肠道微生物对人类健康至关重要，早期肠道微生物的定植可影响婴幼儿的生长发育。微生物-肠-脑轴将肠道微生物与脑紧密相连，为肠道微生物和中枢神经系统提供了相互通信的桥梁，并与新生儿中枢神经系统并行发展。肠道微生物可通过代谢、免疫、迷走神经、神经内分泌等途径影响新生儿神经发育。肠道微生物还可通过参与调控紧密连接蛋白的表达，影响新生儿血脑屏障的通透性和完整性。目前，肠道微生物群调控新生儿神经发育的研究尚处于起步阶段，但逐渐成为研究热点，故该文对此进行综述。
肠道微生物群是一个复杂的微生态系统，菌群种类超过1000种，数量达10万亿，易受多种因素影响。肠道微生物在机体发育过程中，不仅参与调控肠黏膜屏障的完整性、肠道运动、机体的新陈代谢及免疫功能，还可直接影响中枢神经系统的发育和功能成熟。临床研究表明，新生儿肠道微生态失调可导致晚发性败血症和坏死性小肠结肠炎的发生。此外，流行病学证据显示，患有晚发性新生儿败血症和坏死性小肠结肠炎的极低出生体重儿常常发生远期神经系统后遗症。宏基因组学研究表明，肠道微生物是肠和脑间双向调节信号通路中的一个关键调质。
1肠道微生物与血脑屏障
血脑屏障的发育始于胎儿期，至婴幼儿期逐渐发育成熟。在中枢神经系统发育过程中，血脑屏障的形成具有至关重要的作用。紧密连接是维持血脑屏障结构和功能的重要基础。紧密连接蛋白与肌动蛋白细胞骨架相连接。其中紧密连接蛋白-5是机体调节脑血管内皮细胞通透性的关键靶点。Braniste等发现肠道微生物可影响胎鼠和成年小鼠血脑屏障的通透性。其研究显示，无菌胎鼠闭合蛋白表达减低，血脑屏障通透性增加；而无菌胎鼠定植无特定病原体小鼠的肠道微生物后，通过定量分析紧密连接蛋白的表达，发现无菌胎鼠前额叶和纹状体的闭合蛋白以及海马和纹状体的紧密连接蛋白5的表达显著增高，其血脑屏障的完整性增加；并且减少了伊文氏蓝从脑血管通过血脑屏障进入脑实质，表明血脑屏障通透性的改变可能与紧密连接蛋白的表达有关。
2肠道微生物与肠-脑轴
肠道与大脑通过“肠-脑轴”进行双向信息交流，其包含中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)和肠神经系统(ENS)的调控，同时还有神经内分泌系统(如下丘脑-垂体-肾上腺轴、神经递质系统)、免疫系统和代谢系统等多系统参与。微生物-肠-脑轴将肠道微生物与脑紧密相连，为肠道微生物和中枢神经系统提供了相互通信的桥梁，与新生儿中枢神经系统并行发展，轴特性可潜在影响中枢神经系统发育。
2.1代谢
2.2免疫
肠道微生物可直接影响与中枢神经系统间存在双向通路的免疫系统；还可通过影响先天免疫系统，改变促炎和抗炎细胞因子水平，影响中枢神经炎症反应。在诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)形成时，相比于定植肠道微生物群的动物，无菌动物难以诱导产生EAE；即使无菌动物成功诱导形成EAE后，其EAE的症状明显减轻、Th1和Th17细胞的减少和炎性细胞因子的表达水平也相对较低。中枢神经系统中Th1/Th17细胞促炎反应减轻，可能是由于无菌动物缺乏促进Th1和Th17细胞生成的短链脂肪酸。分段丝状细菌属肠道共生细菌，多见于712月婴儿，在肠道内可诱导产生Th17细胞。无菌动物定植分段丝状细菌后，在动物肠道和脊髓内均检测出Th17细胞；Th17细胞促发炎症级联反应，引起中枢神经系统促炎及抗炎的免疫应答。
肠道微生物群作为先天性免疫系统的一部分，可阻止病原菌定植(定植抵抗)。新生儿出生后，暴露于外界环境，外界病原体激活免疫应答，先天免疫系统识别共生菌与潜在病原菌。新生儿肠黏膜免疫系统发育需要正常的菌群定植，早产儿因治疗需求而使用广谱抗生素，造成肠道微生态失调，使早产儿先天免疫系统难以正常激活免疫应答，识别共生菌与潜在病原菌。肠道微生态失调和肠道发育不成熟导致肠道免疫系统异常，使早产儿更易发生坏死性小肠结肠炎。在坏死性小肠结肠炎病程中，肠缺血再灌注损伤引起的炎症反应可造成大脑缺氧缺血，影响大脑轴突和髓鞘的形成，包括脑干和中枢听觉通路，导致神经生理学障碍。
2.3迷走神经
2.4神经内分泌
肠道微生物可通过内分泌系统影响大脑功能。下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴为肠-脑轴提供激素信号，肠道微生物对HPA轴的发展和调控起着重要作用。通过研究无菌小鼠神经化学变化发现，相比于无特定病原菌小鼠，无菌小鼠的促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质甾酮水平明显增高，应激反应增强。当无菌小鼠定植双歧杆菌后，HPA轴可恢复正常，而定植大肠埃希菌后却诱发无菌小鼠产生更多的应激性激素。肠道微生物还可直接影响激素的合成。无菌小鼠纹状体中5-羟色氨的周转率比无特定病原菌小鼠明显增快，而5-羟色氨作为神经递质，在维持大脑功能及调节胃肠道功能方面必不可缺，能够调节情绪、认知和食欲。另外，肠道微生物可在ｍRNA和蛋白质的表达上直接影响大脑突触水平，进而影响神经发育。相比于正常菌群定植的小鼠，无菌小鼠海马体的多巴胺受体亚基增多，大脑皮层、海马体及中央核的谷氨酸受体亚基增多，纹状体的突触素和突触后密度蛋白-95明显增多。在纹状体突触发育的敏感期，肠道微生物还能够调节突触小泡蛋白。