原文：InternationalVeterinaryEpilepsyTaskForceconsensusproposal:medicaltreatmentofcanineepilepsyinEurope-PubMed(nih.gov)
SofieF.M.Bhatti1*,LuisaDeRisio2,KarenMuana3,JacquesPenderis4,VeronikaM.Stein5,AndreaTipold5,MetteBerendt6,RobynG.Farquhar7,AndreaFischer8,SamLong9,WolfgangLscher10,PaulJ.J.Mandigers11,KasparMatiasek12,AkosPakozdy13,EdwardE.Patterson14,SimonPlatt15,MichaelPodell16,HeidrunPotschka17,ClareRusbridge18,19andHolgerA.Volk20
伊匹妥因
作用效果
药代动力学
药代动力学相互作用和副作用
目前还没有关于伊匹妥因和其他药物之间的药代动力学相互作用的信息。尽管依匹妥因是GABAA受体苯二氮卓结合位点的低亲和力部分激动剂，但在临床环境中，它并没有阻止全苯二氮卓激动剂(如地西泮)的药理活性(例如，在癫痫持续状态的犬中)。因此，由于地西泮对GABAA受体的亲和力远高于伊匹妥因，因此在紧急情况下应注意使用。因此，接受伊匹妥因治疗并呈现癫痫持续状态的特发性癫痫犬，除了地西泮外，可能还需要额外的抗癫痫药物（如苯巴比妥、左乙拉西坦levetiracetam）。
据报道，在初始剂量给予10-30mg/kgBID的伊匹妥因的犬中，出现了轻微和最常见的暂时性不良反应（表1）；治疗初期多食、过度活跃、多尿、多饮、冷漠、过度流涎、呕吐、共济失调、嗜睡、腹泻、第三眼睑脱出、视力下降和对声音的敏感
作为研究伊匹妥因治疗犬癫痫的发展一部分，在犬中进行了靶向动物安全性研究。在实验室条件下，健康的比格犬暴露于高剂量（高达150mg/kgq12h）的伊匹妥因6个月。临床症状轻微且少见，主要与中枢神经系统（沉郁、一过性共济失调）或胃肠道系统（呕吐、体重减轻、流涎）有关。这些临床症状不危及生命，如果给予对症治疗，一般在24小时内消失。这些数据表明，伊匹妥因是一种安全的抗癫痫药，对于每天给药两次的犬来说，即使是大剂量，也具有良好的耐受性。然而，尚未对于体重小于5公斤，或有肾脏、肝脏、心脏、胃肠道或其他疾病等安全问题的犬进行伊匹妥因的安全性评估。目前还没有发现有特质性反应（idiosyncraticreactions）。常规测量的肝酶活性似乎并不是由伊匹妥因导致的。与传统的苯二氮卓类药物，如地西泮，在GABAA受体的苯二氮卓位点的完全激动剂相比，部分激动剂如伊匹妥因，在动物模型中表现出更小的镇静副作用，并且在长期给药过程中不存在耐受性和依赖性。同样在癫痫犬中，停药后未产生耐受性，也未观察到戒断症状。
剂量与监测（图2）
图2其他方面均健康犬的抽搐发作管理决策过程中使用伊匹妥因治疗的流程图。
作者建议对患有特发性癫痫、全身性抽搐反复发作的犬开始使用伊匹妥因。*充分控制抽搐发作的有效性和耐受性标准(见共识提案：犬猫癫痫治疗干预的结果。
1.治疗有效性
a：治疗完全成功(三次发作间隔至少3个月(理想情况>1年)
b：治疗成功一部分(即减少抽搐发作的次数,包括抽搐发作的概率（因药物作用减少了至少50%的情况出现),降低抽搐发作的严重程度,或减少抽搐发作的频率和/或抽搐状态。
