本发明涉及阿苯达唑制备，具体涉及一种兽用阿苯达唑的制备方法。
背景技术：
1、阿苯达唑，化学名为5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一光谱高效低毒的驱虫药,临床上广泛应用于各种蠕虫感染性疾病，对猪、马、牛、羊、兔等动物的各种类型的囊虫具有较强的杀灭作用，现已成为基本的兽药品种，广泛应用于家畜的驱虫。
3、此外，这3种方法中，目前只有第一种合成路线进行了工业化生产，因此，对第一种邻硝基苯胺为原料的合成工艺进行改进，使其能够直接制备出纯度合格的兽用阿苯达唑、尤其是ⅱ型兽用阿苯达唑，对于简化阿苯达唑生产工艺、提高阿苯达唑的收率、降低阿苯达唑兽用原料药及制剂生产成本显得至关重要。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种兽用阿苯达唑的制备方法，其制备的阿苯达唑为ⅱ型阿苯达唑，且不需重结晶即可生产出纯度合格的兽用阿苯达唑原料药。
2、为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
3、一种阿苯达唑的制备方法，以邻硝基苯胺为原料，依次经硫氰化反应、烷基化反应、还原反应、环合反应制备而成；所述环合反应的操作如下：
4、向2-氨基-4-丙硫基苯胺甲苯溶液中加入盐酸溶液，酸化30min，静置分层，去除甲苯层，将水层加热至70～80℃，蒸出残余甲苯后，于65-70摄氏度加入10％的氰胺基甲酸甲酯水溶液(质量浓度)，搅拌反应30min后，加入抗坏血酸，并用盐酸溶液调ph＝4,65-70摄氏度下保温2-3h至阿苯达唑析出完全，然后加入甲苯，搅拌60min，静置分层，排出甲苯层，压滤，滤饼依次用1000ml甲醇和1000ml热水洗涤后，得阿苯达唑产品。
5、作为进一步的技术方案，所述2-氨基-4-丙硫基苯胺甲苯溶液的浓度为0.5-0.6g/ml；
6、作为进一步的技术方案，所述盐酸溶液采用质量浓度为15％的盐酸溶液；
7、作为进一步的技术方案，所述盐酸溶液的加入量为2-氨基-4-丙硫基苯胺甲苯溶液体积的0.8-1.2倍。
8、作为进一步的技术方案，2-氨基-4-丙硫基苯胺与氰胺基甲酸甲酯的摩尔比为1:1.0-1.2。
9、作为进一步的技术方案，所述烷基化反应和所述还原反应采用一锅法进行，具体为：在甲醇水溶液中，2-硝基-4-氰硫基苯胺与硫化钠、溴丙烷和水发生烷基化反应和还原反应，生成2-氨基-4-丙硫基苯胺；
10、作为进一步的技术方案，一锅法进行烷基化反应和还原反应的具体操作，包括：
11、将2-硝基-4-氰硫基苯胺和硫化钠总重量的0.55-0.65倍加入到甲醇水溶液中，搅拌均匀后，微波加热升温，并于35-45摄氏度下滴加溴丙烷，滴加完毕后，继续微波加热至50℃～55℃，保温反应2小时，然后降温至40摄氏度以下，缓慢加入剩余硫化钠，微波加热升温至80℃～85℃，并于80℃～85℃回流反应3h，然后蒸发脱溶除去甲醇后，反应液降温至80摄氏度后，用甲苯萃取反应液，得2-氨基-4-丙硫基苯胺的甲苯溶液，备用。
12、作为进一步的技术方案，2-硝基-4-氰硫基苯胺、硫化钠、溴丙烷的摩尔比为1：1.8-2.2：1.0-1.1。
13、作为进一步的技术方案，所述甲醇水溶液的质量浓度为70％；
14、作为进一步的技术方案，所述硫氰化反应为：邻硝基苯胺与硫氰酸铵和氯气发生硫氰化反应，生成2-硝基-4-氰硫基苯胺。
15、作为进一步的技术方案，所述硫氰化反应的具体操作，包括：将邻硝基苯胺和硫氰酸铵加入到甲醇溶剂中，搅拌溶解后，于5℃～25℃向反应液中通入氯气，保温反应6h，反应结束后，降温至0℃～5℃，然后向反应液中加入水，搅拌30min后，甩滤，滤饼经热水淋洗至ph为中性，然后离心甩干，得2-硝基-4-氰硫基苯胺。
16、作为进一步的技术方案，邻硝基苯胺和硫氰酸铵的摩尔比为1：1.0-1.2。
17、作为进一步的技术方案，按2-氨基-4-丙硫基苯胺与抗坏血酸摩尔比：1:0.03-0.08；加入抗坏血酸。
18、作为进一步的技术方案，所述热水的温度为80-90摄氏度。
19、在本发明中，
20、阿苯达唑的合成路线为：
21、1)硫氰化反应：
22、
23、2、烷基化和还原反应：
24、
25、3、环合反应：
26、
27、与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：
28、本发明采用硫化钠替换传统技术中的氰化钠，并采用硫化钠作为还原剂，将烷基化反应与还原反应采用一锅法进行，其相较于传统技术而言，节省了烷基化反应的后处理步骤，提高了反应收率；
29、本发明在进行烷基化和还原反应采用微波加热替换传统的夹套加热方式，其相较于传统技术而言，提高了烷基化反应和还原反应的收率，降低了副反应的发生几率，避免了过多的杂质进入后继反应中，从而提高了终产品的收率和纯度。
30、本发明烷基化和还原反应结束后，采用甲苯萃取2-氨基-4-丙硫基苯胺进入后继反应工艺，其最大程度的保证了进入后继环合反应中原料的纯度，从而提高了终产品的纯度；
31、本发明在环化反应中，首先将2-氨基-4-丙硫基苯胺酸化后，再加入氰胺基甲酸甲酯，其相较于直接加入氰胺基甲酸甲酯而言，提高了反应收率，降低了副反应的发生，提高了产品纯度。
33、本发明环合反应工序中，在水溶液中进行的阿苯达唑析出，并配合抗坏血酸钠的添加，使得析出的阿苯达唑为ⅱ型阿苯达唑，其相较于传统的多晶型阿苯达唑而言，避免了由于ⅰ型阿苯达唑的存在而导致的酸溶液中溶解度较低，阿苯达唑生物利用度较低的问题。