【引用本文】朱甲明，孙景旭，王鑫，等.食管胃结合部腺癌围手术期综合治疗进展[J].中国实用外科杂志,2024,44(10):1186-1191.
食管胃结合部腺癌围手术期综合治疗进展
朱甲明，孙景旭，王鑫，郭彭涛，那迪
中国实用外科杂志,2024,44(10):1186-1191
摘要
围手术期综合治疗在食管胃结合部腺癌（AEG）领域的应用仍处于探索阶段。新辅助放化疗可以在一定程度上提高病理缓解率和手术切除率，但与新辅助化疗相比其生存优势可能并不显著。免疫治疗在AEG新辅助治疗中的作用，主要体现在提高病理缓解率，但对于生存的作用尚无更好的表现。进一步挖掘靶向治疗新靶点，探索靶向治疗的耐药机制，筛选获益人群是未来研究的重点方向。在手术方面，对于AEG和部分胃上部癌，目前采取较多的仍是全胃切除术；对于早期和部分进展期AEG病人，选择近端胃切除术可以保留部分胃的结构和功能，但消化道重建方式的选择和应用效果仍存在较大争议。基于现有的研究证据，尚不能推荐AEG病人常规应用免疫治疗联合化疗作为术后辅助治疗方案，期待更多大样本高质量临床研究证明。
通信作者：朱甲明，E-mail：zhujiaming75@sina.com
针对可手术切除的食管胃结合部腺癌（adenocarcinomaoftheesophagogastricjunction，AEG），根治性手术切除原发灶并进行淋巴结清扫，同时结合围手术期多模式治疗，已成为当前治疗的核心策略。根治性切除不仅是追求治愈的金标准，更是确保病人长期生存的关键［1］。然而，由于AEG解剖位置的复杂性与特殊性，尤其是SiewertⅡ型AEG，其最佳手术路径的选择在胃肠外科与胸外科之间一直存在争议。此外，吻合口漏、狭窄等术后并发症发生率高，也为AEG的消化道重建带来了一定的挑战［2-3］。在我国，多数AEG病人确诊时已处于进展期，单纯手术治疗往往难以解决术后高复发转移率的问题，病人预后普遍不佳。因此，围手术期综合治疗的地位愈发凸显。这一治疗模式涵盖了新辅助治疗、精准手术治疗及术后辅助治疗等多个环节，通过综合应用化疗、靶向治疗、免疫治疗及放疗等多种治疗手段，制定出科学合理的综合治疗方案，以期改善进展期AEG病人的预后。本文对AEG围手术期综合治疗的最新进展进行阐述，以期为临床实践提供新的思路与启示。
新辅助治疗在进展期AEG病人中展现出显著的优势，其能够提高R0切除率，增加肿瘤术前降期的可能性，有效清除潜在的转移肿瘤细胞，从而显著降低病人术后的复发转移率，并最终延长病人的生存期［4-5］。这为AEG的综合治疗策略提供了新的视角和强有力的支持。然而，值得注意的是，AEG的生物学特性和流行病学特征与食管腺癌和胃非贲门腺癌存在明显差异，但既往的大量研究往往忽视了这些差异，将AEG与食管癌或胃癌一概而论，共同进行研究和分析。其研究结果无法准确反映AEG的独特性，进而导致治疗方案的制定缺乏针对性和有效性，其治疗效果和生存获益是否能够得到保证，仍值得深入探讨。
德国的FLOT4研究为进展期胃腺癌和AEG的围手术期治疗带来了革命性的进展。该研究对比FLOT三联方案（多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸+氟尿嘧啶）与ECF/ECX三联方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨），在716例可切除的胃腺癌和AEG病人中，证实了FLOT方案在病理完全缓解（pCR）率、毒性反应控制及总生存期方面的显著优势。FLOT组不仅实现了更高的pCR率（16%vs.8%），而且毒性反应发生率更低。尽管两组在严重不良事件的发生率上相近，但FLOT方案在整体安全性上的表现更出色。更重要的是，FLOT组病人的总生存期显著延长，这一结果无疑为进展期AEG围手术期化疗的推广应用提供了强有力的证据［6-7］。FLOT4研究的结论迅速得到了国际权威指南的认可，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）以及中国临床肿瘤学会（CSCO）的胃癌诊疗指南，均将围手术期化疗作为进展期AEG病人的重要治疗推荐，并特别指出了以紫杉醇为基础的三联方案（如FLOT方案）的治疗优势。这一转变不仅体现了医学界对AEG疾病特性和治疗需求认识的深化，也标志着胃癌及AEG围手术期治疗策略的进一步优化。
