在描述MRI方法学方面之前，重要的是要记住，即使是纵向神经影像学测量也只能间接反映在分子、细胞和宏观解剖水平上观察到的发展过程中的复杂动态过程系列。人类大脑的发展缓慢，从胚胎概念到早期成年期，基于在高度受限但不断变化的背景下发生的多种事件。在妊娠期间，大脑显示出从中心到外围的瞬时层状区室的顺序发展：增殖区（室管膜和室下膜区），中间区（未来的白质[WM]），底板区，皮质板区（未来的皮质），以及边缘区。
在与皮质区域的发展相互作用的过程中，白质（WM）内的结构连接通过在妊娠和早期儿童时期的强烈和交织的生长和成熟过程而发展。在早期早产期（26-30周胎龄），已经与亚板层神经元建立连接的投射和胼胝体纤维开始侵入皮质板，并与未来第四层的神经元发展连接。边缘系统连接在扣带、内嗅和海马区域中发展良好，一些联合束（例如，下纵束）也有所发展。在晚期早产期（31-36周胎龄），长距离和胼胝体的联合束迅速发展。在足月出生时，主要的长距离纤维已经到位，而短距离纤维（例如，U型纤维）主要在出生后的第一年发展。这些解剖学连接进一步得到了完善，通过不同的补充机制，伴随着一些重组。在旺盛的生长之后，通过修剪过程，在儿童时期去除了不必要或冗余的连接，正如在非人类灵长类动物中观察到的胼胝体纤维那样。
新生儿MRI中的常见方法学挑战
图1：新生儿图像上的典型运动伪影。伪影以不同的切片方向展示，对于在3D中获取的T1加权图像（a）、在冠状面获取的T2加权图像（b）和在轴面获取的DW图像（c）。
解剖学和弛豫测量MRI
发展特异性和方法学挑战
T1w和T2w图像的空间分辨率也是准确描绘大脑结构的主要问题。可以考虑使用2D或3D序列，但提供的对比度不一定相同。为了研究目的，一些团队推广在三个互补平面上（例如，轴向、冠状、矢状）获取高分辨率2D图像，并使用“超分辨率”方法重建一个分辨率更高的体积(volume)。其他人则旨在获取空间三个方向上的等距分辨率图像（~1毫米）。
除了数据采集，解剖图像的处理在早产新生儿、婴儿和成人的大脑之间有所不同。如下所述，近年来已经提出了一些专用工具，用于组织分割、大脑生长的形态评估以及婴儿大脑的计算神经解剖学。已经测试了将不同对比度（T1w和T2w）的图像组合在一起，以便更好地区分组织和不同成熟程度的区域，但到目前为止，好处似乎不是很明显。深度学习方法的潜力已经开始被探索，但是在第一个出生年度中的信号变异仍然是一个主要挑战。
形态测量学研究
测量大脑生长
基于皮质表面的3D重建（图3a），可以计算各种折叠测量值（例如，深度、皱摺指数、基于曲率的测量值）。这些测量值随着婴儿年龄的变化而变化，与大脑大小和皮质表面积之间存在复杂的关系（图3b,c）。在27-62周矫正胎龄（PMA）的婴儿中（约5个月的足月年龄），观察到皱摺指数的非线性增加，主要变化发生在早产期（40周PMA之前），随后放缓（图3d）。然而，在接下来的两年中，皱褶指数仍然会有所增加，但增加的幅度较小，其中联合皮质区的增长较为明显，而感觉运动、听觉和视觉皮质区的增长较为缓慢。
图3：从怀孕到成年的大脑形态变化。
图中展示了早产婴儿在胎龄28周、足月婴儿在1和4个月大，以及一个年轻成人的大脑皮层表面重建图（a）。在出生时期，大脑发展的特点是大脑大小（b）、皮层表面积（c）和折叠指数（d:内皮层表面积与封闭表面积的比率）的重要增加，这些都是通过在早产和足月新生儿以及婴儿中的测量得出的。基于皮层和大脑表面，可以识别出“脑沟对象”（e:为早产婴儿在胎龄31周、足月新生儿在胎龄38周，以及1和4个月大的婴儿的插图），这些对象可以用于在发展过程中进行形态测量或配准不同大小的大脑。
