摘要：肿瘤微环境包括髓样细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和间充质干细胞等。当微环境稳态被破坏时，各成分间相互作用导致肿瘤的发生、生长和转移。CD38是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中表达失衡，可促进形成免疫抑制微环境，从而促进肿瘤生长、抑制免疫细胞活性。因此，研究者们提出针对调控肿瘤微环境中CD38的表达以提高抗肿瘤效应的策略。肿瘤抗体靶向药物的使用推动了医学的进程，进一步了解CD38的功能和其在肿瘤发生发展中的作用机制，为CD38成为实体瘤免疫治疗的新靶点提供了依据。
CD38由胞内、胞外和跨膜结构的300个氨基酸组成[1],具有两种膜蛋白亚型，细胞表面大多数为II型膜蛋白，细胞外为催化结构域[2]。CD38在T细胞、B细胞等免疫细胞中广泛表达，在细胞增殖和活化信号转导中发挥重要作用[3],在非免疫组织如脑[4]、肺[5]、胰腺[6]中也有表达。作为一种多功能酶和细胞表面受体，CD38也被认为是促进肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)致瘤特性的糖蛋白[7]。由于实体瘤具有异质性，肿瘤细胞在不同类型的癌症中表现各不相同，且肿瘤往往具有维持和促进其增殖的TME,这种TME通常限制了药物的应用和疗效，引发耐药，为治疗带来了很大难度。近期肿瘤免疫治疗领域的突破进一步显示了靶向TME以期提高癌症预后和免疫治疗疗效的潜力[8]。最新临床研究表明，CD38作为实体瘤治疗靶点或与其他TME靶点如程序性死亡受体1(programmeddeath1,PD-1)协同治疗时可表现出较好的疗效。因此，深入研究CD38可能会加快对自身免疫系统和新陈代谢的了解，有利于肿瘤免疫治疗的发展。
1、CD38的正常生理功能
图1CD38的分子结构及功能示意图
1.1酶活性
CD38是调节细胞外NAD+水平的重要胞外酶。CD38可发挥水解酶活性，将NAD+水解为二磷酸腺苷核糖(adenosinediphosphateribose,ADPR),也可发挥其环化酶活性将NAD+先转化为环腺苷二磷酸核糖(cyclicadenosinediphosphateribose,cADPR),再进一步转化为ADPR。ADPR经CD203a转化为腺苷一磷酸(adenosinemonophosphate,AMP),最后经CD73转化为腺苷和无机磷酸盐[9]。在酸性pH下，CD38还能催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADP+)合成烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinicacidadeninedinucleotidephosphate,NAADP)并释放Ca2+信号。
1.2受体结构
1.2.1CD38的胞外结合域
CD38是一个非典型的受体结构，N末端细胞质尾较短，因此不能激活下游信号级联，需要与其他信号受体直接结合才能发挥其独立的功能[10]。CD31是Ig基因超家族的成员，具有6个Ig样结构域和独特的黏附能力。这种跨膜的、高度糖基化的、跨亲和性的Ig样免疫受体酪氨酸基抑制基序蛋白是内皮细胞上最丰富的细胞表面分子，被认为是多种代谢和免疫细胞内信号通路的辅助受体[11]。单克隆抗体Moon-1特异性抑制了CD38介导的细胞黏附，与内皮细胞的弱结合表明内皮细胞膜含有CD38的配体。CD31被证明是这一配体，其与CD38的同源相互作用可以调节异型黏附，并具有与激动性抗CD38单抗相同的胞质钙通量，是白细胞通过内皮细胞壁迁移的重要步骤[12]。
1.2.2免疫细胞表面CD38的作用
