匹莫苯丹(pimobendan)(商品名为vetmedin)是由德国boehringeringelheim公司研制开发,于1994年首次在日本上市的一种具有血管扩张作用的强心药,属于磷酸二酯酶抑制剂,临床上主要用于心衰病的治疗。该化合物是具有钙敏化作用及iii型磷酸酶抑制剂作用的强心扩张剂,作用机理区别于传统的强心药,其正性肌力效应主要归因于增强心肌收缩蛋白对ca2+的敏感性和对磷酸二酯酶iii(pdeiii)的抑制作用,是第一个上市的钙敏化剂类药物。研究表明,该药具有较强的血管扩张作用以及抗血小板聚集作用,几乎无副作用,也可治疗慢性心功能不全和狭心症,还可预防和治疗动脉血栓症。另外,大量临床试验还表明,心力衰竭患者长期口服方式服用匹莫苯丹可有效改善运动耐受性及生活品质。匹莫苯丹的化学名为:4,5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮,具有如下化学结构式：
朴日阳和段永熙等人(中国药物化学杂志，1994,4,41)开发了以乙酰苯胺为原料的合成路线。该路线通过付-克酰基化反应、mannich反应、季胺盐化、氰化取代、硝化等10步反应完成了匹莫苯丹的合成。虽然该路线相比us4361563路线有所缩短，但是由于反应过程中涉及到使用剧毒的kcn，因而不适用于放大生产。朴日阳等报道的工艺具体合成路线如下所示：
王思思等人(中国药物化学杂志，1997,7,185)综合了专利us4361563和朴日阳等人的工艺，报道了以乙酰苯胺为原料，通过付-克酰基化反应、溴代反应、丙二酸二乙酯亲核取代反应等9步反应制备匹莫苯丹的合成路线。该路线虽然步骤有所缩短，但是由于反应过程中不仅同样涉及到使用液溴等腐蚀性强的试剂,而且使用高危险的nah，因而工业化生产同样受到局限。该工艺具体合成路线如下所示：
许佑君等人(合成化学，1999,7,194)报道了一条合成匹莫苯丹的路线。该路线同样使用乙酰苯胺作为起始原料，首先通过和3-氯-2-甲基丙酰氯进行付-克酰基化反应，一步得到4-(3-氯-2-甲基丙酰基)乙酰苯胺，后者再经过氰基取代反应、硝化反应、zn/nh4cl还原反应等实现匹莫苯丹的合成。该路线虽然合成步骤短，但是由于3-氯-2-甲基丙酰氯商业化不易大量采购、且反应过程中同样涉及到使用剧毒的kcn,因而工业化生产受到限制。该工艺具体合成路线如下所示：
综合上述已公开报道的合成匹莫苯丹的方法，us4361563专利、朴日阳等报道的合成路线、王思思等报道的合成路线以及许佑君等报道的合成路线分别使用了工业上大量使用受到局限的br2,kcn,nah/br2等，而且都涉及到硝化反应的实施，这些路线并不适合工业化放大生产。为此，开发一条适合工业化放大生产的匹莫苯丹合成路线对于匹莫苯丹药物的产业化尤其重要。
技术实现要素：
本发明的关键在于新开发一条适合工业化生产匹莫苯丹的方法，合成路线如下所示：
第一步涉及5-(2-卤代丙酰基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(式i)和丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯发生亲核取代反应，生成2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iii)；
式i的x1为cl,br。
式ii的r1为me,et。
式iii的r1为me,et。
第一步反应所使用的碱包括k2co3,na2co3,cs2co3,t-buok，lihmds,nahmds,lda等；
第一步反应所使用的溶剂包括thf,dmf，dioxane,ch3cn、dmso等。
第二步为2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iii)在pocl3或pobr3作用下发生卤代反应生成2-(1-(2-卤代-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iv)。
第二步的反应溶剂包括甲苯、苯、乙酸乙酯、thf、或者直接使用pocl3、pobr3同时作为溶剂和反应试剂进行。
第三步为2-(1-(2-卤代-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式iv)在pd催化剂条件下和对甲氧基苯基硼酸或4-甲氧基苯硼酸频那醇酯发生suzuki偶联反应，实现2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式v)的制备。
式v的r1为me,et。
第三步反应所使用的pd催化剂包括pd(oac)2、pd(pph3)4、pdcl2、pdcl2(pph3)2、pdcl2(dppf)·ch2cl2、pd2(dba)3、pd2(dba)3·chcl3和(t-bu3p)2pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂铁；dba代表二亚苄基丙酮；oac表示醋酸根；
第三步反应所使用的溶剂包括i-proh、苯、thf、乙二醇二甲醚、ch3cn、nmp、dioxane、甲苯、etoh和dmf中的一种或多种；
第三步反应所使用的碱包括nahco3、kf、khco3、k2co3、na2co3、et3n、csf、cs2co3、naoh、koh、lioh、(ipr)2net、et3n和k3po4中的一种或多种；
第四步反应为2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二酯(式v)在无机碱的作用下发生酯水解反应，得到2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)。
第四步反应所使用的碱包括naoh、lioh、koh、csoh等。
第四步反应所使用的溶剂包括etoh、meoh、thf、dmf、ch3cn、i-proh中的一种或这些溶剂和水组成的混合溶剂。
