本发明涉及药物组合物技术领域，尤其是一种宠物用含有贝那普利和匹莫苯丹的复方药物组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸贝那普利（benazeprilhydrochloride）是一个前体药物，在肝内水解成有活性的代谢产物贝那普利拉。后者是一种不含巯基的血管紧张素转换酶（ace）抑制药，能抑制血管紧张素ⅰ转换为血管紧张素ⅱ，结果使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活肾素活性增高。也可抑制缓激肽的降解，降低血管阻力，使血压下降。心力衰竭时贝那普利能扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力（后负荷）及肺毛细血管楔压（前负荷），从而改善心排血量，提高患者的运动耐量，因而可用于充血性心力衰竭的治疗。
匹莫苯丹（pimobendan）作为传统抗心力衰竭药中没有的新作用机制，具有心肌ca2+感受性增强作用，属于抗心力衰竭药的新分类“calciumsensitizer”。另外，本药同时具有磷脂（pde）ⅲ活性抑制作用。基于这些，是一种表现出能量效率良好的阳性变力作用和血管扩张作用的口服心力衰竭治疗药。
含有贝那普利和匹莫苯丹的复方药物组合物是一种用于治疗犬充血性心力衰竭的兽药。充血性心力衰竭是一种心脏不能泵出足够的血液在身体周围的情况。这会导致运动不耐受（无法进行体力活动）、呼吸困难和液体感觉。
技术实现要素：
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种给药方便、作用持久、疗效稳定的宠物用含有贝那普利和匹莫苯丹的复方药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种宠物用含有贝那普利和匹莫苯丹的复方药物组合物，所述药物组合物包括如下重量百分比的原料药：盐酸贝那普利1%～8.0%，匹莫苯丹0.5%～4.0%，稀释剂42%～71%，缓释骨架1%～5%，包衣掩味材料10%～20%，崩解剂1.5％～4％，粘合剂1％～5％，增溶剂5%～15%，助流剂1%～5%，润滑剂1%～3%，矫味剂0.5%～2%及≤1%的色素。
进一步的，所述复方药物组合物为双层片剂，盐酸贝那普利和匹莫苯丹分别位于不同的颜色片层，即盐酸贝那普利片层和匹莫苯丹片层。
进一步的，所述增溶剂选择琥珀酸、硬脂酸、富马酸、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或几种。
进一步的，所述包衣掩味材料选用尤特奇e100；
稀释剂选用微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或几种；
崩解剂选用交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
粘合剂选用聚维酮、高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种；
助流剂选用二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种；
润滑剂选用硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、滑石粉中的一种或几种。
进一步的，所述矫味剂选用牛肉香香精、鸡肉香香精、复合肉味香精中的一种。
一种宠物用含有贝那普利和匹莫苯丹的复方药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
白色片层颗粒的制备工序、棕色片层颗粒的制备工序和压片工序；
所述白色片层颗粒的制备工序包括以下步骤：
1）缓释粒子的制备工序：
按比例称取原料聚维酮、纯化水、盐酸贝那普利、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，尤特奇e100、乙醇和纯化水；
将聚维酮和纯化水均匀混合，配制好聚维酮水溶液作为粘合剂溶液；将盐酸贝那普利、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合均匀，用粘合剂溶液制粒，得缓释粒子；
2）掩味层包衣的制备工序：
将尤特奇e100和乙醇、纯化水均匀混合，配制好掩味用尤特奇乙醇水溶液；将缓释粒子加入包衣设备，预热10min～20min至物料温度为30-40℃，然后进行掩味包衣；