在T细胞中，CD38与CD31或单克隆抗体结合后可诱导白细胞介素(Interleukin,IL)-6、IL-10、干扰素(interferon,IFN)-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达，与T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)/CD3激活诱导的mRNA分子类型有显著重叠。CD38结合后TCR/CD3复合体发生了快速和特异性调节，这为CD38与T、B和NK细胞中TCR/CD3、BCR/CD19/CR2和CD16之间的横向联系研究提供了依据，揭示了其功能的相互作用。CD38结合还诱导了PLC-γ、ZAP-70、Shc和c-Cbl的磷酸化，其中脂质筏在CD38中高度富集，CD38与脂筏的结合可能通过形成蛋白质/脂质结构域来提高分子的信号能力[10,13]。
在B细胞前体中，CD38通过结合形成二聚化，诱导原癌基因c-Cbl、蛋白激酶syk、PLC-γ和PI3Kp85亚基的快速酪氨酸磷酸化，并增强了这些激酶的活性，从而抑制未成熟淋巴样细胞的增殖和诱导其凋亡。然而，值得注意的是，在人类B细胞前体中，Btk并没有发生酪氨酸磷酸化，这与在小鼠B细胞模型中得到的结论不同，提示人与动物模型间的机制差异性[13,14]。
此外，最新研究表明，CD38还可与CD90结合导致CD38-LRRK2复合体的内化，并产生了一个依赖于NAADP的Ca2+信号，通过LRRK2激酶活性，导致下游TFEB激活，是B细胞和巨噬细胞中一个新的生理信号轴。TFEB是自噬/溶酶体机制的主转录调控因子，该研究首次将LRRK2与TFEB联系起来，阐明了LRRK2调节自噬/溶酶体途径的额外机制，但其在自噬中的确切作用还有待进一步研究[15]。
2、CD38在TME中的作用及机制
图2CD38调节TME机制概述
在大部分实体瘤中，CD38往往过表达而影响了下游信号级联，并通过多种信号分子抑制了免疫细胞的功能。因此，深入研究CD38对TME的调节作用对认识实体瘤微环境和治疗实体瘤具有重要意义。
3、CD38作为新的靶点在实体瘤中的应用
CD38作为较新的靶点，在一些恶性肿瘤的治疗中已初见成效，更多的CD38靶向抗体正在临床试验中。然而，单一抗体治疗易引发机体产生耐药性，研究CD38与其他靶点的协同治疗效果至关重要。程序性死亡受体-配体1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)作为另一种跨膜蛋白，是免疫反应的共同抑制因子。CD38是PD-1/PD-L1阻断获得性耐药的主要原因，因此联合靶向治疗可能在实体瘤中具有更好的疗效。此外，新新疗法如嵌合抗原受体修饰T(chimericantigenreceptor-modifiedT,CAR-T)细胞、过继性细胞疗法(adoptivecelltherapy,ACT)等也获得了显著的进展。然而，先前的临床数据表明，即使在同一种实体瘤中，由于患者肿瘤标志物表达的差异性和肿瘤微环境的动态多变性，疗效很难被估计。因此，根据每个癌种及患者的特异性表达情况进行治疗是非常必要的，当与PD-1进行联合治疗时，在某种实体瘤中取得显著疗效的抗体药物或联合疗法未必会在其他实体瘤中生效，需要针对性地选择治疗方案和药物。总之，联合靶向治疗及新新疗法的应用都需要更多的临床数据支持。
3.1CD38在多发性骨髓瘤治疗中的应用
3.1.1CD38在MM中的表达
