（作者：科学美国人玛拉·布罗德福特）
当医生问萨拉·盖里格描述她的疼痛时，她常常说这是一种无法形容的感觉。刺痛、灼烧、酸痛——这些词常常无法描绘那些持续了如此之久的感觉，以至于它们现在成为了她的一部分，就像她的骨头和皮肤。“我的疼痛就像是每天都伴随我的一个额外肢体。”
盖里格，曾是一名瑜伽教练和私人教练，现居于威斯康星州，44岁。17岁时，她发现自己患有脊柱狭窄症，这是一种脊髓变窄的情况，会对那里的神经施加压力。她经历了剧烈的背部和臀部疼痛，并向下放射到腿部。尽管尝试通过物理治疗、抗炎注射和多次手术来抵御，这种疼痛多年来依然蔓延。非处方药物如布洛芬（Advil）几乎没有缓解效果。而且她对最强效的止痛药——处方类阿片类药物过敏，这可能会引发剧烈呕吐。
今天，她的痛苦通常在标准的疼痛评分数字量表上徘徊在7分，0分表示没有疼痛，10分表示最严重的疼痛。偶尔，她的疼痛会升高到9分或10分。在她的医生说服她服用抗抑郁药之前，盖里格曾经挣扎于自杀的念头。“对于许多慢性疼痛患者来说，这种想法总是在他们的心里，”她说。“并不是我们想要死。我们只希望疼痛消失。”
美国五分之一的成年人——截至2021年为5160万人——正在经历慢性疼痛。新病例的发生频率高于其他常见疾病，如糖尿病、抑郁症和高血压。然而，疼痛治疗并未跟上需求。市面上有非处方药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚（泰诺）和非甾体抗炎药（NSAIDs），如阿莫西林。此外，还有阿片类药物。现有药物在缓解人类痛苦方面的明显不足，加剧了持续的阿片类药物危机，自危机开始以来，已导致超过73万人因过量而死亡。
VX-548确实有其局限性。它让一些患者感到明显的不适，而且到目前为止，它主要是在急性疼痛患者中进行测试，而不是在更大范围的慢性疼痛问题上。Gehrig表示，她希望在服用该药物之前能获得更多保证，以确保它不会引起严重的副作用。
一名年轻的巴基斯坦火行者有一种影响疼痛信号神经元的基因突变，使得这个男孩能够在燃烧的煤炭上行走而不感到疼痛。
今天存在的止痛药在很大程度上是源自于已经存在了数千年的天然产品。阿司匹林最初来自柳树皮。吗啡和可待因是从罂粟植物中提取的。四千年前，古代苏美尔人将演变为两大类止痛药——非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物的处方刻在泥板上。
现代对过去二十年内疼痛分子机制的研究使得不同的方法成为可能。科学家们知道，我们的身体中有大量的疼痛信号神经细胞，这些细胞支配着我们的皮肤、肌肉和内脏组织。这些细胞像一个警报系统，检测极端温度、尖锐物体或有害化学物质等威胁性刺激。作为对这些信号的反应，它们产生冲动，通过神经纤维将疼痛信号传递到称为背根神经节的细胞簇，这些神经节位于脊髓旁边。从那里，信号继续向上传递到大脑，疼痛在此成为现实。“这就是疼痛的轴心，”佛罗里达大学的药理学家和疼痛研究者拉杰什·卡纳说。
这一通路的核心是钠通道，散布在神经细胞膜上的细胞门。每当膜电位发生变化时，这些门就会打开，允许钠离子的流入，从而产生负责神经冲动的电流。通常，这些疼痛信号具有保护作用——提醒人们将手从热炉上移开，或注意需要处理的炎症或伤害。但在慢性疼痛中，这些保护机制可能会出现问题。
NaV1.7和NaV1.8是疼痛信号传递中的关键角色。“它们像多米诺骨牌一样协同工作，”Waxman说。“NaV1.7启动电信号，而NaV1.8则接管，产生80%的动作电位所需的电流。”（NaV1.9在设定疼痛信号神经元的阈值电位中扮演着更为小众的角色。）
大约20年前，一系列报告将这些通道与人类的疼痛障碍联系起来。在中国的一家族中发现了SCN9A基因的突变，该基因编码NaV1.7，这个家族患有一种罕见的疾病，称为红肢痛或“火焰人”综合症。患有这种疾病的人，轻微的温暖就能引发如喷灯般的剧烈疼痛发作。Waxman发现，红肢痛患者的突变使NaV1.7通道过度活跃，导致疼痛信号神经元“在应该低语时却在尖叫”。在其他地方，研究人员在一名年轻的巴基斯坦走火者身上发现了具有相反效果的突变。该突变阻断了通过NaV1.7通道的疼痛信号离子的流动。因此，这个男孩可以在燃烧的煤炭上行走而不感到疼痛。
他病症的遗传基础的发现——被称为先天性无痛症——引发了制药行业的竞赛，以识别能够阻断NaV1.7的分子。目标是为其余人群提供类似的无痛生活。“这就是圣杯。你有一种蛋白质，你突变它，你就没有疼痛——这必须是目标，”Khanna说。“许多制药公司在这项努力中投入了大量资金，但这些化合物都没有成功。”