RESOLVE研究作为我国针对进展期胃腺癌和AEG的一项重要临床试验，其结果不仅为SOX二联方案在AEG新辅助治疗中的应用提供了证据，也为我国AEG围手术期治疗标准的制定提供了宝贵的参考依据。该研究通过对比手术+辅助化疗SOX组、手术+辅助化疗CapOx组、手术+围手术期SOX组的疗效，结果发现，手术+围手术期SOX组在R0切除率和3年无疾病生存率方面均表现出最佳效果，且未增加术后并发症发生风险及死亡风险。这一发现不仅验证了SOX方案在AEG围手术期治疗中的有效性，还进一步强调了新辅助治疗在改善病人预后方面的重要作用［10］。在2023年ESMO年会上，RESOLVE研究公布的5年生存结果更加令人振奋。与CapOx组相比，围手术期SOX组的5年总生存率和无疾病生存率均显著提高，死亡风险下降>20%。这一长期随访数据进一步巩固了SOX方案在AEG治疗中的地位，也为临床医生在选择治疗方案时提供了更加充分的依据。然而，尽管RESOLVE研究取得了显著成果，但在AEG新辅助化疗的指征、方案、化疗周期数、剂量等方面仍需进一步开展高质量的前瞻性临床研究予以深入确立。随着对AEG生物学特性和流行病学特征的认识加深，以及新药物、新技术的不断涌现，有理由相信，AEG的综合治疗策略将更加完善。
1.4新辅助靶向治疗ToGA研究是首个将靶向药物曲妥珠单抗（Trastuzumab）应用于转移性HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，其结果显示，曲妥珠单抗联合化疗的效果优于单纯化疗，给胃癌的精准治疗带来了希望。其他前瞻性随机对照临床研究进一步探索了抗HER2靶向治疗在晚期HER2阳性胃癌一、二线治疗的效果，但均未取得阳性结果。而在围手术期的应用中，结果仍然不尽如人意。AIOEGA研究小组开展的一项Ⅱ期随机试验旨在探讨FLOT方案化疗联合曲妥珠单抗或帕妥珠单抗（Pertuzumab）用于HER2阳性进展期AEG病人的围手术期治疗的效果。在围手术期FLOT方案基础上加用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗可显著提高pCR率和淋巴结阴性率，但在生存方面没有明显获益［22］。
此外，AIO-GOIM研究评估血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合FLOT方案对进展期AEG的围手术期治疗的效果。该研究将病人随机分为A组（单纯FLOT方案）和B组（FLOT方案联合雷莫芦单抗新辅助治疗+雷莫芦单抗单药辅助治疗）。结果显示，两组间pCR或病理部分缓解（pSR）率差异无统计学意义，联合用药组的R0切除率显著提高，中位无病生存期和总生存期差异均无统计学意义。同时，雷莫芦单抗治疗组在经胸切除和吻合的SiewertⅠ型病人中严重术后并发症的风险增加［23］。上述结果均提示，进一步挖掘靶向治疗新靶点，探索靶向治疗耐药的机制，筛选靶向治疗获益特定人群是未来研究的重点方向。
CLASSIC研究旨在探讨卡培他滨联合奥沙利铂对pStageⅡ/Ⅲ期胃癌或AEG的辅助治疗效果。结果提示，在辅助化疗组中，3年无疾病生存率为74%，而仅接受手术组为59%［35-36］。在ACTS-GC研究中，与仅接受手术相比，术后辅助S-1治疗组5年总生存率明显提高（72%vs.61%）［37］。JACCROGC-07研究将接受D2根治术的pStageⅢ期胃癌病人随机分组，分别接受S-1联合多西他赛或S-1单药治疗。该研究结果显示，联合化疗组的3年无复发生存率显著提高（66%vs.50%）［38-39］。除辅助化疗外，INT-0116研究报道了AEG病人术后接受辅助放化疗较单纯手术可显著延长总生存期［40］。尽管存在AEG病人样本量较小、D2根治术比例较低等问题，上述研究仍然为AEG手术辅助治疗的应用提供了重要的循证医学证据。
近年来，免疫治疗联合辅助治疗在AEG中的疗效是临床研究的热点。CheckMate577研究将接受新辅助放化疗并有病理残留的食管癌或AEG术后病人按2∶1随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂。结果显示，纳武利尤单抗治疗组病人的中位无病生存期较安慰剂组显著延长（22.4个月vs.11.0个月）［41］。但该研究的AEG亚组分析结果显示，纳武利尤单抗治疗组与安慰剂组相比预后优势并不显著。ATTRACTION-5研究旨在评估pⅢ期胃癌或AEG病人术后接受纳武利尤单抗联合化疗的安全性和有效性。共入组755例行D2或扩大胃癌根治术病人，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗（N+C）组或安慰剂加化疗（P+C）组。结果显示，两组3年无复发生存率差异无统计学意义（68.4%vs.65.3%）［42］。鉴于上述研究结果，尚不能推荐AEG病人常规应用免疫治疗联合化疗作为术后辅助治疗方案，期待更多大样本高质量临床研究提供更多的结果。