与成人研究一样，新生儿中用于量化大脑生长的体积测量和形态测量方法不一定会产生一致的结果，使得研究之间的比较变得困难。到目前为止，还没有一种方法得到完全验证，因为没有基准，而且新生儿中获得的MR图像在组织对比度和空间分辨率方面固有的受限。因此，必须谨慎进行结果的生物学解释。
配准不同发育阶段的大脑
基于早期大脑形态测量预测婴儿的发展
几项关于早期大脑生长和折叠的研究（在相当于妊娠第三个孕期期间）基于早产儿，他们不能被视为“正常”的发育模型。与足月婴儿相比，不同组的早产儿（例如，有/无脑损伤，极度/适度早产）观察到折叠偏差。此外，即使结果不完全一致，也强调了胎儿和无脑损伤的早产儿的大脑生长轨迹和形态的差异。然而，从临床角度来看，早产儿的研究至关重要，因为它们可能在诊断甚至预测有发展感觉运动或认知障碍风险的婴儿方面发挥作用。例如，早期早产期（出生时或30周孕龄）和TEA（足月等效年龄）时的纵向大脑形态测量在一定程度上允许基于机器学习方法识别有认知和运动障碍风险的婴儿，尽管社会经济地位仍然是结果的最强预测因子。
微结构研究
广州：
重庆：
扩散MRI
扩散MRI是另一种主要的技术，用于研究新生儿和婴儿的发育中大脑。与之前的结构方法一样，它需要优化采集参数，并且对受试者运动非常敏感。
预处理是新生儿研究的重要步骤。在可靠地分析扩散数据之前，纠正运动伪影是先决条件，无论是涉及由突然运动引起的切片内或体积内伪影，还是观察到在对应于不同梯度方向的体积之间的空间漂移。对于dHCP项目，已经验证了一个自动处理管道，以处理该大数据集中的新生儿特异性问题。
图6：新生儿组的平均图。
使用DISCO+DARTEL配准框架49来配准40个足月新生儿的数据（第一个dHCP发布：PMA(矫正胎龄)在37至44周之间）。图中展示了配准后的图像和图表的平均值，包括T2w图像（a）、皮层带（b）、DTI图（c,d：轴向λ//和径向λ┴扩散率）、以及NODDI图（e：神经元密度指数NDI，f：方向离散指数ODI）。右列显示了该组记录的皮质沟以及皮质表面的平均指数，表明皮质区域之间的微观结构差异
最后，如33、36和39wPMA(矫正胎龄)的早产儿所示，需要定义特定年龄的扩散模板和图谱，以考虑到整个发展过程中的显著形态变化，并以可靠的方式进行群体比较或检测异常。
灰质中的微结构测量
使用DTI和NODDI模型，也观察到了足月新生儿整个大脑皮质区域之间的微结构异质性（图6）。并且，在功能系统内也描述了一些差异；例如，在26至42wPMA(矫正胎龄)的早产儿和1至5个月龄的婴儿的听觉和语言区域中。通过仔细配准原生和翻转的大脑以及DTI图，并采用沟（sulci）和皮质带（corticalribbons）的两步匹配策略来补偿形态不对称，也使得在婴儿中以体素为基础比较类似皮质区域的微结构成为可能。这个框架突显了特定感觉运动和语言区域的非对称微结构组织。
探索WM发展
除了研究GM微结构外，扩散MRI是映射新生儿和婴儿WM发展（连接性和成熟度）的首选技术。
白质连接性
