载在纳米颗粒上之后，研究人员给小鼠和大鼠吸入了这些药物，这些动物的心脏都遭受了糖尿病性心脏病类似的损伤，同时研究人员检测了动物的心脏健康状况，结果发现用药之前这些动物的心脏健康评分比正常动物低17%，而用药之后评分提高了15%，几乎完全恢复。
得到这些鼓舞人心的结果后，研究人员又在猪身上进行了研究，他们想看到这种纳米药物到底能以多快的速度到达心脏组织，结果不出所料，这种药物比其他给药方式更快地富集在了心脏组织。
研究团队还报道该药物递送体系不会对心脏组织造成毒性，但是在进行人体实验之前还需要进一步深入研究该药物递送系统的毒性
DOI:10.1136/bmj.k4247
近日，一项刊登在国际杂志BritishMedicalJournal上的研究报告中，来自乔治全球健康研究所和牛津大学的科学家们通过研究发现，相比男性而言，吸烟、糖尿病和高血压或会增加女性心脏病发作的风险。
流行病学家ElizabethMillett博士说道，总的来讲，相比女性而言会有更多男性经历心脏病发作，然而，多个主要的风险因素增加女性的风险要比增加男性风险更多一些；因此，携带上述风险因素（高血压、糖尿病等）常常会让女性处于一种相对劣势中。与不吸烟的同性人群相比，每天吸烟至少20根的人群患心脏病的风险较高，而女性的风险是男性的两倍。相比男性而言，高血压常常与女性80%以上的相对风险有关，同时1型糖尿病会让女性的相对风险增加三倍，而相比男性而言，2型糖尿病则会增加女性47%患心脏病的相对风险。
当血流速降低或停滞在心脏的某一部分就会引发心脏病发作，这常常会造成心脏组织的损伤，经历心脏病发作的患者常常会出现在多个部位出现疾病症状，比如出现胸痛、呼吸急促等表现，当然还有其它症状，比如不寻常的疲劳、头晕、冷汗、恶心和呕吐等，不过这些症状在女性中更加常见。
最后研究者Millett说道，本文研究结果强调了提高女性患心脏病风险意识的重要性，同时也应该确保女性和男性都能获得基于指南的糖尿病和高血压治疗方法，同时也应该提供相应的资源帮助他们有效戒烟。
doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313369.
每年，全世界至少有300万人死于心源性猝死（suddencardiacdeath，也称心脏性猝死）。在美国，这个数字高达45万人。虽然心源性猝死在老年人中更为常见，但是年轻人也受到很大影响。在1～40岁的年龄组中，每年每10万人中就有9人受到影响。在这个年龄组中，遗传性心脏病，包括遗传性心律失常，导致相当大一部分的心源性猝死。
Wehrens说，“对这项特殊的研究而言，我们的灵感来自一名患上一种称为儿茶酚胺性多形性室性心动过速（catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT）的遗传性心律失常的年轻患者。我们的这名患者有反复发作的心律失常---心跳过快或不规则---以及昏厥发作。这名患者的几名家庭成员已将近出现致命性的心律失常或心源性猝死。当前的治疗选择包括抗心律失常药物和植入式除颤器---一种校正某些不规则心跳的装置---对这名患者来说并不是最佳选择。”
遗传学研究已表明年轻患者心律失常的原因是基因RYR2发生突变。这种基因发生的突变占将近60%的CPVT病例。这种基因编码的蛋白形成一种调节心肌细胞中钙离子流动的通道。心肌细胞需要适当的钙离子流动，从而能够以一种协调的方式进行收缩和舒张。
产生缺陷性的RYR2蛋白的基因突变导致缺陷性的钙离子通道，从而促进不受控制的钙离子泄漏。在运动或情绪压力期间，携带着缺陷性RYR2蛋白的心脏不能够正常地调节钙离子流动，这可导致危及生命的心律失常。
Wehrens和Lagor设计了AAV载体，将CRISPR/Cas9（AAV-CRISPR）运送到活体动物的心脏中。他们推断清除RYR2基因的致病性拷贝（携带着R176Q突变），能够校正小鼠所患的这种致命性的心律失常。为了测试这种新方法，AAV-CRISPR被用来选择性地破坏R176QCPVT小鼠模型中的RYR2突变基因。
在出生10天后，携带R176Q突变的小鼠和正常小鼠接受单次注射AAV-CRISPR或安慰剂治疗。五到六周后，这些研究人员对这些小鼠进行了评估，结果非常令人鼓舞。
Wehrens说，“我们特别兴奋的是，我们能够选择性地破坏致病性的R176Q突变基因，而不会对基因组中的健康基因变体产生不利影响。我们如今正在对来自患有这种相同疾病的患者的干细胞中测试这种相同的方法，以便分析它在人细胞中的有效性和安全性。在未来，我们可能能够利用这种方法治疗心律失常综合征患者”。
doi：10.1016/j.cmet.2018.09.022
研究者AmalioTelenti表示，未来我们或许可以通过机体的代谢产物来预测肥胖个体是否会患上糖尿病和心血管疾病。利用尖端的技术，研究人员就能够评估疾病风险和个体代谢组之间的关联，鉴别出预测疾病风险的特殊标记；代谢组就是机体成百上千种代谢产物的集合。通过对代谢组改变进行分析，研究人员就能够预测个体在未来几年里患糖尿病和心血管疾病的风险会增加几倍。
下一步研究人员希望能利用这些工具来研究其它代谢性疾病，最后研究者Telenti说道，如今我们发现了肥胖的特征，但通过不同的实验和机器学习方法，我们还能够发现更多针对糖尿病和肝脏脂肪变性扥该疾病的靶向生物标志物。
doi:10.1063/1.5019592.
