本发明属于兽药医药技术领域，具体而言，涉及一种中西药结合治疗的复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂及其在宠物抗生育治疗中的应用。
背景技术：
目前对于宠物犬和猫而言，绝育手术是最常采用的绝育的方法，针对雌性宠物的绝育手术是采取摘除子宫或者将子宫和卵巢同时摘除的办法，雌性动物绝育手术的优点主要表现在：1）一次性解决绝育问题，不复发；2）术后雌性动物不再有发情期，给主人饲养带来方便。但是缺点也显而易见：1）手术是开放性的，有些心肺不全的宠物，在手术过程中可能有麻醉过敏，死亡的风险；2）针对雌性动物，卵巢被摘除后将打乱动物体内激素分泌水平，造成术后动物不爱运动、没有生气、贪吃、对周围环境敏感降低等现象，同时绝育后的宠物新陈代谢减慢，导致脂肪堆积，出现痴肥现象；3）绝育后的宠物更容易患有泌尿系统疾病，可能会增加前列腺癌、膀胱癌、骨癌、血管瘤、糖尿病和甲状腺缺乏的患病机率，同时手术的影响是不可逆的，术后动物将不可能再次生育；4）对于一些名贵品种的宠物，绝育手术是一种极为严重的损失；5）行业内水平参差不齐，手术水平和收费水平差异也比较大；6）宠物主人心里往往比较难接受自己的宠物做绝育手术。因此，药物避孕是一种更加安全有效的避孕策略。
醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesteroneacetate），是一种合成的黄体孕激素，该药能增加宫颈黏液黏稠度；也可通过对下丘脑的负反馈作用抑制腺垂体促黄体生成素（lh）的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制卵巢排卵，故有避孕作用。当血中药物浓度超过0.1g/l，lh和雌二醇（e2）均受到抑制，从而导致排卵受阻，故常用作长效避孕药。醋酸甲羟孕酮肌肉注射或口服给药均有效，其孕激素活性皮下注射时为黄体酮的20-30倍，口服时为炔孕酮的10-15倍。由于其具有比天然孕激素更强的选择性和生物利用率，故而在医疗领域和畜禽养殖产业得到广泛应用。醋酸甲羟孕酮避孕针作为长效注射避孕针时，一次150mg，每3个月1次，深部肌内注射，是目前有效且作用可逆的单纯孕激素长效避孕方法之一，避孕有效率高，使用简便。随着研究的进一步深入，醋酸甲羟孕酮的临床应用日趋广泛，但在应用的同时，也不能忽视其严重的不良反应，如胆道梗阻、血栓性静脉炎、溢乳及异常阴道出血等，其他副作用尚包括过敏反应、紧张、失眠、嗜睡、疲倦、抑郁、眩晕、头痛、荨麻疹、瘙痒、红疹、恶心和肿胀等。
紫草是我国的传统中药，资源丰富。紫草始载于《本经》，系紫草科拟紫草属多年生草本植物软紫草和紫草的根部，味甘、性寒，归心、肝经，具有凉血活血，解毒透疹之功能。传统主要用于麻疹、烫伤、疮疡等。现代药理研究手段揭示了紫草对下丘脑-垂体-性腺轴功能有抑制作用，具有抗生育的药用价值。紫草主要的有效成分为萘醌类色素（萘醌衍生物），例如：软紫草（新疆紫草）主要含有紫草素、乙酰紫草素、o-异丁酰紫草素等紫草衍生物。紫草提取物是已经上市的产品，cas号为517-89-5，含有98%的紫草素。研究表明紫草提取物能明显抑制小鼠子宫重量以及雌激素受体和孕激素受体的表达，对成年动物具有抗生育作用，以及它可能对青春前期动物性发育有抑制作用。
本发明人发现选用紫草提取物和醋酸甲羟孕酮组成药物组合物，具有协同增效作用，可提高有效避孕率，降低毒副作用，能实现雌性宠物高效、安全、经济的避孕疗效，丰富雌性宠物节育的临床用药。
