谷禾健康–第23页–谷禾健康

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的妇科癌症。根据最新的全球癌症数据，女性宫颈癌的发病率和死亡率分别居第四位和第六位，而卵巢癌的死亡率居第五位，居妇科恶性肿瘤之首。

此外，随着人类生活水平的提高，肥胖、内分泌失调、环境污染也可能增加妇科癌症的发病率和死亡率。

本文从肠道菌群这个角度出发，介绍肠道菌群与绝经后状态以及妇科恶性肿瘤之间的潜在关系，肠道菌群与早期筛查以及治疗方面的关系，此外还描述了益生菌在妇科恶性肿瘤预防、治疗和预后中的作用。

健康稳定的肠道菌群会抑制癌症的发展，而失调的肠道菌群对身体的保护作用有限，可能会促进癌症的发展，也会对癌症免疫、化疗疗效和预后产生不利影响。

绝经后女性的菌群变化

绝经后女性缺乏内源性雌激素会引发一系列问题，例如心血管疾病、骨质疏松症、肥胖、糖尿病、乳腺癌和其他妇科癌症的发病率增加。在绝经过渡期间发现肠道通透性增加；此外，肠道通透性增加与炎症发展之间存在关系。

绝经前后女性的菌群变化

下列菌群减少：

下列菌群增加：

由此引发思考，是否可以通过人为干预绝经期和绝经后女性的肠道微生物，从源头上控制疾病，降低疾病的发病率。

此外，绝经后女性的阴道干燥和组织萎缩显著影响生活质量。阴道环境状况的改变可能使病原菌更容易从阴道侵入，导致阴道生态失调和妇科恶性肿瘤。

卵巢和肠道微生物存在直接相互作用

在一项实验中，将卵巢完整且多产的雌性小鼠的粪便微生物移植到卵巢切除的阴道萎缩小鼠体内，萎缩症状显著改善。

总之，研究绝经后妇女肠道微生物的变化及其在疾病发展和治疗中的作用，将对绝经后妇女的健康和生活质量产生前所未有的影响。

宫颈癌

宫颈癌患者与健康个体的肠道微生物差异

通过16SrRNA测序比较，学者们注意到宫颈癌患者和健康个体之间肠道微生物的差异。根据最新研究，下列菌群是鉴定宫颈癌的潜在生物标志物：

然而，不久之后的另一项研究显示了不同的结果。研究结果将下列菌群确定为预测早期宫颈癌的生物标志物：

上述研究为未来宫颈癌早期预测和诊断方式的升级提供了未来方向和催化剂。

短链脂肪酸能抗肿瘤，产短链脂肪酸菌减少

研究人员发现早期宫颈癌患者肠道中产生丁酸盐的细菌Ruminococcus和Clostridium减少了。

微生物代谢产生的丁酸等短链脂肪酸具有良好的抗肿瘤活性，影响各种有益的过程，如癌细胞的免疫和凋亡。

从而提示肠道菌群与癌症发展之间可能通过特定属的存在或缺失以及数量的改变而间接联系。需要更多的实验来验证肠道微生物和宫颈癌发生之间的相互关系及其在筛查和诊断中的作用。

腹部不适是卵巢癌的标志性症状，且治疗期间胃肠道不良反应明显，因此研究肠道微生物与卵巢癌之间的关系具有重要意义。

菌群失调肥胖和雌激素失衡卵巢癌

此外，非肥胖者应调节饮食。高油、高脂肪和高盐的饮食也是不可取的。一项对接受高脂肪饮食的动物的研究报告称，这种饮食可能通过破坏炎症因子的水平来促进卵巢癌的发展。因此，不良的饮食习惯和健康习惯是癌症发生的关键危险因素。

