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2024.06.26浙江
图源：Freepik
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不仅仅是治疗药，更接近疫苗的防感染效果
自从80年代艾滋病冲击人类社会，几十年针对HIV的药物研发中，疫苗长期处于难产状态，抗病毒药物却是璀璨夺目。在最初通过多种抗病毒药联用有效抑制HIV感染者体内载毒量，起治疗作用后，抗病毒药还通过两种场景进入HIV感染预防，这一本属于疫苗的领域。而这两种场景分别是暴露后预防——Post-ExposureProphylaxis（PEP）——与暴露前预防，Pre-ExposureProphylaxis（PrEP）。
PEP是接触了HIV病毒后的补救，与疫苗的防感染还是有不小的区别。相比之下，PrEP更接近疫苗的防感染：长期有HIV暴露风险的人，通过服用药物，即便真的有病毒暴露，也能消除掉感染风险。比如一位没有感染HIV的人（HIV阴性），TA的伴侣是HIV阳性，也就是HIV感染者。
此前HIV预防药物的瓶颈
高效暴露前预防（PrEP）药物的出现对控制HIV意义重大，因为在全球已经有大量HIV感染者存在的情况下，这种最接近疫苗的阻断感染方式，是减少新增HIV感染最有效的方法。
2012年，FDA批准了第一个PrEP药物，商品名Truvada，是两种HIV抗病毒药恩曲他滨emtricitabine与替诺福韦tenofovir的组合。2019年，FDA批准了第二个PrEP药物，商品名Descovy，还是恩曲他滨emtricitabine与替诺福韦tenofovir组合，但替诺福韦部分有改动。Truvada用的是富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovirdisoproxil），缩写TDF，Descovy的替诺福韦富马酸丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamide），缩写TAF。
中国也分别在2020与2024年批准了Truvada与Descovy的PrEP使用。
TDF与TAF都是替诺福韦的前药，进入人体后会释放出同样的有效成分替诺福韦。相对于TDF，TAF能更高效地进入目标组织，抗病毒效率更高，可以用更低的剂量达到一样甚至更好的效果。每粒Truvada里TDF是300毫克，而Descovy里只有25毫克TAF。
这让Descovy在副作用上优于Truvada，最关键的表现是Truvada两个较严重的副作用：骨密度下降与肾功能降低，在Descovy使用者里更少出现。头对头试验中，用药96周，Truvada组有16%的人腰椎骨密度下降超过了5%，Descovy组只有4%。二者降低PrEP使用者的HIV感染风险一样，也就是有效性一致。
我们这里说的有效性是高度有效，现在认为，只要合理使用Truvada或Descovy这类PrEP药物，可以降低HIV感染风险99%。可问题出在坚持合理使用上，Truvada与Descovy都是每天服用一粒的药片。尽管口服药使用方便，但要一直坚持用却很困难。
2015年发表的一项招募了400位有无保护措施男性同性性行为的受试者的随机双盲试验里，Truvada降低了86%的感染风险（用药组199人发生2例感染HIV，而对照组201人有14例感染）。用药组2例感染通过对血药浓度检测，发现在确诊感染时并没有按计划服药。在同一项研究里，根据定期回访时剩下的药片数量统计，用药组每月实际吃掉的药是人均15片，相当于是计划用药的一半。这倒不是因为Truvada难以下咽，对照组的安慰剂算下来也是人均一个月吃15片，是普遍的依从性问题。
吉列德垄断的PrEP
而这都反映到了吉列德惊人的营收中，2018年，Truvada全年营收达30亿美元，随着仿制药上市，2023年这一数字下降到1亿多，可同时，Descovy销售增长到20亿美元。Truvada与Descovy也都用于HIV感染者的治疗，吉列德财报不区分PrEP与其它使用场景，不过一般估计这些药物超过三分之二的销售来自PrEP。
这是药品生命周期管理的教科书式案例，但也是诸多争议的起点。其一，Truvada与Descovy的完美交棒并非自然产物。根据一些诉讼里披露的吉列德内部文件，吉列德有意延缓了Descovy中的新一代替诺福韦，TAF的研发进度，让Truvada与Descovy加在一起的市场独占期更长。
其二，Descovy相对Truvada改进有限。吉列德在Truvada仿制药上市前，大力推动患者转到Descovy，让社会承担了更高的药品支出的同时收益有限。例如一项美国的研究显示2021年，46.7%的PrEP处方是Descovy，Truvada仿制药是44.7%，总的PrEP支出没有因为仿制药上市而显著下降。