在新生儿和婴儿中，当前的技术已经使得能够重建主要束，尽管它们还不成熟：胼胝体的交联纤维，边缘束（fornix和cingulum），投射束（例如，皮质脊髓束和脊髓丘脑束，视辐射，内囊的前臂），和关联束（例如，外囊，钩束，弓状，下和上纵行束）（图7）。在婴儿期和幼儿期，束的形态保持稳定，可以使用特定于人群的图谱来通过扩散MRI识别它们。自动tractography工具，包括例如关于通道解剖邻域的先验信息，也已专门为新生儿设计。然而，tractography重建的生物学解释仍然是一个问题，因为不仅轴突纤维参与，而且尤其在早产期，还有径向胶质纤维和血管。此外，基于扩散MRI的tractography方法不允许测量轴突修剪，这种现象延续到出生后的前几个月。这种现象确实可能导致信号变化，但这些可能不明显，因为主要与髓鞘化有关的其他相反方向的变化可能占主导地位。将来，利用婴儿期间束的差异成熟来评估它们的轨迹的可靠性和特异性将是有前景的。
图7：婴儿WM束的纤维追踪术
基于fODF估计和纤维追踪术方法，可以重建主要WM束（投射、胼胝束、边缘和关联束）的轨迹，提供“虚拟解剖”，如图中1个月大的婴儿所示。
近年来，通过全脑连接组学方法，已经详细描述了结构网络发展中的架构，这些方法依赖于连接矩阵来测量脑区之间的连接程度。从30周矫正胎龄(PMA)开始，结构连接组呈现出与成人大脑相似的“小世界”模块化组织，并且一些皮质节点（“中心”）紧密连接，形成了“富人俱乐部”架构。随着年龄的增长，这种拓扑结构得到了进一步的完善，整体效率和集成度增加，隔离度减少，并且从初级到高级区域呈现出显著的层次结构。然而，这些连接组学方法及其使用的纤维束追踪重建技术可能存在潜在的偏差，这些偏差会改变观察结果的生物学准确性，正如在成人大脑中详细描述的那样。特别是，基于DTI的研究可能描述的是稀疏网络，与动物中描述的实际网络相比，这可能会阻止准确描绘新生儿中的富集俱乐部（rich-club）架构。
白质成熟
除了DTI，更复杂的扩散模型也被用来评估白质成熟，如NODDI，它在新生儿和婴儿中显示了不同区域在神经元密度和方向分散指数变化方面的差异，当估计的细胞内和细胞外轴向扩散性不发生变化时，DKI也显示出在正常发育中具有信息性。此外，基于纤维束元素（Fixel）的分析方法（FBA)是一个有前景的定量框架，可以应用于新生儿，因为它允许在包含交叉纤维的体素中分离纤维群，并且它能够表征纤维横截面和密度。与GM的微结构评估一样，仍然缺乏系统的模型对模型的比较，以评估哪些是可靠地量化新生儿白质成熟的最佳标记。
基于扩散MRI预测婴儿的发展
其他定量方法
除了弛豫测量和扩散MRI等先前的技术外，还可以使用其他补充的定量MRI方法来测量新生儿和婴儿的大脑组织微结构和成熟度。它们要么基于获取额外序列，要么基于允许多参数分析的特定后处理工具。
磁化转移磁共振成像
磁敏加权磁共振成像
定量磁敏图（QuantitativeSusceptibilityMapping,QSM）是一种新兴技术，可测量组织的磁敏度（χm），主要量化顺磁非血红素铁。使用多梯度回波序列获取图像，并解包和标准化到不同的TE以生成频率图。通过从这些图的平均值中去除背景频率来计算磁敏图。QSM似乎提供了关于铁、髓鞘和大分子含量的信息。但是，与MTR（磁化转移比率）一样，新生儿和婴儿中仍然很少有研究。
灌注MRI
发展中的大脑对血流或氧气供应到脑组织的干扰高度敏感。MRI的进步推动了一些技术的发展，这些技术允许非侵入性地评估脑血流动力学。相位对比磁共振血管造影（PC-MRA）和动脉自旋标记（ASL）已经应用于新生儿人群。
图8：发展过程中脑灌注的演变。
展示了三名分别在33、40和55周矫正胎龄（PMA）的早产儿的解剖T2w图像（顶行）和ASL图（底行），显示了从深部灰质核团到外围，以及在额叶区域之前的枕叶区域的灌注增加。
波谱学和化学位移成像