本发明创造性地将紫草提取物和醋酸甲羟孕酮二者作为组合物制剂作为宠物用抗生育的治疗药物。本发明采用的复方制剂中，醋酸甲羟孕酮作为一种合成的黄体孕激素，通过增加宫颈黏液黏稠度和对下丘脑的负反馈作用抑制腺垂体促黄体生成素（lh）和雌二醇（e2）的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制卵巢排卵，达到避孕的目的。紫草提取物作为一种传统中药制剂，通过对下丘脑-垂体-性腺轴功能有抑制作用发挥抗生育的药用价值。紫草提取物和醋酸甲羟孕酮二者作为组合物制剂具有协同增效作用，将会实现多靶点、多环节、多层次的综合调控作用，提高避孕效率，降低避孕药副作用，丰富雌性宠物节育的临床用药。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种雌性动物高效、安全、经济的避孕组合物制剂，其质量稳定，安全高效。将紫草提取物和醋酸甲羟孕酮二者作为组合物制剂能够协同有效地实现多靶点、多环节、多层次的综合避孕效果，提高避孕效率，降低避孕药副作用。
基于上述情况，本发明的目的是提供一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂及其应用。
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物的制剂及其制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物在宠物节育、避孕的应用。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案是。
一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物，其特征在于，所述的组合物的活性成分包含醋酸甲羟孕酮，紫草提取物和药学上可接受的辅料。
进一步地，所述紫草提取物可采取本领域常规的提取方式进行提取，例如，co2超临界萃取的方法从紫草中提取总紫草色素,再采用有机溶剂溶解碱液萃取法,直接碱水解法,以及cu2+络合法等方法制备。紫草提取物作为市售产品，也可以直接购买使用，例如，可从陕西瑞康生物有限公司、陕西森弗制品有限公司等厂家直接购买。
进一步地，一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物，其特征在于，所述的组合物，按质量份数计，含有醋酸甲羟孕酮1-150,000份，紫草提取物1-100,000份。
优选地，所述组合物，按质量份数计，含有醋酸甲羟孕酮1-1500份，紫草提取物1-1000份。
更优选为含有醋酸甲羟孕酮1-150份，紫草提取物1-100份。
进一步地，所述复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂的有效成分醋酸甲羟孕酮和紫草提取物的质量比优选为1:20-30:1。
进一步地，所述药物组合物中还含有其他具有抗生育作用的中草药提取物，选自佩兰、藏红花、麝香、九里香、浣花草、黄柏、紫茄花、七叶一枝花、杜鹃花、紫竹根、马尾松、桃仁、当归、蛇床子、川芎、莲须、带籽花椒、车前子、石膏、白果仁、黑木耳、芸苔子、生地、白芍、蓖麻仁、油菜子中的一种或多种的组合。
优选地，所述药物组合物中还含有其他具有抗生育作用的中草药提取物，包括佩兰、车前子、九里香、藏红花、浣花草、紫茄花的一种或多种的组合。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案是。