3）干燥：掩味层包衣完成后，在包衣设备中干燥，控制颗粒水分≤4％；
4）过筛：将掩味包衣后颗粒过30目筛整粒；
5）混合：加入外加辅料，混合均匀，即得白色片层的总混颗粒；
所述棕色片层颗粒的制备工序包括以下步骤：
1）固体分散体的制备工序
按比例称取琥珀酸、匹莫苯丹、聚维酮、乙醇、纯化水、微晶纤维素、交联聚维酮；
将琥珀酸，加热熔融，加入匹莫苯丹，混合均匀，在喷雾干燥设备上制得固体分散体；
2）颗粒的制备工序
选用聚维酮和乙醇、纯化水均匀混合，加入适量色素，配制好棕色的聚维酮乙醇水溶液作为粘合剂溶液；将上述固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用粘合剂溶液制粒，得湿颗粒；
3）干燥：制得湿颗粒后,在包衣设备中干燥,控制颗粒水分≤4％；
4）过筛：将干燥后颗粒过30目筛整粒；
5）混合：加入外加辅料，混合均匀，即得棕色片层的总混颗粒；
所述压片工序为：采用双色片压片机压片。
进一步的，白色片部分片重为100～120mg，棕色片部分片重为200～240mg。
进一步的，所述盐酸贝那普利片层和匹莫苯丹片层中的片层重差异控制在±5％以内。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明制备的复方组合物具有给药方便、作用持久、疗效稳定的特点，能够舒张血管、降血压以减轻心脏负担，同时还能增加心肌收缩能力，提高患病犬成活率；药物起效速度快，生物利用度高；而且由于加入掩味包衣工艺及适量肉香味矫味剂，有令宠物愉悦的口感，使得动物服药顺从性大大提高。
本发明含有两种活性物质，匹莫苯丹和盐酸贝那普利，适用于那些已经用同样剂量的匹莫苯丹和盐酸贝那普利作为单独药物控制心力衰竭的狗，能够舒张血管、降血压以减轻心脏负担（外周压越高，心脏射血需要的力量就越大），同时还能增加心肌收缩能力，延长患心力衰竭犬的寿命。
本发明中将组合物制备成白色和棕色的双层片，还具有美观、生产上能够区分，成片后能够明确知道此为复方的优点。
附图说明
图1为本发明中复方药物组合物的制备方法流程图。
图2为本发明中实施例1中的片剂的体外溶出曲线图。
图3为本发明中实施例1中的片剂的体外溶出曲线图。
图4为本发明中实施例1中的片剂的体外溶出曲线图。
具体实施方式
现在结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但是这些实施例不是对本发明保护范围的限制。此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
一种宠物用含有贝那普利和匹莫苯丹的复方双层片，包括如下重量百分比的原料：盐酸贝那普利1.0%，匹莫苯丹0.5%，稀释剂70.5%，缓释骨架3%，包衣掩味材料10%，崩解剂3％，粘合剂2％，增溶剂5%，助流剂1%，润滑剂2%，矫味剂1%及色素1%。
在本实施例中，宠物用盐酸贝那普利匹莫苯丹片所采用的处方为下表：
在本处方中，缓释骨架选用羟丙甲纤维素。
增溶剂选择琥珀酸。
包衣掩味材料选用尤特奇e100。
稀释剂选用微晶纤维素。
崩解剂选用交联聚维酮。
粘合剂选用聚维酮。
矫味剂选用牛肉香香精。
助流剂选用二氧化硅。
润滑剂选用硬脂酸镁。
请参阅图1，宠物用盐酸贝那普利匹莫苯丹片制备方法，包括如下步骤：
称取上述各原料，然后按照以下步骤制备。
(1)白色片层颗粒的制备工序
1.1缓释粒子的制备工序
选用聚维酮和纯化水均匀混合，配制好聚维酮水溶液作为粘合剂溶液，聚维酮和纯化水的质量比为1:（10～12）；将盐酸贝那普利、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合均匀，用粘合剂溶液制粒，得缓释粒子。聚维酮又名聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，简称pvp，是一种非离子型高分子化合物，其可溶于冷水中形成具有一定粘性的溶液，是使用最为广泛的粘合剂之一。
1.2掩味层包衣的制备工序
选用尤特奇e100和乙醇、纯化水均匀混合，配制好掩味用尤特奇乙醇水溶液，乙醇和纯化水配制成80%v/v～100%v/v乙醇水，尤特奇e100和乙醇水的质量比为1:（13～15）；将缓释粒子加入包衣设备，预热10min～20min至物料温度为30-40℃，然后进行掩味包衣。如：采用流化床侧喷的方式对缓释粒子进行掩味包衣。尤特奇e100化学组成为甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1:2:1）共聚物，广泛用于片剂、颗粒剂的掩味技术。