第五步反应为2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)在加热条件下进行脱羧反应，得到4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)；
第五步反应所使用的溶剂包括dmf、dmso、ch3cn、nmp、phoph等；
第五步反应的温度为80-150℃；
第六步反应为4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)和水合肼反应，得到匹莫苯丹化合物。
第六步反应的溶剂包括meoh、etoh、thf、ch3cn等。
本发明描述的匹莫苯丹的制备工艺，步骤短，不涉及到工业上大量使用受到局限的br2,kcn,nah等危险和剧毒试剂,操作简单，反应条件温和，工业化生产具有明显的优势。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1.制备2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二甲酯(式iii)(r1＝me)
氮气保护下，叔丁醇钾(150g,1338mmol)加入至反应瓶中，然后无水dmso(600ml)加入，体系室温搅拌10min。丙二酸二甲酯(120g,908mmol)分10次小心加入到反应体系中，加入时注意保持反应体系温度不超过40℃。加入完毕后体系搅拌20min。然后，化合物式i(x1＝cl)(202g,899mmol)分次加入，加入过程中保持反应体系温度不超过40℃，加入完毕后体系搅拌反应至tlc显示反应原料式i化合物(x1＝cl)消失。体系缓慢加入h2o(2000ml)淬灭反应，然后加入冰醋酸小心调节体系ph至6-7之间。体系加入ch2cl2(3×1500ml)萃取，合并的有机相使用饱和食盐水洗涤2次(2×1000ml),无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂得化合物式iii(r1＝me)(262g,粗品),该粗品没有进一步纯化，直接用于下一步反应)。
2.制备2-(1-(2-氯-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二甲酯(式iv)(r1＝me，x2＝cl)
实施例1所得的式iii化合物(r1＝me)粗品(262g)溶于无水甲苯(2000ml)中，体系冰盐浴降温至0-5℃，然后氮气保护下通过滴液漏斗缓慢滴加pocl3(450ml),加入完毕后体系缓慢加热至回流反应2小时至tlc点板跟踪式iii化合物消失。体系缓慢降温至50℃左右，然后小心减压脱除溶剂和未反应完全的pocl3。向残余物中加入ch2cl2(1000ml)和h2o(500ml),搅拌10min后体系小心加入饱和nahco3调节体系ph至6.5左右。分出有机相，水相加入ch2cl2(2×500ml)萃取。合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤2次(2×500ml),无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂后得黄褐色粗品。该粗品使用etoac/庚烷体系重结晶得到化合物式iv(r1＝me，x2＝cl)(227g,两步收率75％)。
3.制备2-(1-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二乙酯(式iii)(r1＝et)
氮气保护下，cs2co3(120g,368mmol)加入至反应瓶中，然后dmf(150ml)加入，体系室温搅拌10min。丙二酸二乙酯(20g,125mmol)加入到反应体系中。加入完毕后体系搅拌30min。然后，化合物式i(x1＝br)(33.5g,124.5mmol)加入，加入完毕后体系升温至80℃反应过夜。体系缓慢降温，然后减压脱除有机溶剂。残余物加入h2o(800ml)和ch2cl2(500ml)。体系充分搅拌后分出有机相，水相ch2cl2(2×300ml)萃取两次，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤2次(2×300ml),无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂得化合物式iii(r1＝et)(38.3g,粗品),该粗品没有进一步纯化，直接用于下一步反应)。
4.制备2-(1-(2-溴-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二乙酯(式iv)(r1＝et，x2＝br)
氮气保护下，实施例3所得的式iii化合物(r1＝et)粗品(38.3g)溶于thf(100ml)中，体系冰盐浴降温至0-5℃，然后氮气保护下通过滴液漏斗缓慢滴加pobr3(26ml),加入完毕后体系缓慢加热至回流反应2小时至tlc点板跟踪式iii化合物消失。体系缓慢降温，然后小心加热减压脱除溶剂和未反应完全的pobr3。向残余物中加入ch2cl2(200ml)和h2o(200ml),搅拌10min后体系小心加入饱和nahco3调节体系ph至6.5左右。分出有机相，水相加入ch2cl2(2×150ml)萃取。合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤2次(2×150ml),无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂后得褐色粗品。该粗品使用etoac/庚烷体系重结晶两次得到化合物式iv(r1＝et，x2＝br)(30.6g,两步收率59.8％)。
5.制备2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二甲酯(式v)(r1＝me)