本发明公开了一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂的给药剂型，可以包括但不局限于固体制剂如散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂，半固体剂型如软膏剂、糊剂、凝胶剂，液体制剂如注射剂、滴剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、纳米制剂中的一种。
优选地，一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮组合物的给药剂型优选为混悬剂。
进一步地，一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮混悬剂包含活性成分、助悬剂、润湿剂，以及其他药用赋形剂。
进一步地，所述助悬剂包含选自黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、泊洛沙姆、泰洛沙姆、聚卡波菲、聚乙二醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄芪胶、桃胶、葡聚糖中的一种或几种的组合。
进一步地，所述润湿剂包含聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等的一种或多种的混合物。
进一步地，所述的其他药用赋形剂，可以包括但不限于絮凝剂与反絮凝剂、ph调节剂、分散剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂等常用的赋形剂。具体可选自枸橼酸、枸橼酸盐、糖酐酯、酒石酸盐、磷酸盐、甘氨酸盐，蔗糖、乳糖、甘露醇、菊粉、山梨醇、木糖醇、麦芽糊精中的一种或多种的混合物。
更进一步地，所述复方醋酸甲羟孕酮混悬剂中，醋酸甲羟孕酮的重量百分数为1%-70%，紫草提取物的的重量百分数为0.5%-60%。
优选地，所述复方醋酸甲羟孕酮混悬剂中，醋酸甲羟孕酮的重量百分数为3%-30%，紫草提取物的重量百分数为2%-20%。
一种宠物用抗生育复方醋酸甲羟孕酮混悬液，其特征在于，按重量百分数计，由以下组分组成：醋酸甲羟孕酮3%-30%，紫草提取物2%-20%，聚山梨酯800.01%-5%，聚乙二醇40000.1%-5%，无水枸橼酸钠0.1%-5%，三氯叔丁醇0.1%-10%，余量为注射用水。
进一步地，一种宠物用复方醋酸甲羟孕酮混悬剂的制备方法可以包括但不局限于分散法、介质研磨法、均质法、乳化法及凝聚法。
优选地，其制备方法优选为：按比例将助悬剂、稳定剂、抗氧剂等溶于1000ml注射用水中，过夜溶解后滤过，115℃30min灭菌，放冷后作为溶媒。在无菌室加入处方量的醋酸甲羟孕酮和紫草提取物制备混悬液，灌封于1ml安瓿即得，制备方式简单，易于大规模生产。
进一步地，本发明还提供了一种复方醋酸甲羟孕酮组合物在制备抗生育药物中的应用，所述复方醋酸甲羟孕酮组合物包含醋酸甲羟孕酮和紫草提取物。
进一步地，本发明还提供了一种复方醋酸甲羟孕酮组合物在制备抗生育药物中的应用，按重量百分数计，所述复方醋酸甲羟孕酮组合物包含醋酸甲羟孕酮1-70%和紫草提取物0.5-60%。优选地，含有醋酸甲羟孕酮3%-30%，紫草提取物2%-20%。
为解决上述第三个技术问题，本发明对所述的一种宠物用抗生育复方醋酸甲羟孕酮混悬剂进行了抗生育和毒性实验研究。