CD38在MM的正常细胞和肿瘤浆细胞中高表达。针对骨髓微环境(bonemarrowmicroenvironment,BMME)的治疗干预是MM治疗的一种成功的新型策略[25]。由于其生态位特有的低氧和酸性条件能激活瓦博格效应及骨髓中胞外酶的功能活性，NAD+的水平增加，并通过CD38/CD203a/CD73途径产生腺苷增强免疫抑制和抑制CD8+T细胞功能。随着免疫功能的衰竭和抑制，各种免疫抑制细胞被募集，如MDSC、TAMs等，这些细胞都共同高表达CD38,为CD38单克隆抗体(monoclonalantibody,MoAb)的研究提供了基础。
3.1.2耐药与联合治疗
目前，抗CD38联合抗PD-L1/PD-1治疗正在临床试验中。Isatuximab通过阻断CD38的酶活性减少腺苷的产生，并联合PD-1/PD-L1阻断显著增强了对MM细胞的杀伤作用，并有助于逆转MM的免疫抑制微环境[32]。Daratumumab与抗PD-L1/PD-1单抗联合使用显示出更小的感染毒性[33],但目前缺乏Daratumumab在实体瘤疗效的数据。此外，针对治疗后期MM细胞上CD38下调的问题，还可通过JAK-STAT途径抑制剂增强治疗敏感性[34]。因此，对联合策略疗效的评估还需更多的临床数据支持，深入研究阻断CD38活性是否有利于缓解耐药的问题，提高肿瘤免疫治疗的疗效。
3.1.3CAR-T细胞联合治疗
3.2CD38在前列腺癌治疗中的应用
3.2.1CD38在mCRPC中的表达
3.2.2ACT治疗
在癌症进展中，CD38表达会降低细胞内NAD+,导致细胞周期停滞和CDKNA1的表达[40]。CHATTERJEES等构建的杂交Th1/17细胞或许有助于恢复mCRPC中CD38+TIIC胞内NAD+水平较低的问题。在这一杂交Th1/17细胞中发现，表面CD38表达减少的T细胞表现出更高的NAD+水平，增强的氧化磷酸化和更高的谷氨酰胺水解能力，并改变了线粒体动力学，极大地改善了肿瘤控制。因此，靶向CD38-NAD+轴的策略被认为可以提高抗肿瘤ACT的疗效[41,42],有望应用于前列腺癌的免疫治疗中。
3.2.3联合治疗
由于单独使用MM的抗体药物不足以在前列腺癌中发挥杀伤作用，近期，一项由多中心合作的研究，通过小队列评估了抗CD38和抗PD-1抗体联合治疗的效果。通过Isatuximab与Cemiplimab协同治疗后，mCRPC患者的活检结果显示中位CD38+TIICs从40%减少到3%,但未观察到肿瘤细胞或调节性T细胞上PD-L1水平的一致调节。此外，外周免疫被激活，即细胞溶解性T细胞显著增加，但自然杀伤细胞大幅减少。尽管抗CD38和抗PD-1抗体联合治疗在mCRPC中表现出可控的安全性，但并未观察到在MM中显示出的显著抗肿瘤活性，提示寻找该联合治疗疗效的潜在生物标志物是有必要的[43]。另外，基于细胞因子的疗法，特别是IL-2、IL-12、IL-23等也提供了一种替代免疫策略[44]。总之，基于前列腺癌独特的细胞表达水平，需进一步探索CD38+TIICs的组成及功能，以明确CD38在前列腺癌进展中发挥的作用，提供新的靶点证据。
3.3CD38在宫颈癌治疗中的表达和应用
宫颈癌是全世界第四大常见的女性恶性肿瘤，人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)的高危亚型是导致该疾病的主要原因。高危HPV会整合到宿主的DNA中，扰乱参与调节HPV复制的基因组产物序列，从而减弱免疫微环境的监视，导致治疗耐药性的进展[45]。
3.3.1CD38在宫颈癌中的表达
与正常宫颈组织对比，宫颈癌细胞系的HSF1表达增加，HSF1增强了CD31的表达，在体外增加了HeLa细胞的迁移和侵袭[46]。CD38过表达的宫颈癌细胞内Ca2+水平降低，活性氧水平下调，细胞增殖增强且线粒体凋亡被抑制[47]。LIAO等[48]发现CD38通过调节PI3K/AKT/mTOR通路调节宫颈癌细胞代谢，且宫颈癌患者中出现了PIK3CA突变，在乳腺癌、胃癌等癌症中抑制这一通路可有效抑制肿瘤的进展[49,50],因此，该信号可能成为宫颈癌的候选治疗靶点。然而，目前缺乏对CD38这一信号通路上游下游可能发生机制的研究，也尚未清楚CD38是否能通过其他途径影响宫颈癌微环境。