2.治疗不耐受
即出现严重副作用，需停止使用抗癫痫药，#目前没有数据表明，在抽搐发作控制不充分的情况下应该增加抗癫痫药和伊匹妥因联用。目前，作者建议在接受最大剂量伊匹妥因且抽搐发作控制不佳的犬中使用苯巴比妥作为辅助抗癫痫药。
溴通常作为钾盐（KBr）使用。钠盐形式（NaBr）每克化合物含有更多的溴，因此，剂量应比溴化钾计算出的剂量少约15%。在大多数欧盟国家，溴化钾仅获批准用作一线抗癫痫药物治疗产生耐药性的癫痫犬的附加治疗。苯巴比妥和溴化钾具有协同效应（synergisticeffect），在癫痫犬中加用溴化钾治疗可以改善单独使用苯巴比妥控制不佳的犬的抽搐发作。最近的一项研究表明，溴化钾作为一线药物的疗效和耐受性不如苯巴比妥。Charalambous等人(2014年)认为，推荐使用溴化钾单一用药治疗的证据相当多，但作为辅助抗癫痫药物的证据较少。
正常犬口服给药后溴化物的生物利用度约为46%。在犬体内，清除半衰期很长，范围为25-46天，因此，在以维持剂量开始治疗后，可能需要几个月(约3个月)才能达到稳态浓度。溴化钾不与血浆蛋白结合，可以自由地穿过细胞膜扩散。溴化钾不会在肝脏中代谢，因此对于肝功能障碍的犬来说是一个很好的选择。溴化钾以不变的形式随尿液排出，与氯化物竞争，经肾小管重吸收。因此，影响氯化物水平的饮食因素可以改变血清溴化钾浓度。饮食中氯浓度的高（低）会增加（减少）溴化钾的排泄并缩短（延长）其半衰期。给予溴化钾的犬应该保持固定的饮食（和氯化物摄入量），以防止血清溴化钾浓度的波动，这可能导致治疗失败或中毒。如果有必要改变饮食，应逐渐（至少5天）进行，并在改变饮食后监测血清溴化钾浓度，特别是当犬出现镇静或意外抽搐发作时。在生化结果上，血清氯离子浓度经常被误认为升高（“假性高氯血症”)，因为常规检查无法分辨氯离子和溴离子。
药代动力学和副作用
溴化钾的药代动力学相互作用是有限的，因为溴化钾不代谢或蛋白质结合。主要的相互作用与肾排泄溴化钾的改变有关。如前所述，溴化钾的代谢与氯化物的摄入量成正比，与消除率成反比。循环利尿剂如速尿可通过阻断溴化钾经由肾小管氯离子通道的重吸收来加快溴化钾的消除。肾功能不全犬应避免使用溴化钾，以避免肾脏清除减少引起的中毒。
溴化钾对犬常见的剂量依赖性不良反应包括镇静、共济失调和后肢无力、多饮/多尿和食欲亢进伴体重增加(表1)。这些反应发生在治疗的最初几周，并可能因同时苯巴比妥的给药而反应增大。一旦达到溴化钾的稳态浓度，这些不良反应就会（部分或完全）消退。与食物一起给药并将每日剂量分成2次或更多次服用，可避免或减少胃肠道刺激和临床症状。溴化钾在犬中不常见的特殊反应包括性格改变(攻击行为、易怒、多动)、持续咳嗽、胰腺炎和巨食道的风险增加(表1)。溴化钾可能在人类中引起皮肤问题(溴疹)，但目前还没有关于犬类的报道。要深入了解溴的副作用，读者可以参考书籍的综合章节。
剂量与监测（图3）
当作为辅助药物使用时，溴化钾的推荐口服起始剂量为15mg/kgBID。单药治疗时，建议20mg/kgBID口服。由于清除半衰期长，溴化钾可以每天给药一次（最好在晚上），然而，每天两次给药以及与食物一起给药可以帮助防止胃肠道粘膜刺激。如果出现过度镇静，也建议每天服用两次。据报道，与苯巴比妥联合使用时，治疗性血药浓度范围约为1000mg/L至2000mg/L，单药治疗使用时约为2000mg/L至3000mg/L。溴有很长的半衰期，因此，达到稳定的血清浓度可能需要几个月（大约3个月）。由于半衰期很长，口服给药后的采血时机无关紧要。
