2001年9月23日正式出道，未出道前是平面模特和助理。2002年1月，陈乔恩化名“小红恩”，主持一档行脚类旅游新节目《中国那么大》，并因此备受瞩目，一举成为主持界新秀。多个主持合约纷纷上门。11月，被综艺大哥吴宗宪点名合作主持台视《综艺旗舰》。
2003年，因与经纪公司老板产生分歧而被冷冻约半年，同年年尾，陈乔恩受三立都会台高层苏丽媚钦点，出演了三立爱情偶像剧《千金百分百》，并在剧中一人分饰了气质绝佳的庄飞扬和活力无限的梁小凤，这也是陈乔恩首次担当影视剧女主角，此剧在播出之后一举拿下了台湾偶像剧收视冠军，此后又在多个国家取得了不俗的收视成绩，陈乔恩也因此复出演艺圈。
2005年，陈乔恩因在爱情偶像喜剧《王子变青蛙》中饰演了女主角叶天瑜，而成为台湾电视剧史上首位收视率突破百分之八的女主角。
2009年，陈乔恩出演为其量身打造的都市情感剧《佳期如梦》中的女主角“尤佳期”一角。该剧根据当红网络小说《佳期如梦》改编，是陈乔恩正式进军内地的首部作品，在湖南卫视热播。
2010年陈乔恩与郭富城、周润发、甄子丹等艺人合作出演了取材自《西游记》的3D史诗神话片《大闹天宫》，这也是陈乔恩参演的第一部3D电影，而其饰演的铁扇公主也被做成蜡像于2013年进驻杜莎夫人蜡像馆香港分馆。
2011年，主演电视剧《王的女人》，同年8月与窦骁搭档演艺催泪言情片《倾城之泪》，这是陈乔恩首部公映的电影作品；同年9月出演电视剧《胜女的代价》，此剧在播出后则刷新了湖南卫视当年黄金档电视剧收视纪录。
2012年，陈乔恩主演了根据金庸同名小说改编的古装武侠剧《笑傲江湖》，并在剧中饰演了亦正亦邪又充满柔情的女版东方不败，这也是其首次挑战武侠角色，陈乔恩则打破了此前对她饰演此角色的诸多质疑，而被媒体誉为“最妩媚版东方不败”，并赢得了众多内地观众的喜爱与称赞，同时陈乔恩也取得了Vlinkage艺人新媒体指数单日第一平均指数9.2387、最高9.8000的优异成绩，并连续占据Vlinkage搜索榜榜首达47天。
2013年，与苏有朋等艺人合作出演烧脑悬疑片《最佳嫌疑人》，同年11月，陈乔恩又主演了根据念一小说《锦绣缘》改编的复古年代剧《锦绣缘华丽冒险》，这也是陈乔恩首次尝试出演年代剧，而此剧在播出后则以平均收视率百分之1.994，市场份额百分之5.558的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，其微博话题阅读量更是超过了10亿，而陈乔恩个人也成为了各大热搜榜的话题人物。
2014年，主演了年代热血剧《偏偏喜欢你》，并在剧中饰演了帅气干练的民国军校女教官钱宝宝，此剧在播出后则再一次获得了全国黄金档电视剧收视冠军。
2016年，陈乔恩参加真人秀节目《旋风孝子》、《我们来了》；主演了《放弃我，抓紧我》，该剧在播出后则在全国网、CSM31城、CSM52城同时获得收视冠军，其网络播放总量更是突破了70亿次。随后，她与靳东搭档主演的奇幻悬疑冒险剧《鬼吹灯之精绝古城》跨年播出，陈乔恩在剧中饰演了豪爽大方且胆大心细又冷静沉稳的女主角Shirley杨，而该剧在腾讯视频独家上线后不仅取得了超过35亿次的播放量，同时也赢得了良好的口碑和颇高的热议度。