质子磁共振波谱学（MRS）基于不同的共振频率或化学位移对代谢物进行定量。MRS波谱在ppm（百万分率）尺度上表示代谢物峰值。单体素方法比多体素技术（即，化学位移成像[CSI]）更为稳健，具有更好的磁场均匀性，更高的信噪比（SNR），从而获得更好的频谱分辨率，减少化学位移或体素流失的伪影，以及来自未抑制的水或脂质信号的污染。更高的场强允许较小的频谱重叠和使用较小的体素大小，只要优化了B0均匀性。在3T下，推荐使用绝热选择再聚焦序列，以及在新生儿中使用1.5cm3的体素和128个平均值。
除了随年龄变化外，代谢物浓度还取决于大脑位置，与灰质相比，白质中的NAA和Cho值较高，而Cr、mI和Glx值较低，小脑中的Cr和Cho值最高。文献中可以找到根据年龄和大脑位置的标准曲线，但这取决于采集协议。
其他最近的MRI方法
有不同的方法可以定量评估新生儿的大脑成熟。但到目前为止，实际上很少有研究比较了可用的标记物，并评估了它们的互补性或冗余性。近年来，一些团队提出了一些复杂的方法，基于先前的定量MRI方法来表征成熟机制。不同的团队实施了多室或多参数方法来比较或整合互补参数。
复杂的成熟标记
展示了出生时为足月的婴儿在1个月、4个月和8个月大以及一个成人的fmy图（与图2中的相同主题），显示了从中心区域到外围的髓鞘化进程（a）。这个分数随着年龄的增长在白质中增加，但在不同的束之间增加的速率不同（b）。
参数比较
多参数方法
图10：脑网络的非同步成熟。
基于多参数MRI方法，突显了皮质区域（a：使用定量T1和DTI轴向扩散性的方法）和WM束（b：使用定量T1和T2，DTI轴向和径向扩散性的方法）之间的成熟异质性。
此外，通过比较婴儿与一组成人的T1、T2和DTI扩散性，估计了一组WM束中的成熟距离（基于Mahalanobis距离）。这揭示了束之间更多的成熟关系，而不是单变量方法，并且它允许量化它们的相对成熟延迟。结果证实了出生后第一年的剧烈变化，以及各束成熟的异步性，特别是脊髓丘脑束、视放射、皮质脊髓束和穹窿的早期成熟，以及联合束（如上纵束和上纵束）的延迟成熟（图10b）。
总的来说，这些最近的研究提供了有趣的工具和微结构标记，这些标记可能更好地反映了在整个发展过程中GM和WM组织中成熟机制的复杂性和重叠模式。但是还有很多工作需要完成，以确保将这些方法应用到临床背景中。
功能性磁共振成像（FunctionalMRI，fMRI）
在婴儿的早期，先前描述的MRI技术测量的结构成熟机制伴随着大脑的功能发展，使婴儿能够根据他们对环境的感知、经验和学习获得感觉运动和认知能力。实际上，尽管在出生时不成熟，大脑显示出早期的结构。然而，重要的可塑性现象可能会发挥作用，并修改早期建立的结构，特别是在各种干扰（例如围产期损伤）的约束下。
功能MRI的发展特异性和方法学挑战
与成人不同，新生儿和婴儿中已经报道了具有正或负主峰的BOLD响应，这导致了关于CBF和神经活动后氧消耗的发展变化的争议。实际上，神经血管耦合（将瞬时神经活动与随后的血流变化联系起来的机制）以及自动调节系统，在发育中的大脑与成人相比似乎有所不同。在新生大鼠的系统研究中，已经表征了皮质血流的发展演变。P12大鼠（相当于人类新生儿）表现出“倒置”的血流动力学响应（~负BOLD），早期的氧消耗随后出现了延迟的蛛网膜动脉收缩。这些响应随着刺激诱发的系统性血压而变化，导致某些情况下的皮质充血（~正BOLD）。在较老的大鼠中，随着最初的充血相（~正BOLD）的发展，血流动力学响应成熟，最终掩盖了氧消耗，并在成年期平衡了血管收缩。这种动态变化可能解释了先前新生儿和婴儿的fMRI研究中描述的BOLD响应的变异性。