应在开始溴化钾治疗前进行基线全血细胞计数、生化检查（包括胆固醇和甘油三酯），并在治疗期间每6个月检查一次。应在治疗开始（或剂量改变）的3个月后监测血清溴化钾浓度。从长期来看，对于抽搐控制良好的犬，应每6个月监测一次血清溴化钾浓度。如果犬的情况得到缓解或没有抽搐发作，建议每12个月检测一次。
剂量增加可按下式计算
公式B:对于同时使用苯巴比妥和溴化钾治疗的，新的维持剂量可计算如下:（2000mg/L-实际血清溴化钾稳态浓度）×0.02=在现有剂量基础上添加的mg/kg/天。
公式C:在溴化钾单药治疗的病例，新的维持剂量可以计算如下:（2500mg/L-实际血清溴化钾稳态浓度）×0.02=在现有剂量基础上添加的mg/kg/天。
左乙拉西坦
到目前为止，有3项研究评估了左乙拉西坦（levetiracetam）作为其他抗癫痫药物的辅助用药的疗效。在所有这些研究中，大多数犬通过口服左乙拉西坦作为辅助抗癫痫物而治疗成功。一项开放性研究对口服左乙拉西坦的使用进行了评估，据报道，对耐药癫痫犬的有效率为57%。最近，Muana等人（2012年）进行了一项随机安慰剂对照研究，评估了左乙拉西坦在耐药癫痫犬中的应用。据报道，与基线相比，抽搐发作频率显著降低。但与安慰剂相比，左乙拉西坦组抽搐发作频率方面没有发现差异。然而，群体规模的差异和小样本量（由于高弃除率dropoutrate）可能是导致这一结果的原因。然而，与安慰剂相比，左乙拉西坦治疗期间抽搐发作频率降低和应答率增加的趋势值得在更大规模的研究中进一步评估。Charalambous等（2014年）的研究表明，有充分的证据推荐使用左乙拉西坦作为辅助性抗癫痫药物（adjunctAED）。最近，一项回顾性研究提供了进一步的证据，表明左乙拉西坦作为辅助性抗癫痫药物具有良好的耐受性，可以显著抑制特发性癫痫犬的癫痫性抽搐发作。作者还证实，如果抽搐发作频率升高，增加额外的抗抽搐药物可能是有益的，这增加了使用左乙拉西坦作为丛集性抽搐发作脉冲治疗的可能性。
左乙拉西坦在犬身上具有良好的药代动力学特征，可以作为结合性抗癫痫药物（add-onAED）。口服后吸收迅速完全，蛋白质结合少，肝脏代谢少，主要经肾脏排出。在人和犬中，随着肾功能不全程度的加重，左乙拉西坦的肾脏清除率逐渐降低，因此，对于肾功能受损的病患，应考虑减少剂量。由于左乙拉西坦的肝脏代谢很少，该药物对于已知或疑似肝功能障碍的动物是一种有用的治疗选择。然而，它的消除半衰期很短，只有3~6小时，因此需要频繁给药。犬的左乙拉西坦的推荐口服维持剂量为20mg/kgTID-QID。
在不能口服给药的情况下，犬可通过肠外途径（SC、IM、IV）以相同剂量给药。先前的一项研究表明，一些犬长期使用左乙拉西坦会产生耐受性。这种被称为“蜜月效应（honeymooneffect）”的现象在其他抗癫痫药中也有记载，例如对癫痫犬使用唑尼沙胺和左乙拉西坦时。因此，引入脉冲治疗方案（宠主发现抽搐发作或发作前症状后，初始剂量为60mg/kg口服或经非肠道途径给药，随后剂量为20mg/kgTID，直到48小时内不再发生抽搐发作），以便在丛集性抽搐发作时快速达到左乙拉西坦的治疗性血清浓度。Packer等人2015年的最新研究结果[83]支持了这种临床方法。然而，与维持性左乙拉西坦治疗相比，脉冲治疗的副作用更多。左乙拉西坦在犬的耐受性良好，通常是安全的。除了轻微的镇静作用外，犬很少出现运动失调、食欲下降和呕吐等不良反应(表2）。与其他抗癫痫药相比，左乙拉西坦的作用方式也不同，因此在进行多药联合治疗时可能是有利的。它选择性地与突触前膜蛋白（SVA2）结合，从而调节神经递质的释放。由于没有关于犬的治疗性血药浓度范围的信息，人类12-46μg/L的靶范围可以作为犬有效血药浓度的一个指导。