综上所述，围手术期治疗的发展提高了AEG的治疗效果，而免疫治疗策略的出现，为病人的生存前景带来了新的希望。既往开展的研究不仅推动了AEG手术流程的标准化，还伴随着手术技术的革新，显著提升了手术操作的安全性与成功率。鉴于全球范围内AEG发病率持续增高的严峻形势，构建基于高质量证据的、全球统一的围手术期综合治疗策略显得尤为迫切。尽管当前仍面临诸多争议之处，但蓬勃开展的临床研究正逐步揭开AEG治疗的新篇章，预示着未来将有更多坚实可靠的循证医学证据出现，助力改善AEG病人预后。在此背景下，未来的研究应更加聚焦于AEG的特异性，深入挖掘并验证针对AEG病人的个性化、精准化治疗策略。这不仅能进一步提升AEG的治疗效果，延长生存，改善生活质量，更为AEG的综合治疗模式奠定了更加坚实的理论基础与实践框架。
参考文献
（在框内滑动手指即可浏览）
［1］SmythEC，VerheijM，AllumW，etal.Gastriccancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis，treatmentandfollow-up［J］.AnnOncol，2016，27(suppl5):v38-v49.
［2］YamashitaY，TatsubayashiT，OkumuraK，etal.Modifiedsideoverlapesophagogastrostomyafterlaparoscopicproximalgastrectomy［J］.AnnGastroenterolSurg，2022，6(4):594-599.
［3］ShojiY，NunobeS，IdaS，etal.Surgicaloutcomesandriskassessmentforanastomoticcomplicationsafterlaparoscopicproximalgastrectomywithdouble-flaptechniqueforupper-thirdgastriccancer［J］.GastricCancer，2019，22(5):1036-1043.
［4］CunninghamD，AllumWH，StenningSP，etal.Perioperativechemotherapyversussurgeryaloneforresectablegastroesophagealcancer［J］.NEnglJMed，2006，355(1):11-20.
［5］YchouM，BoigeV，PignonJP，etal.Perioperativechemotherapycomparedwithsurgeryaloneforresectablegastroesophagealadenocarcinoma:anFNCLCCandFFCDmulticenterphaseⅢtrial［J］.JClinOncol，2011，29(13):1715-1721.
［6］Al-BatranSE，HofheinzRD，PauligkC，etal.Histopathologicalregressionafterneoadjuvantdocetaxel，oxaliplatin，fluorouracil，andleucovorinversusepirubicin，cisplatin，andfluorouracilorcapecitabineinpatientswithresectablegastricorgastro-oesophagealjunctionadenocarcinoma(FLOT4-AIO):resultsfromthephase2partofamulticentre，open-label，randomisedphase2/3trial［J］.LancetOncol，2016，17(12):1697-1708.
［7］Al-BatranSE，HomannN，PauligkC，etal.Perioperativechemotherapywithfluorouracilplusleucovorin，oxaliplatin，anddocetaxelversusfluorouracilorcapecitabinepluscisplatinandepirubicinforlocallyadvanced，resectablegastricorgastro-oesophagealjunctionadenocarcinoma(FLOT4):Arandomised，phase2/3trial［J］.Lancet，2019，393(10184):1948-1957.