通过“基于任务”的fMRI绘制功能网络
近年来，刺激范式期间的fMRI已被用于探索发育中的大脑如何处理感觉运动和认知信息（例如，触觉、视觉、语言刺激）。
感觉运动系统
图11：新生儿和婴儿的功能映射。
功能性MRI研究描述了在感觉运动刺激（a：改编自参考文献165）、嗅觉刺激（b：改编自参考文献172）、视觉刺激（c：改编自参考文献173）和语言刺激（d：改编自参考文献174）后，新生儿和婴儿群体中激活的大脑区域。值得注意的是，涉及的大脑区域与成人非常相似，尽管它们的成熟度很低，但这表明了功能网络的早期组织。
嗅觉系统
嗅觉是胎儿在子宫中发展的第二种感觉。出生后，它预计将在新生儿和母亲之间的行为适应、交互和结合过程中发挥至关重要的作用。最近的一项新生儿fMRI研究显示，成人样的大脑皮层区域（包括海马嗅皮质、眶额皮质和岛叶）通过嗅觉和三叉神经气味物质的感知而被激活（图11b），这表明嗅觉大脑网络的早期专门化。
视觉系统
视觉也是人类最早发展的感官功能之一。子宫内的视觉刺激非常有限，但自发的视网膜活动使视觉通路能够在妊娠第三个孕期早期开始运作和专门化。出生触发了一系列的视觉刺激，这将诱导增加的大脑活动和一系列的成熟机制。fMRI视觉协议在婴儿中很难实施，因此最初的研究是在镇静的受试者中进行的，并在新生儿和婴儿中显示出负然后是正的BOLD反应（图11c）。最近，两个团队成功地研究了清醒的婴儿。基于流动与随机运动刺激，显示2个月大的婴儿的主要皮质区域负责视觉运动感知，并且独立的视觉输入似乎很早就存在于主要（V1）和颞枕（V5/MT+）区域。尽管反应轮廓和活动模式存在差异，但研究显示，4-6个月大的婴儿的纹状外视觉皮质呈现出早期的成人样特化和视觉类别（例如，面部，场景）的空间组织。这些研究表明，出生几个月后，发展中的大脑已经能够进行高级视觉处理，尽管在儿童时期进一步完善了基础网络。
听觉/语言系统
听觉系统的成熟周期比视觉系统的成熟周期更长，从怀孕到儿童时期。不同的团队通过fMRI研究了专门用于听觉和语言处理的大脑网络。在3个月大的婴儿中，言语刺激已经在左侧化的大脑区域（包括颞上回和角回）中引起活动（图11d）。与成人一样，颞裂周围区域显示出不同速度的激活（在Heschl's回附近的反应最快）和对句子重复的不同敏感性（在下额Broca区域的活动增加，表明早期参与了口头记忆）。与非言语声音相比，颞区在1至4个月之间对言语的选择性逐渐增加。另一方面，在足月新生儿中，音乐聆听引起了主要和高级听觉皮质区域的右半球激活。与足月新生儿相比，早产儿在TEA（38-41wPMA）时对语言刺激显示出较少的后部丘脑激活，但在颞上、颞上缘和下额回中显示出类似的双侧激活。在早期（29-34wPMA），也观察到了颞上和颞上缘的激活，呈现左侧优势，而在较晚时期（44-45wPMA），活动模式似乎得到了精细化，呈现双侧颞上和左侧化的颞上缘激活。从TEA（足月等效年龄）开始，这些大脑反应似乎部分与早产儿的神经心理学结果有关。总的来说，这些研究表明，对于言语和音乐处理存在早期的偏侧化特化，这种特化会在早产期间受到经验环境的调节。
这些基于任务的新生儿fMRI研究所取得的进展是基础性的。然而，它们仍然难以实施，特别是因为在MRI扫描仪中的安装条件、采集噪音和对运动的敏感性减少了婴儿在协议期间保持清醒和平静的可能性。因此，在这些不同领域没有重大进展的情况下，这些研究在临床背景下的潜力似乎有所降低。
绘制静息态网络
图12：新生儿静息态fMRI绘图。
