1、临床诊疗指南解读成人斯蒂尔病adult-onsetstillsdisease,AOSD,2/17/2021,1,临床上存在的问题,误诊（感染）、漏诊率高诊断和鉴别诊断（淋巴瘤）困难烂用抗生素非常普遍治疗不规范（NSAID、GC的剂量和疗程；DMARD的选择,2/17/2021,2,注：以下黑字是指南中的内容,概述/定义,斯蒂尔病是指系统型起病的幼年型慢性关节炎（JIA中的全身型）；但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病（AOSD）曾用名：变应性亚败血症（亚白）临床特征：高热、关节痛/炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴有系统损害,2/17/2021,3,病因及发病
2、机制,可能与感染、遗传和免疫异常有关感染：不能确定与感染有关（链球菌、肠耶尔森菌、许多病毒、葡萄球菌等）遗传：HLA-B8、Bw35、B44、DR4等免疫：细胞免疫（CTLA4-Ig？）和体液免疫滑膜：淋巴细胞、浆细胞浸润、IgG、IgM、RF血清：TNF-、IL-1、IL-2、IL-6，sIL-2RTh、CTL；TCRT细胞部分病人有自身抗体；C3、C4；CIC中性粒细胞升高在发病机制中的作用,2/17/2021,4,流行病学,发病率：？日本男0.22/10万；女0.34/10万发病年龄：14（16）83岁，好发年龄1635岁（占76%）男女患病率相似或女性稍多（女男
3、=1.121）分布无种族差异；无地域差异,2/17/2021,5,2/17/2021,6,发热,发生率98-100%，是首发症状突然高热39，以驰张热多见，一天一个高峰，午后开始升高，自行在次日早晨下降；部分患者体温不规则发热前可有畏寒（半数），但少有寒战热程：数天数年，反复发作发热时皮疹、咽痛、关节疼痛等加重；热退时减轻抗生素无效，糖皮质激素或NSAIDs有效,2/17/2021,7,皮疹,主要表现之一（85%），典型皮疹：弥漫性充血性红色斑疹（橘红色斑疹或斑丘疹）非典型皮疹：荨麻疹样皮疹、靶形疹等皮疹特征：一过性皮疹，即随发热出现（傍晚），随热退消失（次日晨），消退后多
4、不留痕迹；形态多变（不同部位皮疹形态不一）皮疹分布：躯干、四肢、颈部、面部Kobner征：温热、机械刺激如搔抓摩擦，可使皮疹加重或表现明显，皮肤划痕征,2/17/2021,8,2/17/2021,9,关节肌肉症状,关节痛100%（87%98%）；关节炎90%受累关节：膝、腕最常见，其次是踝、肩、肘、PIP、MCP、DIP、MTP；早期受累关节数量少后期增多（多关节炎）特点：早期关节症状多与发热相一致，一过性，很少有侵蚀破坏；晚期（数年）有可能出现侵蚀破坏强直。肌肉：肌肉酸痛（发热同时），四肢肌肉、腓肠肌；肌无力、肌酶,2/17/2021,10,咽痛,多数患者有咽痛；随发热出现或加重，
5、热退缓解体检有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生、扁桃体肿大咽拭子培养阴性抗生素治疗无效,2/17/2021,11,淋巴结、脾、肝肿大,淋巴结肿大：44%81%浅表淋巴结肿大，肺门、肠系膜淋巴结肿大对称分布，质软，有轻压痛，大小不一特征：体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失病理：反应性增生；坏死性淋巴结炎/病肝脾肿大：脾肿大(5095)；肝肿大(1/3)轻-中度肿大，质软,2/17/2021,12,心脏损害肺和胸膜病变,2/17/2021,13,心包炎/积液心肌炎心内膜炎少见,肺部损害：浸润性炎症（肺炎）、肺不张、肺出血、间质性肺炎等，或ARDS胸膜炎/胸腔积液（1/3,其他
6、系统表现,消化系统：腹膜炎、功能性肠梗阻、肠系膜淋巴结炎；肝功能异常（3/4ALT）；亚急性肝坏死、急性肝功衰以致死亡神经系统：中枢和周围神经系统病变肾脏损害：蛋白尿，以发热时明显血液系统：溶贫、DIC、MAS其他：淀粉样变性；葡萄膜炎；视网膜炎；药疹（过敏体质，NSAIDs）等,2/17/2021,14,与儿童斯蒂尔病比较,成人斯蒂尔病：女性多见，很少有眼部病变，有较多并发症儿童斯蒂尔病：男性居多，以关节型者居多，NSAID多可控制病情,2/17/2021,15,实验室检查,血常规：WBC（90），10-20109/L，80%WBC15109/L，N0.9，核左移贫血：
7、正细胞正色素性贫血血小板计数（50%）骨髓：粒细胞增生活跃、核左移，胞浆内有中毒颗粒（似“感染性骨髓象”,2/17/2021,16,血清铁蛋白（SF）正常人SF的高低提示铁过多或缺乏SF的因素：合成(如炎症和恶性肿瘤等)；肝释放入血(肝细胞损害)；清除(SF受体数量下降)SF是AOSD特征，可作为诊断、疾病活动、疗效的指标糖化铁蛋白（GF）：持续性低下（正常SF糖基化50-80%；AOSD则20%）GF/SF：比SF更具有特征性,2/17/2021,17,实验室检查,ESR：100%，多数100mm/hCRP：轻-中度ANA和RF多阴性免疫球蛋白可升高滑