［9］JiangZ，XieY，ZhangW，etal.PerioperativechemotherapywithdocetaxelplusoxaliplatinandS-1(DOS)versusoxaliplatinplusS-1(SOX)forthetreatmentoflocallyadvancedgastricorgastro-esophagealjunctionadenocarcinoma(MATCH):Anopen-label，randomized，phase2clinicaltrial［J］.GastricCancer，2024，27(3):571-579.
［10］ZhangX，LiangH，LiZ，etal.PerioperativeorpostoperativeadjuvantoxaliplatinwithS-1versusadjuvantoxaliplatinwithcapecitabineinpatientswithlocallyadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctionadenocarcinomaundergoingD2gastrectomy(RESOLVE):Anopen-label，superiorityandnon-inferiority，phase3randomisedcontrolledtrial［J］.LancetOncol，2021，22(8):1081-1092.
［11］ZhangZX，GuXZ，YinWB，etal.Randomizedclinicaltrialonthecombinationofpreoperativeirradiationandsurgeryinthetreatmentofadenocarcinomaofgastriccardia(AGC)--reporton370patients［J］.IntJRadiatOncolBiolPhys，1998，42(5):929-934.
［12］ShapiroJ，vanLanschotJJB，HulshofM，etal.Neoadjuvantchemoradiotherapyplussurgeryversussurgeryaloneforoesophagealorjunctionalcancer(CROSS):Long-termresultsofarandomisedcontrolledtrial［J］.LancetOncol，2015，16(9):1090-1098.
［13］EyckBM，vanLanschotJJB，HulshofM，etal.Ten-yearoutcomeofneoadjuvantchemoradiotherapyplussurgeryforesophagealcancer:TherandomizedcontrolledCROSStrial［J］.JClinOncol，2021，39(18):1995-2004.
［14］StahlM，WalzMK，Riera-KnorrenschildJ，etal.Preoperativechemotherapyversuschemoradiotherapyinlocallyadvancedadenocarcinomasoftheoesophagogastricjunction(POET):Long-termresultsofacontrolledrandomisedtrial［J］.EurJCancer，2017，81:183-190.
［15］vonDobelnGA，KlevebroF，JacobsenAB，etal.Neoadjuvantchemotherapyversusneoadjuvantchemoradiotherapyforcanceroftheesophagusorgastroesophagealjunction:Long-termresultsofarandomizedclinicaltrial［J］.DisEsophagus，2019，32(2).DOI:10.1093/dote/doy078.
［16］ReynoldsJV，PrestonSR，O'NeillB，etal.Trimodalitytherapyversusperioperativechemotherapyinthemanagementoflocallyadvancedadenocarcinomaoftheoesophagusandoesophagogastricjunction(Neo-AEGIS):Anopen-label，randomised，phase3trial［J］.LancetGastroenterolHepatol，2023，8(11):1015-1027.
［18］JanjigianYY，AjaniJA，MoehlerM，etal.First-lineNivolumabpluschemotherapyforadvancedgastric，gastroesophagealjunction，andesophagealadenocarcinoma:3-yearfollow-upofthephaseⅢCheckMate649trial［J］.JClinOncol，2024，42(17):2012-2020.
［19］LorenzenS，GotzeTO，Thuss-PatienceP，etal.Perioperativeatezolizumabplusfluorouracil，leucovorin，oxaliplatin，anddocetaxelforresectableesophagogastriccancer:Interimresultsfromtherandomized，multicenter，phaseⅡ/ⅢDANTE/IKF-s633trial［J］.JClinOncol，2024，42(4):410-420.
［21］ShitaraK，RhaSY，WyrwiczLS，etal.Neoadjuvantandadjuvantpembrolizumabpluschemotherapyinlocallyadvancedgastricorgastro-oesophagealcancer(KEYNOTE-585):Aninterimanalysisofthemulticentre，double-blind，randomisedphase3study［J］.LancetOncol，2024，25(2):212-224.
［23］GoetzeTO，HofheinzRD，GaiserT，etal.PerioperativeFLOTplusramucirumabforresectableesophagogastricadenocarcinoma:ArandomizedphaseⅡ/ⅢtrialoftheGermanAIOandItalianGOIM［J］.IntJCancer，2023，153(1):153-163.
［24］SasakoM，SanoT，YamamotoS，etal.Leftthoracoabdominalapproachversusabdominal-transhiatalapproachforgastriccancerofthecardiaorsubcardia:Arandomisedcontrolledtrial［J］.LancetOncol，2006，7(8):644-651.