在足月新生儿和足月等效年龄（TEA）的早产儿中，通过ICA（独立成分分析）分析获得的组件以轴向视图呈现（阈值为z得分>3），并叠加在T2加权的MR婴儿大脑模板上。突出显示的网络包括：视觉（1）、感觉运动（2）、上额区域（3,13）、小脑（4）、后扣带皮质（6）、楔前叶（8）、听觉（9）、后颞叶（11,12）、眶额区域（14）、突显网络（15）、脑干和丘脑（16），以及噪声成分（5,7,10）。
近期的研究显示，新生儿大脑展现出复杂的静息态功能架构，例如在早产期间，两半球之间的连接性增加。全足儿的连接组梯度分析揭示了单模态和跨模态区域之间的差异，暗示着正在构建中的类似成人的组织结构。视觉、感觉运动和听觉区域的网络在出生后不久就已经存在，但它们的体积和激活强度在头两年里增加。在4到9个月大时，观察到类似的网络定位，但本地网络的连接强度减少，而更远网络的连接强度增加。关于更高阶的认知过程，新生儿通常会发现一个不成熟的默认模式网络（“原始-DMN”），而类似于成人DMN的集成网络结构（依赖于腹内侧前额、后扣带、内侧颞区、楔前叶和角回区域）则在1岁时出现。中央执行网络（依赖于背外侧前额叶、后扣带和后顶叶区域）也在足月儿中观察到，尽管网络内的连接性在发展过程中增加。至于突显网络（依赖于前岛叶和背侧前扣带区域），其本地专门化和连接强度在头两年里急剧增加。
一些新生儿的研究已经开始比较由rs-fMRI和扩散MRI提供的发展中的功能和结构连接模式。在成人中，连接这些测量的机制仍然理解不足：结构连接的强度似乎预测了功能连接的强度，而强功能连接存在于没有直接结构连接的区域之间。一些团队建议，结构方法可能主要反映单突触连接，而功能方法也可能对多突触连接敏感。新生儿的研究还揭示了结构和功能连接模式之间的相似性/不同性取决于系统，感觉区域和通路的重叠程度大于高阶关联区域。这可能是由于系统之间的成熟差异导致的技术偏差，例如更可靠的成熟结构连接的追踪重建（例如，感觉运动相比于关联区域）。另一方面，关联区域可能显示出延迟的功能整合，尽管已经建立了结构连接。
早产影响静息态网络之间的功能连接。与足月新生儿相比，TEA（termequivalentage，足月等效年龄）时的早产儿显示出较少复杂的内在活动，较弱的两半球间和丘脑皮质连接，以及丘脑和突显网络之间的较少连接。他们还显示出在由突显网络相互连接的三个网络模块中的耦合减少。这些模块包括：1）内侧上额、听觉和感觉运动网络；2）眶额、后扣带区域、楔前叶、视觉和左后颞叶网络；以及3）丘脑、楔前叶和右后颞叶网络。通过音乐展示的环境丰富化改善了这个特定电路中的功能连接性。这项研究还提出了一种基于非参数估计器的一致性和不一致性来分析功能连接性的原创方法，以增加检测组效应的灵敏度和稳健性。它假设BOLD波动的极端事件代表感兴趣区域（ROI）的重要激活或去激活，而虚假波动被视为噪音。
总的来说，静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）方法对于理解新生儿功能网络的建立具有前景，尤其是当结果可以与通过补充MRI方法提供的用于研究结构成熟的结果进行比较时。
结论和展望
理解与婴儿早期感官和整合能力有关的这种发展不同步仍然是一个令人兴奋的探索问题。在这里，MRI有关键作用，以及更好地表征和诊断来自围产期或围产期起源的神经发育病理。由于它可以在了解孩子的行为和临床结果之前实现，MRI是评估早期神经保护或神经再生干预的效率，或旨在避免儿童长期残疾的补救策略的的探索方法。