表2左乙拉西坦、唑尼沙胺、非尔氨脂、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林治疗犬最常见的不良反应报告(灰色表示罕见报告和/或特殊不良反应)
唑尼沙胺
尽管唑尼沙胺在日本获得许可用于治疗犬癫痫，但关于它在犬身上的使用的报道很少。一份报告评估了口服唑尼沙胺作为单药治疗的疗效。已有两项研究评估了唑尼沙胺作为耐药癫痫犬的辅助治疗效果。基于这些研究结果，Charalambous等人(2014)得出结论，目前没有足够的证据推荐将唑尼沙胺以单药治疗方式或辅助治疗方式用于犬。需要更大规模的研究来评估唑尼沙胺在犬的单药疗法或作为辅助抗癫痫药物的效果。犬的不良反应包括镇静、呕吐、共济失调和食欲不振（表2）。此外，有2例接受唑尼沙胺单药治疗的犬出现了近期肝毒性，这被认为是对该药物的特质性反应（idiosyncraticreaction）（表2）。一例接受唑尼沙胺单药治疗的犬也出现了肾小管酸中毒（Renaltubularacidosis）（表2）。因此，唑尼沙胺在患有肾脏或肝脏损害的犬中应谨慎使用。在接受唑尼沙胺治疗的人类群体中也有肝脏和肾脏衰竭的描述。目前，唑尼沙胺并不是在每个国家都能买到，即使能买到，也可能非常昂贵。
唑尼沙胺是一种基于磺酰胺的抗惊厥药，已获批准用于人。确切的药物作用机制尚不清楚，然而，阻滞钙离子通道、增强GABA的释放、抑制谷氨酸的释放和抑制电压门控钠离子通道，这些可能是其抗惊厥特性的因素。在犬，唑尼沙胺口服后吸收良好，具有相对较长的清除半衰期（约15小时），并且具有低蛋白质结合度，因此药物相互作用很少。该药主要通过细胞色素P450系统进行肝脏代谢，然后经肾脏排出。
犬口服唑尼沙胺的推荐起始剂量为3-7mg/kgBID，合并给药肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥的犬的口服佐尼沙胺的起始剂量为7-10mg/kgBID。唑尼沙胺的血清浓度应在治疗开始或调整剂量至少1周，血清药物浓度达到稳定状态后测量。采血时应注意避免溶血，因为溶解的红细胞可能会导致血清唑尼沙胺浓度的假性升高。人类的10-40mg/L的靶范围可以作为有效血清药物浓度的指导。开始唑尼沙胺治疗前应进行基础全血细胞计数和生化检查，治疗期间每6个月检查一次。
非尔氨脂
一项兽医研究对6例局灶性特发性癫痫犬用非尔氨脂作为苯巴比妥辅助药物的疗效进行了评估。Charalambous等（2014）认为该研究总体偏倚风险为中/高。在此基础上得出的结论是，目前没有足够的证据建议使用非尔氨脂可以作为辅助抗癫痫药物。非尔氨脂应该保留给对其他更彻底和更安全的抗癫痫药物不耐受的犬，因此这是第4或第5线选择。在Ruehlmann等（2001）的临床研究中，不良反应包括干燥性角膜结膜炎和轻度血液恶液质（表2）。
非尔氨脂是一种双氨基甲酸酯抗癫痫药物（dicarbamateAED），于1993年发布用于人类，用于控制局灶性抽搐发作。其作用机制多种多样，如，抑制甘氨酸增强的NMDA诱导的细胞内钙离子电流，阻滞电压门控钠离子通道，和抑制电压门控钙离子电流。
托吡酯