其一是进行复方醋酸甲羟孕酮对雌性小鼠避孕实验的研究。实验选取健康成熟昆明小鼠，雌性，将其随机分为七组：第一组为单组分醋酸甲羟孕酮组、第二组为单组分紫草提取物组、第三组为复方醋酸甲羟孕酮低剂量组、第四组为复方醋酸甲羟孕酮中剂量组、第五组为复方醋酸甲羟孕酮高剂量组、第六组为空白混悬液组、第七组为生理盐水组，每组120只，将各组混悬液制剂按1ml/5-10kg体重进行皮下肌肉注射给药。分别于给药后的第5、30、60、90d，测定雌性小鼠的血清卵泡刺激素(fsh)和黄体生成素，同时进行合笼交配实验，观察各组小鼠妊娠情况，计算避孕率。结果表明，复方醋酸甲羟孕酮低、中、高组均显著降低卵泡刺激素(fsh)和黄体生成素(lh)的水平。复方醋酸甲羟孕酮中、高组对小鼠的避孕率均达到100％，抗生育作用显著优于单组分醋酸甲羟孕酮组或单组分紫草提取物组。
其二是进行复方醋酸甲羟孕酮对斑马鱼的毒性实验的研究。实验设置八个组别：第一组为单组分醋酸甲羟孕酮组、第二组为单组分紫草提取物组、第三组为复方醋酸甲羟孕酮低剂量组、第四组为复方醋酸甲羟孕酮中剂量组、第五组为复方醋酸甲羟孕酮高剂量组、第六组为空白混悬液组、第七组为空白对照组，第八组为溶媒对照组。实验选取雌性斑马鱼作为受试对象进行了急性毒性实验，选取正常斑马鱼受精卵作为受试对象进行了生殖毒性实验。结果表明，随着醋酸甲羟孕酮的量逐渐增加，紫草提取物的用量逐渐减少，斑马鱼的死亡率也呈现略微增加的趋势，表明紫草提取物和醋酸甲羟孕酮的比例及用量都会对复方制剂的毒性产生影响。但值得一提的是，复方制剂的毒性与醋酸甲羟孕酮单组分相比，都显著降低，十分轻微。表明紫草提取物能改善醋酸甲羟孕酮的不良作用，二者组成复方配伍合理，相辅相佐。
本发明创造性地将紫草提取物和醋酸甲羟孕酮二者合理配伍作为组合物制剂作为宠物用抗生育的治疗药物。本发明采用的复方制剂中，醋酸甲羟孕酮作为一种合成的黄体孕激素，通过增加宫颈黏液黏稠度和对下丘脑的负反馈作用抑制腺垂体促黄体生成素（lh）和雌二醇（e2）的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制卵巢排卵，达到避孕的目的。紫草提取物作为一种传统中药制剂，通过对下丘脑-垂体-性腺轴功能有抑制作用发挥抗生育的药用价值。紫草提取物和醋酸甲羟孕酮二者作为组合物制剂具有协同增效作用，实现多靶点、多环节、多层次的抗生育作用，同时达到提高有效避孕率和降低毒副作用的效果，能实现雌性宠物高效、安全、经济的避孕疗效，丰富雌性宠物节育的临床用药。
本发明的优越性在于。
1．在兽药领域，首次提供一种宠物用抗生育复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂。
2．在兽药领域，首次提供一种宠物用抗生育复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂的给药剂型及其制备方法。
3．在兽药领域，本发明首次采用中西药结合治疗的方式，将紫草提取物和醋酸甲羟孕酮组成复方，协同增效，实现多靶点、多环节、多层次的抗生育作用，达到提高有效避孕率的目的。
4．本发明首次采用中西药结合治疗的方式，将紫草提取物和醋酸甲羟孕酮合理配伍用于宠物抗生育，可显著降低药物的不良反应。
5．与单剂相比，将紫草提取物和醋酸甲羟孕酮组成复方可以降低宠物中毒发生的几率，使用方便，安全高效，对环境友好。生产工艺简便，生产流程易于自动化，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1-13。
本发明所述一种宠物用抗生育复方醋酸甲羟孕酮组合物的处方（混悬剂，1000ml）如表1所示。
表1.实施例1-13处方。
制法：取无水枸橼酸钠、聚乙二醇4000、聚山梨酯80、三氯叔丁醇加注射用水至1000ml溶解后滤过，115℃30min灭菌，放冷后作为溶媒。在无菌室加入处方量的醋酸甲羟孕酮，紫草提取物，实施例11-13再加入佩兰提取物、九里香提取物或车前子提取物等制备混悬液，灌封于1ml安瓿即得。
实施例14：雌性小鼠的避孕试验研究。