随着年龄的增长，我们的细胞会逐渐失去它们的形状，从而导致我们在衰老时经历的许多影响。这给心脏带来了特殊的问题，在那里，衰老会破坏让血液在全身流动的心肌细胞内的蛋白网络。
论文通信作者AdamEngler说，“你可以想象很多人质疑研究果蝇心脏的重要性。但是我们发现，改善这100个左右心脏细胞的功能会对果蝇的代谢产生重大影响。”
黏着斑蛋白在闰盘（intercalateddisk）中起着将心肌细胞粘合在一起的作用。随着年龄的增长，心肌细胞产生较少的黏着斑蛋白。黏着斑蛋白将心脏中的收缩性蛋白进行组装，因此当黏着斑蛋白的水平下降时，我们的心跳变得杂乱无章，效率低下。
通过培育出具有互补基因的果蝇，Engler和他的同事们构建出一种启动额外的黏着斑蛋白编码基因拷贝的基因开关。为了确保仅心肌细胞产生这种蛋白，他们使用与被称为“Tinman”的心脏发育基因相同的激活机制。Engler解释道，这个基因得名于“因为没有它就没有心脏。”
Engler和他的团队感到吃惊的是，心脏功能的改善也有助于这些果蝇保持更健康的代谢。为了衡量这种改善，这些研究人员给这些果蝇喂食了一种特殊形式的葡萄糖，并检测它们如何修饰和使用这种糖。
相比于正常的果蝇，含有更多黏着斑蛋白的果蝇分解更多的葡萄糖。Engler团队得出结论，果蝇心脏中较高的黏着斑蛋白水平能够让其他的器官高效地获得它们在这个分解过程中所需的营养物。
Engler团队希望有朝一日能够看到他们的研究工作有助于为人类开发出一种增加黏着斑蛋白表达的药物解决方案
DOI:10.7554/eLife.38319
根据eLife的一项研究，研究人员发现了一种可以恢复小鼠正常心脏功能的微肽分子。这种分子通过防止钙调节失调和心脏重塑起作用，并且可能是治疗心力衰竭的有希望的新基因治疗靶标。
在导致心力衰竭的许多过程中，钙引起的破坏最为突出。钙进出细胞的活动可以使心肌收缩和放松。一种名为SERCA的钙泵控制着钙质的流动，但该分子的作用在心力衰竭中受损，先前研究已经提出增强SERCA的活性可以保持心脏收缩性并治疗心力衰竭。
“我们的实验室最近发现了一种名为DwarfOpenReadingFrame（DWORF）的微肽，它直接与SERCA结合并增强其活性，”美国德克萨斯大学西南医学中心的博士后研究员CatherineMakarewich解释道。“在这项研究中，我们探索了高水平DWORF的治疗潜力，作为增加SERCA活性和改善心力衰竭心脏收缩性的一种方法。”
该团队之前的工作表明，DWORF通过取代抑制SERCA的分子起作用，称为受磷蛋白（PLN）。为了进一步研究这一点，他们设计小鼠在心脏中具有更高水平的DWORF和/或PLN，然后研究其效果。
他们发现工程小鼠和正常小鼠具有相似的心脏功能和结构，但设计为具有更高水平的DWORF的小鼠显示出增强的钙循环。相反，来自具有较高PLN水平的小鼠的心肌细胞显示相反的并且具有降低的收缩性。在设计为具有高水平DWORF和PLN的小鼠中，完全阻止了过量PLN的不良反应，表明DWORF可以保护其免于其病理活性。
为了进一步研究这个问题，研究小组研究了扩张型心肌病小鼠体内DWORF水平升高的影响-这是一种心脏变大且无法正常抽吸的情况。当通过超声心动图研究时，具有心肌病的小鼠在心脏的左心室中具有降低的收缩能力，如较低的射血分数（每次收缩从心室射出的血液量）所示。相比之下，DWORF水平较高的小鼠左心室功能明显改善。完全去除DWORF的小鼠的热功能下降甚至比患有心肌病的正常小鼠更多。
高水平的DWORF还能够有效缓解了小鼠心室扩大室壁变薄和心肌细胞体积增加等发病标志性特征。心脏中瘢痕组织的积聚也是肌病的特征，而在DWORF水平升高的小鼠中可以防止这种情况。总之，结果表明DWORF可以预防小鼠心肌病的功能和结构效应。
“以前恢复SERCA以防止心力衰竭的尝试都没有成功，因为他们专注于提高SERCA本身的水平，”资深作者，西南医学中心干细胞研究教授EricOlson解释道。“我们相信DWORF水平的提高可能更为可行，DWORF分子的小尺寸可能使其成为心力衰竭基因治疗药物的有吸引力的候选者。”