加巴喷丁
两项前瞻性研究评估了口服加巴喷丁作为其他抗抽搐药辅助药的疗效，共包含28例犬的样本。Charalambous等人（2014）一项研究显示总体偏倚风险为中/高，另一项研究显示总体偏倚风险为高。没有一项研究表明，大多数犬通过口服加巴喷丁的成功治疗的可能性增加。因此，目前推荐加巴喷丁作为辅助抗癫痫药物的证据总体不足。如果使用加巴喷丁，推荐犬口服剂量为10-20mg/kgTID，但肾功能减退的病患可能需要减少剂量。犬中最常见的副作用镇静和共济失调。
自1993年以来，加巴喷丁已获得欧洲和美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于伴有或不伴有继发性全身发作的局灶性抽搐发作的辅助治疗以及疱疹后神经痛的治疗。其确切的作用机制尚不清楚，但一般认为其抗惊厥作用主要是由于其与电压门控钙离子通道的特定调节蛋白结合，导致兴奋性神经递质的释放减少。在人类中，加巴喷丁完全由肾脏排出。在犬，肾脏排泄发生在部分性肝脏代谢之后。清除半衰期为34小时。
虽然兽医医学方面的信息有限，但加巴喷丁的药代动力学相互作用不太可能发生，因为该药物的蛋白质结合可以忽略不计，并且不会诱导肝细胞色素P450族酶。在人类中，加巴喷丁可显著降低非氨酯的清除。人类最常见的不良反应包括头晕、嗜睡和疲劳。这些影响似乎是剂量依赖性的，并在治疗的最初几周内消退。在人类或动物中未发现严重的特质性反应（idiosyncraticreactions）或器官毒性。
普瑞巴林
抗癫痫药物的停减
如出现危及生命的不良反应，有些病例需在24小时观察下立即停用抗癫痫药物。在这些情况下，应立即开始负荷剂量给予替代的抗癫痫药物，以便在血清苯巴比妥浓度下降之前达到目标血清药物浓度。可以负荷剂量给予溴化钾（参见溴化钾一节）或左乙拉西坦（参见左乙拉西坦一节）。如果肝功能正常，以推荐的口服起始剂量开始服用伊匹妥因或唑尼沙胺，可能是另外的选择。
宠主教育
为了促进癫痫宠物病情控制的成功，需要对宠主进行彻底的教育:
宠物的疾病及其对他们日常生活的影响（例如，考虑让犬独处，如果旅行和把犬留在犬舍时该怎么做，对行为学并发症的恐惧……）
对抗癫痫药物治疗的需求，并认识到这往往需要保证终身服药
抗癫痫药物治疗的目的
定期规律使用抗癫痫药物的重要性
只有在咨询兽医后才能调整剂量
抗癫痫药物治疗的潜在不良影响
记录详细的抽搐发作日志的重要性
定期复查以监测抗癫痫药物血液浓度以及血液学/血清生化的重要性
调整治疗方式以达到最佳的抽搐控制的需求
发生癫痫持续状态和丛集性抽搐发作的可能性，以及如何在家中使用额外的抗癫痫药物
所涉及的花费
药物与其他抗癫痫药物或非抗癫痫药物合用时可能发生相互作用的事实
认识到突然停药可能是致命性的
饮食（例如含盐量）、腹泻和呕吐可能影响抗癫痫药物的吸收。应建议保持饮食不变或逐渐改变，如果出现胃肠道症状，应寻求兽医的建议。
缩写
AED:Antiepilepticdrug抗癫痫药物
PB:Phenobarbital苯巴比妥
KBr:Potassiumbromide溴化钾
Br:Bromide溴化物
IM:Intramuscular肌肉注射
IV:Intravenous;静脉注射
PO:Orally;口服
SC:Subcutaneously皮下注射
SID:Oncedaily每日一次;BID:Twicedaily每日两次;
TID:Threetimesdaily每日三次;QID:Fourtimesdaily每日四次。