1.实验设计。
1.1.药物、实验动物分组和给药方案。
复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂，为实施2、5、8制备所得。其中，实施例2含醋酸甲羟孕酮18mg/ml，紫草提取物180mg/ml；实施例5含醋酸甲羟孕酮150mg/ml，紫草提取物100mg/ml；实施例8含醋酸甲羟孕酮225mg/ml，紫草提取物15mg/ml；另用实施例2的辅料处方和制备方法制备单组分紫草提取物（含量为200mg/ml）、用实施例8的辅料处方和制备方法制备单组分醋酸甲羟孕酮（含量为300mg/ml）、空白混悬液（仅含辅料）和生理盐水组。
健康成熟昆明小鼠，体重25～35g，雌性840只，雄性70只，给以普通饲料和清洁自来水。将雌性小鼠随机分为七组：第一组为单组分醋酸甲羟孕酮组、第二组为单组分紫草提取物组、第三组为实施例2制备的复方醋酸甲羟孕酮低剂量组、第四组为实施例5制备的复方醋酸甲羟孕酮中剂量组、第五组为实施例8制备的复方醋酸甲羟孕酮高剂量组、第六组为空白混悬液组、第七组为生理盐水组，每组120只，将各组混悬液制剂按1ml/5-10kg体重进行皮下肌肉注射给药，给药时需用注射用水进行适量稀释。
1.2卵泡刺激素(fsh)和黄体生成素(lh)的测定。
分别于给药后的第5、30、60、90d,七组给药雌性小鼠中每组随机选取10只雌性小鼠经眼眶取血，对血清卵泡刺激素(fsh)和黄体生成素(lh)进行同位素放射免疫测定。
1.3合笼交配实验。
分别于给药后的第5、30、60、90d,七组给药雌性小鼠中每组随机选取20只雌性小鼠与雄性小鼠以2：1比例合笼1周，合笼期间每天检查雌鼠阴道，用小镊子张开阴门，将出现阴栓的交配成功者分别取出分笼饲养、分笼后15d颈椎脱臼处死雌性小鼠，观察子宫有无胎仔。计算避孕率(避孕率＝未妊娠动物数/实验动物数×100％)。
2.实验结果。
2.1卵泡刺激素(fsh)和黄体生成素(lh)的测定结果。
表2.卵泡刺激素(fsh)和黄体生成素(lh)的测定结果（miu/ml,mean±sd,n=10）。
ap<0.05,bp<0.01,cp<0.005vs生理盐水组。
2.1抗生育研究。
给药后各组小鼠的避孕效果的测定结果如表3所示。
表3.各组雌鼠避孕率(％)比较。
3.结论。
本次试验结果经统计分析，实施例2、5、8制备的复方醋酸甲羟孕酮显著降低卵泡刺激素(fsh)和黄体生成素(lh)的水平，实施例5、8制备的复方醋酸甲羟孕酮对小鼠的避孕率均达到100％，抗生育作用显著优于单组分醋酸甲羟孕酮组或单组分紫草提取物组。实验表明采用中西结合的方式将紫草提取物和醋酸甲羟孕酮合理配伍组成复方配伍合理，协同增效，实现多靶点、多环节、多层次的抗生育作用，保证有效避孕率。
实施例15：复方醋酸甲羟孕酮对斑马鱼毒性实验的研究。
复方醋酸甲羟孕酮组合物制剂，为实施3、6、9制备所得。其中，实施例3含醋酸甲羟孕酮30mg/ml，紫草提取物150mg/ml；实施例6含醋酸甲羟孕酮200mg/ml，紫草提取物40mg/ml；实施例9含醋酸甲羟孕酮250mg/ml，紫草提取物12.5mg/ml；另用实施例3的辅料处方和制备方法制备单组分紫草提取物（含量为150mg/ml）、用实施例9的辅料处方和制备方法制备单组分醋酸甲羟孕酮（含量为250mg/ml）、空白混悬液（仅含辅料）和生理盐水组。
斑马鱼，购自上海养殖基地，实验中选取身体健康、行动活泼的个体进行实验。养殖根据zebrafishbook中描述的方法进行，鱼房内光照和黑暗的比例为14h/10h，成年斑马鱼雌雄分开饲养，并定时喂以饲料。实验前1d晚上，将雌雄以1∶2移入产卵缸，并用隔板将雌雄分开。次日清晨，移去隔板，雄鱼追逐雌鱼后，约30min便可收集胚胎。胚胎用养鱼水清洗干净后，转入一次性消毒平板培养皿中。于28．5℃恒温水浴箱中对胚胎进行控光培养，根据实验要求选取合适的发育时段。