“对于许多慢性疼痛患者来说，这种痛苦总是伴随着他们。我们并不是想要死亡。我们希望疼痛消失。”—萨拉·盖里，疼痛患者
在整个行业中，新型止痛药的研究停滞不前。安进公司识别出了一些潜在的NaV1.7抑制剂，最终不仅关闭了其止痛研究，还关闭了大部分神经科学项目。一般来说，“我认为发生的事情是人们觉得这实在太难了，”哈珀说。
在0到10的疼痛评分中，新药的效果与维可丁相当，但没有成瘾风险。两种治疗方法都将疼痛降低了大约三分，从大约7降到4。在腹部手术恢复的患者中，缓解效果比使用维可丁的患者更快显现。
该药物在使用不同的疼痛评分时，对拇外翻手术患者的缓解效果不如维可丁。然而，服用VX-548的患者报告的副作用（如恶心、便秘、头痛和头晕）少于安慰剂组，表明该治疗通常是安全的。（安慰剂组未治疗的疼痛可能会增加副作用，因为它可能提高压力水平，影响消化或引发头痛。）
研究表明，即使是3分的疼痛下降也能对生活质量产生重要影响。威斯康星州的患者盖里格记得有一次她的疼痛水平为4时，她能够工作。在一次手术失误后，她的疼痛急剧上升，不得不申请残疾津贴。
如果获得批准，VX-548可以帮助像Gehrig这样的人，提供一种介于安全但效力有限的药物（如对乙酰氨基酚）和伴随严重风险的强效阿片类药物之间的缓解。它可以为对其他药物过敏或根本无法耐受的患者提供缓解。此外，它可以为希望避免药物依赖风险的个人打开选择。
哈珀表示，历史上对疼痛医学的投资不足导致“竞争相对较小”。根据生物技术行业贸易组织BIO的分析，考虑到这些疾病对社会的负担，疼痛和成瘾药物开发的投资显得异常低。2021年，疼痛和成瘾公司筹集了2.28亿美元的风险投资。这仅占美国总治疗性风险投资的1.3%。相比之下，肿瘤学公司获得了97亿美元，占风险投资总额的38.3%。更重要的是，大多数行业疼痛项目集中在不同的阿片类药物配方上，而不是冒险探索新的机制。
Oshinsky共同主持NIH的“帮助终结长期成瘾”（HEAL）计划，旨在加速对新型非成瘾性止痛药的研究。“我们所做的就是尽量降低目标的风险，”他说。该项目一直在帮助新兴的钠通道抑制剂开发者，如Regulonix、SiteOne和Navega，通过验证他们的目标、优化他们的化合物或在临床前模型中测试他们的方法。
在0到10的疼痛评分中，新药的止痛效果与维可丁相当，但没有成瘾风险。
亚利桑那大学的衍生公司Regulonix仍然将NaV1.7作为目标，但与其前任不同的是采取了不同的方法。该公司并不是阻断钠通道，而是试图将NaV1.7从细胞膜中去除。没有通道，能够进入细胞的钠离子将会减少。佛罗里达大学的Khanna是Regulonix的联合创始人和首席科学官，他表示，该公司的早期化合物成功地影响了大鼠、小鼠和猪的急性和慢性疼痛模型中的NaV1.7信号。但他承认，“我们离进入人类还远得很。”
最后，一些研究人员并不是操控现有的疼痛通道，而是试图通过减少编码这些通道的基因的活性来防止它们的形成。这种基因疗法正由莫雷诺及其公司Navega进行。他们正在使用莫雷诺在加利福尼亚大学圣地亚哥分校博士研究期间开发的技术。在那里，她使用CRISPR及其较早的基因编辑对应物锌指蛋白，靶向帮助构建NaV1.7的基因；结果是抑制甚至防止啮齿动物的疼痛。自从成立Navega以来，她和她的团队已经证明这种方法对各种类型的疼痛有效，包括神经性疼痛、化疗引起的疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛和关节炎疼痛，并且他们正在迅速推进首次人体试验。
“因为我们有持久的结果，我们将专注于难治性疼痛，”莫雷诺说。纳维加计划在这一罕见患者群体中测试基因疗法，这些患者患有“火焰人”综合症，已知的突变导致他们的疼痛，然后再考虑更大、更复杂的慢性疼痛临床试验。“我们经常收到来自世界各地患者的电子邮件，他们正在遭受痛苦，”她说。“这非常激励人心。”
目前，她依靠其他方式来应对疼痛。她为美国疼痛基金会主持六个支持小组，包括一个针对LGBTQ社区的和一个针对威斯康星州居民的。在尝试了其他一切方法多年后，她发现每天进行反思和祈祷、正念和冥想的实践带来了最大的疗愈。“这真的是每天不断倾听我的身体，努力学习自爱和自怜——这就是我的药物，”她说。她的自我疗愈实践让她继续前行。但她也希望能从医学界获得更多帮助。