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2023.08.12广东
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⊙作者：梁爱华，易艳，张宇实，韩佳寅，田婧卓，卢禹婷，冯筱懿，李春英⊙编辑：小余
药物超敏反应（drughypersensitivityreactions，HRs）是药物不良反应中最常见的一类，中药注射剂的不良反应主要是HRs，据估计占约80%。HRs包括过敏性超敏反应（Allergichypersensitivityreactions，AHRs）和非过敏性超敏反应（Nonallergichypersensitivityreactions，NHRs）。AHRs即人们通常说的过敏反应，是由免疫机制介导的超敏反应，是已免疫的机体在再次接触相同物质时所发生的反应，既可能由抗体如IgE、IgG或IgM等介导，也可能由免疫细胞介导。而NHRs是指非免疫机制介导的不良反应，也常常被称为类过敏反应（Pseudoallergicreactions，PARs）。以往一直认为中药注射剂的HRs是AHRs，然而，近年来我们通过文献调研和实验研究，提出中药注射剂的HRs可能是以PARs为主而不一定是AHRs的观点。本文将分别从临床不良反应案例分析和临床前实验研究等方面对上述观点提出依据，同时探讨了中药注射剂PARs风险防控途径。
1.AHRs与PARs的区别
2.中药注射剂PARs的临床证据
目前临床上基本上把中药注射剂的AHRs与PARs混为一谈，在不良反应报告中都被报告为“过敏反应”。这种混淆一方面会对临床上针对不良反应所采取的救治措施产生误导，另一方面还会对中药注射剂不良反应基础研究的方法和方向产生误导。因此，只有厘清中药注射剂产生的究竟是AHRs还是PARs的性质，才能够沿着正确的方向解决中药注射剂不良反应问题。
图1a列示了5篇文献报道（A-E）的双黄连注射液不良反应病例中首次用药情况。其中A和B分别收集了2家医院在使用双黄连注射液980例和1873例病人中产生不良反应56例和38例，临床表现主要是HRs。不良反应发生在首次用药者的分别占80.3%和94.7%。C、D、E分别报道了双黄连注射液不良反应53、54、310例，其中首次用药者分别占88.67%、66.67%和81%。可见双黄连注射液的HRs不需要致敏过程，即无需抗体或致敏细胞参与，其特点符合PARs。
以上中药注射剂的临床不良反应尤其是“过敏性休克”案例证明，很多种中药注射剂第一次用药即可发生HRs，缺乏既往用药历史，故可能不是免疫介导的。因此，我们认为中药注射剂的HRs是以PARs为主。
3.临床前过敏实验未能提供中药注射剂AHRs证据
4.临床前研究提供了中药注射剂的过敏样反应主要为PARs的证据
由于中药注射剂在过敏实验模型上基本上为阴性，那么中药注射剂引起的是否是PARs？然而，由于国内外尚没有用于PARs评价的标准试验方法，我国《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）研究的技术指导原则》中也没有记载PARs评价方法，因此首先需要研制适合于中药注射剂的PARs实验模型。因此，本课题组首先开展了中药注射剂PARs动物模型的研究，成功建立了小鼠、大鼠、Beagle犬的PARs模型。在建立了PARs实验模型的基础上，对一些临床上过敏反应报道相对较多的具有代表性的中药注射剂进行了研究，证明中药注射剂的过敏样反应是以PARs为主
4.1PARs实验模型的建立
大鼠皮肤类过敏模型我们采用改良的MilesAssay法，模拟临床皮试，建立了大鼠皮肤类过敏模型。采用不同稀释度的中药注射剂，给大鼠皮内注射，形成小的皮丘，20min后观察注射局部的皮肤红斑或水肿情况。由于大鼠皮肤的红斑或轻的水肿不容易肉眼判断，因此，在皮内注射药物的同时从大鼠尾静脉注射EB作为指示剂，可以很清晰地观察药物刺激血管通透性增高时在注射局部形成的蓝斑。通过测定蓝斑直径以及染色深浅，分析受试药产生类过敏反应及其强度、量效关系等。采用2种阳性对照物、2种阴性对照物以及临床上确实有PARs反应的西药注射剂紫杉醇、碘海醇、胺碘酮对该大鼠模型进行验证，发现检测结果与临床具有很好的一致性。对鱼腥草注射液、双黄连注射液、清开灵注射液等中药注射剂的检测结果也与临床一致。
4.2临床前研究证明中药注射剂的HRs是以PARs为主
为了搞清楚中药注射剂的HRs究竟是AHRs还是PARs，我们对鱼腥草注射液双黄连注射液等4种中药注射剂及助溶剂吐温80分别采用ASA、PCA实验模型检测AHRs和采用小鼠PARs模型检测PARs。在ASA试验中发现，双黄连注射液对豚鼠进行致敏处理后再次给药激发时产生阳性反应。然而，进一步采用未致敏过的豚鼠首次给予双黄连注射液时也呈现阳性反应，说明其导致的反应不是免疫介导的真正的AHRs；采用PCA试验也证明双黄连注射液不诱导动物产生抗体。在小鼠、大鼠和Beagle犬PARs模型上，一次性静脉给予双黄连均产生了明显的PARs。以上多个实验模型均验证了双黄连注射液的HRs是以PARs为主，而不是AHRs。鱼腥草注射液和吐温80在豚鼠ASA试验中未见过敏反应产生，在PCA实验模型上未检测到抗体产生；另2种中药注射液在PCA试验中也未检测到抗体产生。然而，采用小鼠PARs证明4种注射液和吐温80均可产生明显的PARs，其中3种还采用大鼠和Beagle犬进行了验证。以上结果说明，这些中药注射剂引起的反应主要是PARs。
