此前，卡度尼利单抗III期临床研究期中分析无进展生存期（PFS）已达到主要终点，且于2024年4月成功递交宫颈癌的上市申请（sNDA）。本次IGCS2024的重磅结果发布，也许预兆着卡度尼利大适应症宫颈癌的获批在即。
如果要说今年国产创新药最靓的崽是谁，一定是康方生物无疑。
头对头击败药王K药、国际多中心HARMONi完成入组、成功融资19.42亿港元、大适应症的攻克，究竟是什么支撑着康方生物的利好频传？
01
千亿市场开启
截至目前，康方生物已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，22个候选药已进入临床（5个新药已在商业化销售），其中包括11个双抗/多抗/双抗ADC。
在9月份震惊制药圈，头对头击败药王K药的依沃西单抗，正是康方全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体药物。
显而易见，双特异性抗体（bsAb）是康方生物的绝对重点领域。原因为何？
近年来，双特异性抗体（bsAb）已成为一类强大的治疗分子，为靶向治疗开辟了新途径。
双抗药物具有同时攻击两个不同靶点的独特能力，能够协同靶向疾病途径，而这是传统免疫球蛋白组合无法实现的，从作用机制来看，主要可以分为四大类：
T细胞接合器（Tcellengagers，TCE）
这种双抗通过同时结合癌细胞和T细胞，将T细胞引导至癌细胞附近，从而激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。最经典的例子是CD3/CD19双抗，能把T细胞与表达CD19的B细胞淋巴瘤连接在一起。
双免疫检查点/免疫调节剂（CPIs/immunomodulation）
这类双抗通过双特异性结构增加对肿瘤细胞的靶向性。一端结合肿瘤特异性抗原（如HER2或EGFR），另一端结合抗体依赖的细胞毒性效应器（如NK细胞或巨噬细胞），从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。
双信号抑制（Signallinginhibitor）
这类双抗通过同时阻断两个不同的信号通路或分子，提高抑制肿瘤细胞生长的效果。例如，PD-1/CTLA-4双抗可以同时阻断两个重要的免疫检查点，增强免疫反应。
其他
包括双抗ADC、NKCE（双特异性自然杀伤细胞接合剂）等。
双抗药物与单种单抗药物相比，在靶向精度、疗效提升都有显著提升，而与两种单抗联合用药相比，其在研发与临床实验成本上大幅下降。基于此，双抗药物的市场竞争力十足。
图片2：双抗药物市场规模情况
根据Market.us的数据显示，2022年全球双特异性抗体药物市场规模为57.3亿美元，2023年增至80亿美元，预计从2024年到2033年将以37.5%的复合年增长率增长，至2033年市场规模将达到约1926亿美元。
截至目前，全球已有17款双特异性抗体获批上市，其中14款用于癌症治疗。
图片3：已上市双抗
从获批数量来看，罗氏是全球“双抗之王”，而康方生物是“双抗之王”。在双抗药物市场的优势切切实实的为罗氏和康方生物带来了甜头。
对罗氏而言，随着专利到期、生物仿制药的冲击，三驾马车——贝伐珠单抗（Avastin）、利妥昔单抗（Rituxan）和曲妥珠单抗（Herceptin）的销售额已经近乎停滞，2023年销售额合计不足45亿瑞士法郎，相较于巅峰期缩量近80%，如何破局一直困扰着罗氏。
双抗药物可谓给罗氏回了一大口血，2024年上半年，全球双抗药物市场规模达到了60亿美元，而罗氏的两款非肿瘤双抗药物（治疗血友病的Hemlibra和治疗眼科疾病的Vabysmo）的销售额就高达48亿美元，占整个双抗市场的80%。、
图片3：Vabysmo、Hemlibra销售情况
从增长速率来看，这两款双抗药物还处于快速放量阶段，已成为罗氏继三架马车之后的又一核心增长点。
而对于康方生物而言，借助双抗药物依沃西的优异疗效，在头对头击败药王K药后，已经让其成为资本市场的新宠儿。
在9月消息公布后康方生物一周内股价大涨50%，其海外合作伙伴SummitTherapeutics的股票更是一周爆拉160%，全年涨幅更是达到惊人的1123.37%，登上美国热搜。
双抗药物市场的未来，所有人都已选择用手投票。
02
火热入局
双抗市场已成为公认的下一个金矿，自然会有众多药企跑步进场。
据统计，截至2024年8月全球进入临床阶段的双抗药物共约458项，中国进入临床阶段的ADC药物共约186项，约占全球41%。除已获批药物，近90%药物处于Ⅰ期、Ⅱ期临床，仅20款处于III期临床阶段、4款处于上市申报阶段。
图片4：进展较快的双抗药物研发情况
这说明了百济神州作为国内创新药一哥的实力，同时也提醒着目前的“双抗一哥”康方生物需要加快步伐。
图片6：2022年至今BD交易情况
在先行者罗氏与康方生物已经摘得了好果子的情况下，双抗药物市场已经进入到火热状态且有稳定的预期收益，这一点已经非常清晰。
那么在此基础上，我们还能看到些什么？
03
未来一角：1+1与0到1
近20年来兴起了很多创新疗法，如免疫疗法、RNA疗法、基因疗法、靶向药物治疗、抗体偶联药物疗法、双抗药物疗法等。
对于药企而言，每一次新机制新靶点的出现，都是一次不得不面对的大考。
由于专利悬崖以及蜂拥而至的竞争者们的存在，药物市场永远不可能存在偏安一隅与躺平的可能性。要么创造出新的重磅药物进入接力赛，要么黯然退场。强如霸占全球药王十年之久的修美乐，也在专利到期和生物类似药的冲击下重挫，销售额大幅下滑。
因此，新的重磅药物开发是必须的。目前的药物开发主要有两种模式：
第一种，即“0-1”：
药物发现的关键在于找到强效的靶点，基于基础研究探索得到的新靶点所产生的第一款药物被称作“firstinclass”，即完成了0-1的过程。
随着药物开发能力的提升，迭代药物逐渐出现，即围绕着靶点设计的新型药物出现，即“bestinclass”，完成了1-1.5乃至2.0的过程。在肿瘤领域无论是此前的小分子药物、单抗药物还是免疫疗法都是如此。这是一个线性的增长过程。
第二种，即“1+1”：
如ADC药物：比如第一款ADC药物恩美曲妥珠单抗，即是罗氏通过连接子将曲妥珠单抗（Herceptin）和化疗药物DM1联合，利用抗体的靶向性，直接将毒性药物输送到特定的癌细胞，能够更有效地杀伤HER2阳性的肿瘤细胞。
要知道曲妥珠单抗由于专利到期后销售额早已经巨跌80%以上，而通过联用药物这一思路，目前Phesgo上市后已经快速放量突破十亿大关，并且2024年上半年财报显示销售额已达8亿瑞士法郎，同比增长60%。
对于现有成熟的药物或者靶点进行联合设计、用药，在开发效率、成功率乃至药物市场寿命提升来说，无疑都是一种十分有效的手段。这是一个指数式的增长过程。
1+1与0到1两种开发逻辑没有对错，短期内对较成熟机制、靶点进行利用、开发无可厚非。
但是长远来看，就如历年来诺贝尔生理学或医学奖的表彰情况一样，细胞周期、RNA干扰（RNAi）、癌症免疫疗法的免疫检查点、mRNA疫苗，那些真正的0-1的过程才是人类之福与制药行业根基。
1、双抗研究专题，太平洋证券
2、多领域展现巨大应用潜力，双抗药物进入“寻宝”竞速赛，第一财经