1.2急性毒性试验。
实验选取身体健康、行动活泼的雌性斑马鱼作为受试对象，实验设置八个组别：第一组为单组分醋酸甲羟孕酮组、第二组为单组分紫草提取物组、第三组为实施例3制备的复方醋酸甲羟孕酮低剂量组、第四组为实施例6制备的复方醋酸甲羟孕酮中剂量组、第五组为实施例9制备的复方醋酸甲羟孕酮高剂量组、第六组为空白混悬液组、第七组为空白对照组（培养用水），第八组为溶媒对照组（1％的二甲基亚砜（dmso））。主要是由于醋酸甲羟孕酮和紫草提取物水溶性很低，故采用浓度为1％的二甲基亚砜（dmso）作为助溶剂进行配制，并将各组混悬液稀释1000倍后进行染毒。每组50只，每24h换1次等体积浓度的药物，受试液体积3l，受试液温度26～27℃，于72h内观察斑马鱼死亡数。
1.3生殖毒性试验。
实验选取正常斑马鱼受精卵作为受试对象，实验设置八个组别：第一组为单组分醋酸甲羟孕酮组、第二组为单组分紫草提取物组、第三组为实施例3制备的复方醋酸甲羟孕酮低剂量组、第四组为实施例6制备的复方醋酸甲羟孕酮中剂量组、第五组为实施例9制备的复方醋酸甲羟孕酮高剂量组、第六组为空白混悬液组、第七组为空白对照组（培养用水），第八组为溶媒对照组（1％的二甲基亚砜（dmso））。主要是由于醋酸甲羟孕酮和紫草提取物水溶性很低，故采用浓度为1％的二甲基亚砜（dmso）作为助溶剂进行配制，并将各组混悬液稀释1000倍后进行染毒。每组取正常斑马鱼受精卵于96孔板中进行染毒，每组设置64个复孔，每孔投入鱼卵数5枚，孵化温度为28℃，染毒后在72h内观察并记录孵化仔鱼数，正常发育的仔鱼数，死亡的仔鱼数，畸形仔鱼数。
2.1急性毒性的测定结果。
表4.急性毒性实验结果。
2.2生殖毒性的测定结果。
醋酸甲羟孕酮和紫草提取物均以抑制雌性哺乳动物排卵发挥抗生育作用，生殖毒性采用正常斑马鱼受精卵作为受试对象于抗生育的作用并不冲突，本实验试图用胚胎的发育情况来反映醋酸甲羟孕酮和紫草提取物的毒性作用大小。
表5.生殖毒性实验结果。
斑马鱼生殖毒性的测定结果如表5所示，在整个实验过程中，空白混悬液组、空白对照组和溶媒对照组相比较，差异无统计学意义（p＞0.05），说明该实验中所用溶媒不影响斑马鱼胚胎的发育情况，同时混悬液中所用辅料也不影响各组混悬液制剂对斑马鱼胚胎发育情况的考察。单组分醋酸甲羟孕酮组斑马鱼的畸形仔鱼数达35.5%，死亡仔鱼数达39.9%，表明醋酸甲羟孕酮对胚胎发育造成明显伤害，毒副作用较大。单组分紫草提取物组的斑马鱼与空白对照组或溶媒对照组相比较，差异无统计学意义（p＞0.05），表明紫草提取物对斑马鱼胚胎发育几乎没有影响。实施例9复方醋酸甲羟孕酮组与单组分醋酸甲羟孕酮组相比，随着紫草提取物的加入，斑马鱼的畸形仔鱼数和死亡仔鱼数显著下降，表明醋酸甲羟孕酮和紫草提取物联合用药，二者相辅相佐降低了制剂的对斑马鱼胚胎的不良影响。同时，实施例3、6、9三组复方醋酸甲羟孕酮组相比，随着醋酸甲羟孕酮的量逐渐增加，紫草提取物的用量逐渐减少，斑马鱼的畸形仔鱼数和死亡仔鱼数也呈现略微增加的趋势，表明紫草提取物和醋酸甲羟孕酮的比例及用量都会对复方制剂的毒性产生影响。但值得一提的是，复方制剂的毒性与醋酸甲羟孕酮单组分相比，都显著降低，十分轻微。
本次试验结果经统计分析，实施例9制备的复方醋酸甲羟孕酮的急性毒性和生殖毒性与单组分醋酸甲羟孕酮组相比，显著降低，表明紫草提取物能改善醋酸甲羟孕酮的不良作用，二者组成复方配伍合理，相辅相佐，可大大降低制剂的不良反应和毒副作用。