此外，还采用小鼠或大鼠PARs模型检测了清开灵注射液、生脉注射液、穿琥宁注射液等六种中药注射剂，结果显示4种注射剂在剂量和药物浓度较高时可不同程度地引起PARs，呈现明显的剂量或浓度关系。
以上临床前研究证明，某些中药注射剂在一定用药条件下的确可产生PARs，但不引起AHRs，这为我们提出的中药注射剂的HRs主要为PARs的观点提供了证据。
5.中药注射剂PARs风险防控
5.1找出PARs物质和改进工艺是防控中药注射剂PARs风险的核心
目前有中药注射剂品种130余种，绝大多数品种是上世纪七、八十年代国家实施新药审批办法以前开发的品种。由于当时技术标准较低，科技条件有限，在注射剂上市之前所开展的药学研究和临床前安全性评价很不充分，对物质基础知之甚少，对PARs物质认知缺乏。大多数中药注射剂的制剂工艺采取水煎醇沉法、水蒸气蒸馏法等简单工艺制备，杂质清除不充分。以往由于缺乏适宜的PARs实验模型和PARs物质筛选方法，在制剂工艺研究中缺乏PARs评价的指引，无法将制剂中的PARs物质清除掉。因此，工艺的不完善可能是中药注射剂在临床上引起PARs的最根本的原因。要想从根本上解决中药注射剂的不良反应问题，其核心在于工艺改进。应想方设法将PARs物质找出来，并建立合适的工艺将该物质剔除，在临床前PARs物质筛选和PARs活性检测指引下改进工艺，制定PARs成分的限量标准，控制PARs物质。目前已经建立了适宜的PARs动物模型，有条件开展中药注射剂PARs物质筛选和工艺改进研究，并在某些品种上进行了探索性研究。
鉴于中药注射剂存在一定的安全性风险，国家食品药品监督管理总局于2009年启动了中药注射剂安全性再评价研究，并发布了《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》、《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》以及《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）》、《中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）》等7个指导原则，以指导中药注射剂的安全性再评价工作。按照目前的思路，主要起到生产工艺和处方核查和规范、不良反应发生率摸底和不良反应原因排查、临床前安全性评价资料补充、企业不良反应监测和风险控制措施加强、药品说明书的完善以及临床用药方法规范等作用，但是工艺不会有实质性改进，因而大多数中药注射剂因历史条件所限而存在的工艺不完善所致的不良反应问题得不到根本的解决。从现行的药品管理政策来说，如果工艺有改变，则需要按照新药审批原则处理，因此，企业在中药注射剂安全性再评价中不愿意触及工艺改进的问题。从这点来看，工艺改进所涉及的最大瓶颈可能在于药品管理政策而不在技术层面，因此，全面提高中药注射剂安全性尚需要在药品管理思路上有所突破。
5.2中药注射剂临床前安全性评价应增加类过敏反应评价项目
5.3有必要建立中药注射剂产品PARs检测法并纳入质量标准或企业内控程序
5.4加强临床合理用药是降低中药注射剂PARs的重要途径之一
目前中药注射剂在西医医院使用量较大，用药的医生对中医药专业知识了解较少，不熟悉中医药理论，可能在使用时会产生药不对证，使用不合理的情况。王月等发现，黄芪注射液ADRs病例中约55%为超适应症范围用药。文献曾报道1012例使用生脉注射出现ADR的患者中，有些有机磷中毒、肺结核、骨折等不符合用药适应症的病人也使用了生脉注射液。通常情况下，补益类中药注射剂超适应症应用的情况最为普遍，其次是活血化瘀类。从每年国家不良反应监测中心的药品不良反应年度报告来看，这两类中药注射剂的不良反应报告总是名列前茅。将来有必要对中药使用频率较高的科室的西医医生进行必要的中医药知识培训，使其掌握常用中药注射剂的正确对证使用方法，避免药不对证而产生的不良反应。
5.5中药注射剂的临床用药剂量有必要通过科学研究重新设计
由于中药注射剂的PARs具有量效关系，剂量过高有可能导致PARs，因此，设计合理的用药剂量对于避免不良反应是至关重要的。笔者发现，有些中药注射剂的临床用药剂量设计不尽合理，存在剂量偏大而容易导致类过敏反应的风险。有少数注射剂在小鼠实验中当给小鼠静脉注射相当于临床2-4倍剂量就出现类过敏反应，但降低剂量时，则类过敏反应明显减轻或不明显。有理由推测，有些注射剂如果降低临床用药剂量，很可能使得不良反应大大降低。因此笔者建议，有必要结合临床前类过敏反应研究以及其他更全面的安全性评价与药效学研究，对中药注射剂的剂量进行合理化研究，重新设计合理的临床用药剂量，既保证有效，又保证安全。
5.6加强中药注射剂联合用药安全性研究，避免盲目联合用药造成的不良反应
如果中药注射剂与其他药物联合用药时在吸收、分布、代谢、排泄等环节产生相互作用，均可能改变体内药物浓度及其分布，从而对药效和安全性产生影响。然而，目前对中药注射剂与其他药物的相互作用研究很少，缺乏联合用药安全性评价研究，因此，可供临床联合用药参考的安全性信息严重不足。急需建立一套中药注射剂配伍宜忌的评价方法，并对中药注射剂与其它输液以及其它药物配伍用药进行完善的安全性评价，为临床安全、合理地联合用药提供依据。