8、液和浆膜腔积液：炎症性改变，WBC病原学及肿瘤学检查均阴性,2/17/2021,18,实验室检查,诊断标准-日本标准(1992,2/17/2021,19,主要条件发热39，并1周关节痛/炎2周典型皮疹白细胞增高15109/L，包括中性粒细胞0.80次要条件咽痛淋巴结和/或脾肿大肝功异常RF和ANA(,排除感染性疾病(败血症）恶性肿瘤(淋巴瘤)其他风湿性疾病诊断：具有主要和次要条件5项（至少2项主要标准），并排除上述疾病，可诊断AOSD,美国Cush标准,2/17/2021,20,必备条件发热39关节痛或关节炎RF1:80ANA1:100,另具备下列任何两项
9、血WBC15109/L皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴结肿大,本病目前无特异性诊断方法是建立排除性诊断的基础上,诊断要点,发热：最突出、最早症状，典型热型皮疹：典型皮疹关节痛/关节炎：血白细胞显著，中性粒为主，血培养阴性RF、ANA均阴性多种抗生素治疗无效，糖皮质激素有效,2/17/2021,21,鉴别诊断,恶性肿瘤：淋巴瘤、白血病等血液系统肿瘤（需多次骨髓穿刺及淋巴结活检）；肺癌、纵隔肉瘤样癌、网织细胞肉瘤等感染性疾病：败血症/菌血症、脓肿、病毒感染、亚心、脑膜炎、结核病、莱姆病、布鲁氏杆菌病、梅毒、风湿热等其他结缔组织疾病：RA、SLE、pSS、DM、MCTD、
10、PAN、WG、TTP等,2/17/2021,22,治疗步骤/原则,2/17/2021,23,NSAIDs,NSAID+GC0.5-1mg/kg/d,NSAID+GC+MTX,NSAID+GC+MTX其他DMARD,糖皮质激素冲击,生物制剂,缓解后,第一步,药物选择原则,2/17/2021,24,我个人使用方案：小复方疗法。供参考！个体化治疗原则,非甾类抗炎药,AOSD首选NSAIDs指征：发热、炎症（关节炎）疗效评价：单用NSAIDs约1/4有效药物选择：尼美舒利，乐松，消炎痛栓剂量及用法：通常需较大剂量(先用常规剂量)，病程缓解后应继续用1-3个月，再逐渐减量，疗程？（缓解稳定后
11、减量持续2-3个月后停）副作用：需定期查血常规、肝功能、肾功能（冠心病、胃肠道疾病、肾功能不全,2/17/2021,25,糖皮质激素,适应证：NSAIDs疗效不佳，或NSAID不能耐受；重症患者如内脏受累（是治疗主药，大部分病人均使用）初始剂量：泼尼松（0.25）0.51.0mg/kg/d12mg/kg/dGC（MP0.5-1g/d3d）冲击维持治疗：症状控制、病情稳定1-3（1）个月后逐渐减量（2.55mg/d1-2W），以最小有效量维持，疗程？（6个月）注意防止GIOP（双磷酸盐+活性VitD3+Ca+）;ANFH,2/17/2021,26,DMARDs/免疫抑制剂,
12、适应证：GC仍不能控制发热或减量后即复发关节炎表现明显（MTX、LEF等）重症患者或内脏损害（免疫抑制剂CTX等）激素不能耐受（严重副反应或有禁忌如糖尿病等）DMARDs的选择,2/17/2021,27,DMARDs/免疫抑制剂的使用,2/17/2021,28,MTX：7.5-15mg/W。2-24h后叶酸1-2#/WLEF：10-20mg/d。孕妇禁服HCQ：200-400mg/dAZA：100mg/d50mg/dSSZ：500mg/dW1.0g/dW1.5g/dW2.0g/d（分二次口服）CsA：3-5mg/kg/d(200mg/d)2-3mg/kg/d
13、CTX：适用于重症患者。500-1000mg/m2/3-4W(0.6g/次2W)MMF：0.5-0.75bid,生物制剂其他药物,2/17/2021,29,指征：难治、复发、重症、高度活动患者生物制剂：抗TNF-：类克、益塞普、修美乐、恩利抗IL-1受体制剂：阿那白滞素抗IL-6受体制剂：tocihzumab,植物药：白芍总苷雷公藤多甙青藤碱IVIg：指征：严重患者200400mg/kg/d3-5d,随访观察指标,疗效观察指标：临床症状（发热）和体征（皮疹、关节炎）；BRT（WBC）、SF、ESR、CRP（每月1次）药物不良反应监测：定期查BRT、肝功能、URT、肾功能（初期每月1次，以后每3月1次）减撤药方案：先减激素后减DMARDs（维持治疗：GC+MTX）AOSD是排除性诊断疾病，即使确诊后仍要在随访过程中修订诊断（如转化为肿瘤、感染、其他疾病等），并改变治疗方案注意疗效与药物副作用之间的矛盾,2/17/2021,30,关于抗生素的使用,确诊为AOSD，没有感染依据，不使用抗生素因AOSD酷似细菌感染，