1.3干燥：掩味层包衣完成后,在包衣设备中干燥,控制颗粒水分≤4％。
1.4过筛：将掩味包衣后颗粒过30目筛整粒。
1.5混合：加入外加辅料，混合均匀，即得白色片层的总混颗粒。
(2)棕色片层颗粒的制备工序
2.1固体分散体的制备工序：选用琥珀酸，加热熔融，加入匹莫苯丹，混合均匀，在喷雾干燥设备上制得固体分散体。
2.2颗粒的制备工序
选用聚维酮和乙醇、纯化水均匀混合，乙醇和纯化水配制成20%v/v-80%v/v乙醇水，聚维酮和乙醇水的质量比为1:（12-13），加入适量色素，配制好棕色的聚维酮乙醇水溶液作为粘合剂溶液；将上述固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用粘合剂溶液制粒，得湿颗粒。
2.3干燥：制得湿颗粒后,在包衣设备中干燥,控制颗粒水分≤4％。
2.4过筛：将干燥后颗粒过30目筛整粒。
2.5混合：加入外加辅料，混合均匀，即得棕色色片层的总混颗粒。
(3)压片工序：采用双色片压片机压片，白色片部分片重约为110mg，棕色片部分片重约为220mg，总片重约为330mg；片重差异控制在±5％以内。本发明只能够白色部分片重控制在100～120mg内，棕色片部分片重控制为200～240mg。
(4)包装工序：根据室温和铝塑包装材料的不同，调整设置温度，密封合适为宜。
实施例2
实施例2中的药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例3
实施例3中的药物组合物的制备方法同实施例1。
1、体外溶出试验
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
取受试制剂12片，在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验，如桨法75转/分钟，采用多点检测法进行溶出控制，获得药品的溶出曲线。溶出数据如下：
根据体外溶出数据绘制溶出曲线图，具体参见图2。
根据体外溶出数据绘制溶出曲线图，具体参见图3。
2、宠物适口性研究
将上述实施例1-3中制得的宠物用盐酸贝那普利匹莫苯丹片，对临床收集的犬进行接受度调查，试验结果如下：
注：主动采食是指：将该宠物用盐酸贝那普利匹莫苯丹片放置在空的饲料碗中，临床犬1分钟内食用。
接受是指：将该宠物用盐酸贝那普利匹莫苯丹片放入临床犬口中，临床犬1分钟内食用。
抗拒是指：上述两种实验，均未导致临床犬接受宠物用盐酸贝那普利匹莫苯丹片，则评价为不接受。
结论：实施例1-3中制得的盐酸贝那普利匹莫苯丹片能很好的被犬接受，适口性佳。
3药效学研究
为验证本发明对犬充血性心力衰竭(chf)的治疗效果，进行了一项3组、设盲、随机的临床研究。本研究包括3个给药组，分别为匹莫苯丹盐酸贝那普利片（n=32）给药组，匹莫苯丹片+盐酸贝那普利片给药组ⅰ（n=17）匹莫苯丹片+盐酸贝那普利片给药组ⅱ（n=12）。
本试验招募粘液性二尖瓣疾病引起的充血性心力衰竭的犬，需满足以下条件：
2）胸部x光片显示心脏增大；
3）具有与充血性心脏衰竭一致的临床体征和肺水肿的影像学证据。
4）体重≥2.5公斤
匹莫苯丹盐酸贝那普利片给药组给药量为匹莫苯丹0.25~0.5mg/kg，盐酸贝那普利0.125~0.25mg/kg，每日2次。匹莫苯丹片+盐酸贝那普利片给药组ⅰ给药量为匹莫苯丹0.125~0.5mg/kg，盐酸贝那普利0.17~0.35mg/kg，每日给药2次。匹莫苯丹片+盐酸贝那普利片给药组ⅱ给药量为匹莫苯丹0.25~1mg/kg，每日1次，盐酸贝那普利0.17~0.35mg/kg，每日2次。持续给药56日。在研究过程中禁止使用其他正性肌力药物或血管紧张素ii受体拮抗剂。
在d7±1，d14±2，d28±2和d56±3以及任何提前退出时对犬进行检查。包括身体检查，并记录体重，直肠温度，身体状况评分（bcs）和chf体征。主要通过总体临床评分（gcs）判断药效，为针对运动耐量（1~4分），举止（1~4分），食欲（1~4分），呼吸难易度（1~4分），咳嗽（1~4分）和夜间呼吸困难（1~4分），确定的数字评分量表分数的未加权总和。gcs范围从6到23，得分越低表示chf症状越轻。
可得出结论为，匹莫苯丹盐酸贝那普利片的药效相比两个对照组具有非劣效性，并且与两个对照组相比，呕吐明显更少。