［25］KneuertzPJ，HofstetterWL，ChiangYJ，etal.Long-termsurvivalinpatientswithgastroesophagealjunctioncancertreatedwithpreoperativetherapy:Dothoracicandabdominalapproachesdiffer［J］.AnnSurgOncol，2016，23(2):626-632.
［26］SugitaS，KinoshitaT，KaitoA，etal.Short-termoutcomesafterlaparoscopicversusopentranshiatalresectionofSiewerttypeIIadenocarcinomaoftheesophagogastricjunction［J］.SurgEndosc，2018，32(1):383-390.
［27］MarietteC，MarkarSR，Dabakuyo-YonliTS，etal.Hybridminimallyinvasiveesophagectomyforesophagealcancer［J］.NEnglJMed，2019，380(2):152-162.
［28］中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组，中国抗癌协会胃癌专业委员会.完全腹腔镜胃癌手术消化道重建专家共识及手术操作指南（2018版）［J］.中国实用外科杂志,2018,38(8):833-839.
［29］UedaY，ShiraishiN，ToujigamoriM，etal.Laparoscopicproximalgastrectomywithgastrictubereconstruction［J］.JSLS，2016，20(3):e2016.00046.
［30］HosogiH，SakaguchiM，YagiD，etal.Side-overlapesophagogastrictube(SO-EG)reconstructionafterminimallyinvasiveIvorLewisesophagectomyorlaparoscopicproximalgastrectomyforcanceroftheesophagogastricjunction［J］.LangenbecksArchSurg，2022，407(2):861-869.
［31］ChiaDKA，KimG，ChangHSY，etal.Kamikawadouble-flapreconstructionafterminimallyinvasiveivor-lewisesophagectomy［J］.AnnThoracSurg，2019，108(1):e57-e59.
［32］GertlerR，RichterJ，StecherL，etal.WhattodoafterR1-resectionofadenocarcinomasoftheesophagogastricjunction［J］.JSurgOncol，2016，114(4):428-433.
［34］KimY，SquiresMH，PoultsidesGA，etal.Impactoflymphnoderatioinselectingpatientswithresectedgastriccancerforadjuvanttherapy［J］.Surgery，2017，162(2):285-294.
［35］BangYJ，KimYW，YangHK，etal.AdjuvantcapecitabineandoxaliplatinforgastriccancerafterD2gastrectomy(CLASSIC):aphase3open-label，randomisedcontrolledtrial［J］.Lancet，2012，379(9813):315-321.
［36］NohSH，ParkSR，YangHK，etal.AdjuvantcapecitabineplusoxaliplatinforgastriccancerafterD2gastrectomy(CLASSIC):5-yearfollow-upofanopen-label，randomisedphase3trial［J］.LancetOncol，2014，15(12):1389-1396.
［38］YoshidaK，KoderaY，KochiM，etal.AdditionofdocetaxeltooralfluoropyrimidineimprovesefficacyinpatientswithstageⅢgastriccancer:InterimanalysisofJACCROGC-07，arandomizedcontrolledtrial［J］.JClinOncol，2019，37(15):1296-1304.
［39］KakejiY，YoshidaK，KoderaY，etal.Three-yearoutcomesofarandomizedphaseⅢtrialcomparingadjuvantchemotherapywithS-1plusdocetaxelversusS-1aloneinstageⅢgastriccancer:JACCROGC-07［J］.GastricCancer，2022，25(1):188-196.
［40］MacdonaldJS，SmalleySR，BenedettiJ，etal.Chemoradiotherapyaftersurgerycomparedwithsurgeryaloneforadenocarcinomaofthestomachorgastroesophagealjunction［J］.NEnglJMed2001，345(10):725-730.
［41］KellyRJ，AjaniJA，KuzdzalJ，etal.Adjuvantnivolumabinresectedesophagealorgastroesophagealjunctioncancer［J］.NEnglJMed，2021，384(13):1191-1203.
［42］KangYK，TerashimaM，KimYW，etal.AdjuvantnivolumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyforstageIIIgastricorgastro-oesophagealjunctioncanceraftergastrectomywithD2ormoreextensivelymph-nodedissection(ATTRACTION-5):Arandomised，multicentre，double-blind，placebo-controlled，phase3trial［J］.LancetGastroenterolHepatol，2024，9(8):705-717.