上述针对吉列德推动Truvada与Descovy的策略争议似乎互相矛盾：让Descovy晚上市不好，Descovy上市也不好。可本质上，这些都反映了当下推广PrEP，有效控制HIV的另一重障碍：高昂的用药成本。每天使用Descovy作为PrEP，按美国的标价，一年的总药价高达2.6万美元。尽管医疗保险会承担大部分，但这仍是阻碍更多人使用PrEP的障碍。而吉列德在Truvada仿制药上市前总计获得的销售额超过300亿美元。这也是为什么吉列德在抗击HIV的过程中形象复杂，它是迄今研发出最多HIV药物的药企之一。但为了提升利润，它又做了各种让医药行业在社会中形象不佳的争议行为。
解决难题的长效药物
全美估计有120万人是适用PrEP的高风险人群，到2020年，只有25%使用PrEP，这虽然比2015年时的3%有大幅增加，可要更有效控制HIV，如何继续提高PrEP，这种当下预防HIV感染最有效的药物覆盖率无疑是关键。口服药的长期依从性低，药品种类少、药价高昂，都是阻碍更多人使用PrEP的重大障碍。如果有更多药企进入PrEP领域，尤其是如果可以研发出更长效的PrEP药物，那么就有望进一步提升PrEP的普及度。
这在2021年成为现实，当年12月，FDA批准了第一个长效PrEP药物，cabotegravir。这是一个长效整合酶抑制剂，每两个月通过肌肉注射一针就行。类似Truvada等其它PrEP药物，cabotegravir也被用于HIV治疗，最早在2021年1月被FDA批准，以与rilpivirine的复方组合形式用于HIV感染者治疗。
cabotegravir并不是吉列德的产品，而是来自HIV领域的另一家龙头药企ViiV。后者是葛兰素史克、辉瑞与盐野义制药的合资企业，专做HIV药物研发。cabotegravir在PrEP方面有两个关键临床试验不可不提：2016年与2017年开展的HPTN083与HPTN084试验。这两个三期临床试验都是cabotegravir与Truvada的头对头PrEP有效性比较试验，HPTN083针对男性同性性行为群体，HPTN084针对顺性别女性。这两个试验都是HIV预防临床试验工作网（HIVPreventionTrialsNetwork），NIAID，ViiV与吉列德合作的成果。
2020年，这两项试验都显示cabotegravir作为PrEP，有效性优于Truvada——两项试验中相比Truvada，cabotegravir降低HIV感染风险69%与90%。这为一年后的FDA批准奠定基础。
在HPTN083与HPTN084里，作为对照的Truvada已经是可以大幅降低HIV感染的高效PrEP了，cabotegravir更好的有效性证实了长效PrEP可以解决限制口服PrEP药物在现实世界中发挥全部潜力的依从性差难题。
吉列德输不起的竞争
HPTN083与HPTN084的成功，以及cabotegravir作为第一个长效PrEP药物上市，对进一步推广PrEP意义重大。不过作为第一个不是来自吉列德PrEP药，这也给吉列德带来了潜在威胁。
而吉列德在PrEP乃至HIV领域，真的输不起。
2011年前，吉列德一直以HIV抗病毒药为核心业务，逐渐成长为年销售额在80-90亿美元的大型医药企业。但这一切因2011年的一次豪赌式并购改变，当年，市值约300亿美元的吉列德出资110亿美元收购没有任何上市产品的生物医药公司Pharmasset。但后者有研发进展最快的丙肝治愈性新药分子sofosbuvir。
2013年12月，sofosbuvir成为第一个FDA批准的可以治愈丙肝的药物。这一年，吉列德总销售额是110亿美元，第二年，sofosbuvir上市仅一年，吉列德销售额直接翻倍到240亿。凭借革命性的丙肝药，吉列德在2015年达到了320亿的年销售记录。但治愈性的丙肝药物对吉列德来说也有一个问题：病人治一个少一个。日进斗金的狂欢转瞬即逝，2016年起，吉列德的销售额随着丙肝业务缩减下滑。
当然，这在吉列德意料之中，甚至当吉列德将sofosbuvir定价在1000美元一片药的时候，就知道丙肝业务是暂时的，必须以尽量高的价格一次取走所有收益。显然，1000美元一片药也是吉列德乃至整个医药历史上极有争议的一幕。用高回报来激励创新，这是现代医药业发展的基本推力，但在什么程度，高回报不再是必要的激励，而是彻底的贪婪，也需要思考。
作为药企，吉列德需要做的是寻找新的业务增长点。只是从过去近10年的结果看，吉列德在HIV与丙肝之外的探索，成果非常有限。一个吉列德曾广泛布局的方向是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），借助丙肝业务的成功，继续扩展肝病，看上去顺其自然。但随着近年来多个关键临床试验的失败，吉列德不得不退出。相比传染病，自身免疫疾病与肿瘤对药企来说能提供更稳定的收入增长。吉列德也投入重金扩展这两个方向的业务。但在自身免疫疾病方面，吉列德2019年投入50亿美元与生物技术公司Galapagos签署的10年合作协议，在2021年就宣告打了水漂。