3.3.2联合治疗
4、展望
基金资助:青海省自然科学基金项目(编号:2022-ZJ-912);
椎管肿瘤是指发生在脊髓、脊膜和神经根等椎管及周围组织的原发性或转移性肿瘤，是脊柱外科常见肿瘤。根据肿瘤发生的位置，可将其分为硬膜外肿瘤、硬膜下髓外肿瘤和硬膜下髓内肿瘤。椎管肿瘤的发生率为，其中以神经鞘瘤、脊膜瘤和神经纤维瘤等良性肿瘤多见[1-2]。
结肠癌发病率近些年逐渐升高，患者预后较差。对于该疾病多行全结肠系膜切除术，可将肿瘤完整切除，并获得较多淋巴结，预防复发，改善预后水平。腹腔镜右侧完整结肠系膜切除术具有并发症少等特点，是治疗方法中重要的一种方式。但就右半结肠癌而言，解剖结构复杂，清除淋巴结范围较大，涉及多种重要脏器，手术难度相对较大。
在过去的几年里，癌症的免疫治疗已经成为现实，FDA批准了用于晚期前列腺癌的治疗性癌症疫苗（Provenge）、用于晚期黑色素瘤的溶瘤病毒Tvec，用于白血病的两种CART细胞，以及用于多种癌症的多种基于抗体的免疫检查点阻断药物。免疫疗法正在迅速发展，通过激活患者的免疫系统来治疗癌症是一种很有吸引力的治疗策略。
肝癌是一种临床常见的恶性肿瘤疾病，在我国发病率一直居高不下，并且死亡率极高，据统计5a存活率仅为14.1%[1-3]。该病早期时缺乏典型性，检测出时通常已经进展至中晚期，错过手术切除机会[4]。肝癌中晚期时典型症状表现为腹部疼痛、腹水、黄疸、体质量减轻、腹部包块等[5-6],患者预后极差。
壶腹癌的治疗方案包括手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗和支持性治疗等，其中，手术切除是首选治疗方法，根据肿瘤位置和扩散程度，选择部分切除、全切除、根治性手术，旨在尽可能完整地切除肿瘤，减少肿瘤残留和侵袭[2]。
宫颈癌为女性高发恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌。目前已明确宫颈癌的病因，即高危型人乳头状瘤病毒(HPV)持续感染。这为宫颈癌前病变、宫颈癌的筛查提供了依据，使宫颈癌早期检出率提升，但因宫颈癌早期症状不明显，宫颈癌早期检出率仍较低。对于宫颈癌的治疗，临床根据肿瘤进展程度可采用手术、放疗、化疗等多种方式。
肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是全球最常见的恶性肿瘤类型之一。目前在我国，肝癌位居肿瘤致死病因的第2位，每年造成745000人死亡。肝癌起病隐匿，大部分患者就诊时已是中晚期，失去外科手术机会，肝癌死亡率较高，5年生存期较短。随着肝动脉化疗栓塞术、靶向药物、免疫药物等各种治疗手段的不断进步，
原发中枢神经系统淋巴瘤(primarycentralnervousystemlymphoma,PCNSL)是一类罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma,NHL)亚型，具有独特的临床表现和分子生物学特征。2022年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将该亚型归入免疫豁免区淋巴瘤。
在利妥昔单抗时代，一线免疫化疗后仍有40%～50%的患者治疗后出现疾病难治或复发[3]。无法治愈患者多为特殊亚型或伴不良预后因素，其中部分患者被称为双表达淋巴瘤(double-expressorlymphoma,DEL),定义为在MYC和BCL2没有发生重排情况下，免疫组织化学显示MYC蛋白表达率>40%,BCL-2蛋白表达率>50%的DLBCL[4],占初诊DLBCL的20%～30%[5]。