反应瓶中加入化合物式iv(实施例2产品)(r1＝me,x2＝cl)(125g,370mmol)和k2co3(153.5g,1110.6mmol,3.0eq),氮气保护下加入dioxane(5.0l)和dmf(1.5l)。加入完毕后体系搅拌下室温抽真空脱气1小时(去除氧气)，然后氮气保护下向反应体系中加入对甲氧基苯基硼酸(84.5g,556mmol,1.5eq)和pd(pph3)4(43g,37.2mmol,0.1eq)。加入完毕后体系使用氮气置换3次。体系加热至80℃反应6小时，然后自然降温至室温。体系减压脱除溶剂，残余物加入ch2cl2(1500ml)剧烈搅拌2小时，过滤，固体收集后使用ch2cl2(500ml)剧烈搅拌洗涤2小时，然后再次过滤。合并两次过滤的滤液，分别加入h2o(500ml)洗涤、饱和食盐水(500ml)洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂，残余物使用甲醇/庚烷精制纯化，得化合物式v(r1＝me)(112g,73.8％)。
6.制备2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸二乙酯(式v)(r1＝et)
反应瓶中加入化合物式iv(实施例4产品)(r1＝et)(28g,68mmol)和(ipr)2net(22.0g,170mmol,2.5eq),氮气保护下加入dmf(1.0l)。加入完毕后体系搅拌下室温抽真空脱气1小时(去除氧气)，然后氮气保护下向反应体系中加入4-甲氧基苯硼酸频那醇酯(19.1g,81.6mmol,1.2eq)和pdcl2(dppf).ch2cl2(2.8g,3.43mmol,0.05eq)。加入完毕后体系使用氮气置换3次。体系加热至100℃反应12小时，然后自然降温至室温。体系减压脱除溶剂，残余物加入ch2cl2(500ml)和h2o(200ml),搅拌后分出有机相，水相加入ch2cl2(2×100ml)萃取。合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤2次(2×150ml),无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂后使用乙醇/庚烷精制纯化，得化合物式v(r1＝et)(20.3g,68.2％)。
7.制备2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)
实施例5所制备的化合物式v(r1＝me)(95g,231mmol)溶于etoh(150ml)中，然后向体系中加入naoh的水溶液(37gnaoh溶于520mlh2o中,4.0eq)。加入完毕后，体系室温搅拌过夜。体系50℃小心减压除去乙醇溶剂，残余的水溶液使用3mhcl调节体系ph值至1.0-1.5。体系加入etoac萃取(3×500ml),有机相使用饱和食盐水洗涤2次(2×300ml),无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂后得化合物式vi(83.8g),不需纯化，直接用于下一步。
8.制备4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)
实施例7所制备的化合物式vi(83.8g)溶于dmf(150ml)中，体系缓慢升温至130-140℃，保温反应3小时。体系自然降温，然后旋转蒸发仪高真空减压脱除有机溶剂。所得残余物为式vii的化合物(72.1g)不需纯化，直接用于下一步反应。
9.制备匹莫苯丹
向实施例8所制备的化合物式vii(72.1g)中直接加入乙醇etoh(250ml)和水合肼(120ml),加入完毕后体系缓慢升温回流12小时。体系自然降温，然后高真空减压脱除有机溶剂和未反应完全的水合肼。向残余物中加入dmf(250ml),缓慢升温搅拌至溶清，然后向溶清体系中缓慢滴加h2o(250ml),滴加完毕后搅拌1小时，体系降温至60℃，布氏漏斗过滤，所得固体干燥后即为匹莫苯丹(51.6g，三步总收率为67％)。
10.制备2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1-丙酰-2-基)丙二酸(式vi)
实施例6所制备的化合物式v(r1＝et)(15g,34.2mmol)溶于thf(50ml)中，然后向体系中加入csoh的水溶液(11.3gcsoh溶于200mlh2o中,2.2eq)。加入完毕后，体系室温搅拌过夜。反应完毕后，体系使用6mhcl小心调节体系ph值至1-1.5之间，然后加入etoac萃取(3×100ml),有机相使用饱和食盐水洗涤2次(2×60ml),无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂后得化合物式vi(14.3g),不需纯化，直接用于下一步。
11.制备4-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(式vii)
实施例10所制备的化合物式vi(14.3g)溶于nmp(40ml)中，体系缓慢升温至130-140℃，保温反应3小时。体系自然降温，然后旋转蒸发仪高真空减压脱除有机溶剂。所得残余物为式vii的化合物(13.5g)不需纯化，直接用于下一步反应。
12.制备匹莫苯丹
向实施例11所制备的化合物式vii(13.5g)中直接加入ch3cn(50ml)和水合肼(25ml),加入完毕后体系缓慢升温回流12小时。体系自然降温，然后高真空减压脱除有机溶剂和未反应完全的水合肼。向残余物中加入dmf(50ml),缓慢升温搅拌至溶清，然后向溶清体系缓慢滴加h2o(50ml),滴加完毕后搅拌1小时，体系降温至60℃，布氏漏斗过滤，所得固体经过干燥后即为匹莫苯丹(7.10g,三步总收率为62.1％)。