癌症方面，2017年吉列德以119亿美元收购CAR-T治疗前驱企业Kite，2020年以210亿美元收购Immunomedics获得抗癌ADC药物Trodelvy。但吉列德的CAR-T在2023年全年营收只有18亿美元，Trodelvy在过去几个月也有几个关键临床试验结果不佳。不过这两笔收购好歹在为吉列德贡献营收，49亿美元收购来的针对血液肿瘤的CD47抗体，已经彻底失败。从这些并购、业务扩展历史可以看出，吉列德依靠丙肝治愈药在2015年走上巅峰后一直磕磕碰碰。2023年，吉列德的总营收是270亿，不仅仍然显著低于2015年的320亿巅峰，其中180亿来自传统强项HIV抗病毒药。
新冠疫情期间，瑞德西韦为吉列德带来了可观收入，可随着新冠大流行结束，这笔意外横财也将消散。这一切都意味着HIV作为吉列德最稳定、最成功的业务，是吉列德输不起的领域。如果长效PrEP是未来的方向，吉列德就必须在这个方向上也占据优势。
一年两针的突破
吉列德也确实在长效HIV抗病毒药上藏着大杀器：首创的HIV衣壳抑制剂lenacapavir。不同于其它HIV靶点如逆转录酶、整合酶，衣壳是一种结构蛋白，没有酶催化功能，成药非常困难。因此，研发出lenacapavir这个能抑制HIV衣壳的分子，可以说是当代药物化学进步的表现。
lenacapavir在人体内的半衰期很长，口服半衰期为10-12天，皮下注射高达8-12周。也是凭借超长半衰期，lenacapavir的给药频率可以降低到6个月打一针。当cabotegravir成为全球第一个上市的长效HIV抗病毒药，lenacapavir就肩负起为吉列德打开长效HIV治疗与预防市场的重任。
2019年，使用lenacapavir治疗HIV感染者的2/3期临床试验CAPELLA启动，2021年PrEP的两项关键3期临床试验PURPOSE1与PURPOSE2启动。但是，lenacapavir很快就见识了好事多磨。2021年12月，FDA暂停所有涉及lenacapavir的临床试验，整整10个。原因是当时使用的存放lenacapavir的玻璃瓶，会与药物发生反应，形成颗粒沉淀。直到半年后，2022年5月，通过更换另一种玻璃材料，lenacapavir的临床试验才得以恢复。期间，FDA还拒绝了lenacapavir的HIV治疗上市申请。
这一插曲无疑吓出吉列德一身冷汗，不过这也反映出现代药物监管的面面俱到，公众可以对经过如此严格审核的上市药物放心。幸运的是，解除临床试验暂停后，lenacapavir进展顺利，2022年先后获得欧洲药监局与FDA批准用于HIV治疗，半年一针的用药频率成了目前最长效的HVI抗病毒药物治疗选择。
然后就是6月20日，关键的PrEP临床试验之一PURPOSE1宣告在中期分析时就达到有效性终点。类似于cabotegravir，lenacapavir也在做两个独立的PrEP3期临床试验。其中PURPOSE1是针对顺性别女性，PURPOSE2是针对男性同性性行为群体。
由于性行为特征，男性同性性行为群体会有更高的HIV感染风险，但在HIV疾病负担最重的非洲，女性也有较高的因性行为感染HIV风险。所以lenacapavir会针对这两个人群分别做临床试验，而PURPOSE1是在南非与乌干达进行。
这个招募5300名16-25岁女性的临床试验，受试者以2：2：1的比例分别使用每年两针的lenacapavir，每天一粒的Descovy和每天一粒Truvada。在中期分析时，2134名使用lenacapavir的受试者没有一人感染HIV，而2136名使用Descovy的受试者有39例HIV感染，1068名使用Truvada的受试者有16例HIV感染。
吉列德预计会在获得PURPOSE1与PURPOSE2两项试验结果后申请lenacapavir作为PrEP使用，最快可能在2025年上市。而已上市的长效PrEPcabotegravir在初步临床试验中也显示可以将使用频率降低到一年3针，预计这种每四个月一针的版本能在2026年上市。
因此，在吉列德、ViiV等医药企业提供了长效PrEP的突破之后，更困难的是我们整个社会，如何更有效地用好这些突破，这才能让大幅减少HIV感染直至消灭HIV成为可能。
参考文献：（上下滑动可浏览）
[3]MolinaJM.etal.On-DemandPreexposureProphylaxisinMenatHighRiskforHIV-1Infection'.NEngJMed.2015