肠道菌群影响人对铂类药物的敏感性

对卵巢癌治疗的研究表明，肠道微生物会影响人体对铂类药物的敏感性。化疗会对肠道微生物产生不利影响，例如菌群失调，在患有卵巢癌的患者和动物模型中更为普遍。

失调菌群促进肿瘤生长，降低存活率

除了降低对铂的敏感性外，动物研究还表明，肠道微生物的破坏促进卵巢恶性肿瘤的生长并降低小鼠的存活率。同时也表明肠道微生物的完整性和稳定性调节化疗药物的疗效。

胆汁酸等肠道菌群代谢物可以与宿主药物代谢酶相互作用，从而影响药物配置、药代动力学和药效学。

肠道菌群及其产物可能有助于治疗卵巢癌

肠道微生物潜在特征的发现可能为未来上皮性卵巢癌的早期检测、治疗甚至预后提供新思路。肠道微生物及其产物也可能有助于治疗卵巢癌。

分离出四株芽孢杆菌从健康人和癌症患者的粪便中观察到细菌产物抑制卵巢癌细胞的增殖，可能是通过引起细胞凋亡，这些细菌产物将来可能被优化为抗癌药物。

肠道菌群有利地影响抗癌药物

此外，一项使用小鼠模型的研究发现，抗癌药物对肠道微生物有一定的作用，导致革兰氏阳性细菌转移到次级淋巴器官并产生免疫反应。这表明肠道微生物群有利地影响抗癌免疫反应的形成和化疗的疗效。

子宫内膜癌

子宫内膜癌是一组子宫内膜上皮恶性肿瘤，最常见于围绝经期和绝经后妇女。子宫内膜癌的危险因素包括肥胖、糖尿病和高血压。

子宫内膜癌的发病率不仅在绝经前和绝经后妇女之间存在显著差异，而且在不同发展程度的国家之间也存在着差异。欧洲和北美的发病率高于发展中国家。

研究人员推测，子宫内膜癌的发展可能与由于生活质量和人们饮食改善而导致的荷尔蒙异常和超重的不良后果有关。

影响子宫内膜癌的发病因素

肠道微生物失调引起的消化吸收中断可能导致肥胖，肥胖的发生可能导致高血压、糖尿病和激素紊乱。这表明肠道微生物与子宫内膜癌之间存在关系。

此外，子宫内膜癌的发病与月经、婚育、吸烟、饮酒等因素有关。不同国家的饮食习惯、婚恋政策和风俗习惯，环境污染，甚至种族差异都可能导致不同的子宫内膜癌发病率。

肠道菌群能调节女性的全身雌激素水平

由雌激素编码的β-葡糖苷酸酶和β-葡糖苷酸，例如双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌能够在肠道中发挥作用，调节循环雌激素水平，去除通过胆汁排泄的结合雌激素的葡糖苷酸，以获得游离的雌激素分子。

此外，羟基类固醇脱氢酶也广泛存在于人体肠道中，并参与从胆固醇前体合成雌激素的部分还原过程。

因此，除了女性遗传差异和身体条件改变以及环境雌激素暴露的直接影响在激素水平上，由于不良生活方式、饮食和抗生素滥用导致的肠道微生物生态失调也间接影响雌激素水平，进而促进子宫内膜癌的发生。

最近关于肠道菌群、肥胖、绝经状态、雌激素和子宫内膜癌之间潜在关系的综述也表明，更年期和肥胖可以通过引起肠道菌群失衡引起的雌激素变化来调节子宫内膜癌的发展。

肥胖导致子宫内膜癌的风险增加和预后更差

一项研究发现，肥胖妇女的子宫内膜上皮细胞显示出大量甲基化变化，与I期子宫内膜癌存在54个重叠的差异甲基化区域。

影响肠道微生物的因素及其在妇科癌症中的潜在作用机制

HanM,etal.FrontOncol.2022

不健康的饮食、肥胖、雌激素药物滥用和癌症治疗都会影响肠道微生物的体内平衡，共生菌减少，病原菌增加。

益生菌是在一定剂量范围内对身体有益的微生物。可以在一定程度上改善肠道微生物的生态失调，进而通过影响雌激素水平、癌症免疫、癌细胞增殖和凋亡、耐药性等对妇科癌症产生有益的影响。

益生菌和粪菌移植在妇科癌症中的意义

益生菌及其代谢物、基因工程菌株和粪菌移植可以改善肠道微生物环境。肠道微生物环境的改善可以影响雌激素水平，提高癌症免疫力和化疗疗效，增加癌细胞的凋亡，减少癌细胞的快速增殖和药物副作用。

鼠李糖乳杆菌（Lactobacillusrhamnosus）是益生菌领域的一个明星属，具有广泛的应用。鼠李糖乳杆菌在癌症中的潜在作用广泛分为以下几部分。

●鼠李糖乳杆菌帮助恢复肠道屏障功能

●鼠李糖乳杆菌调节免疫

其次，关于人的自我保护，鼠李糖乳杆菌潜在地调节免疫，通过激活或抑制细胞因子表达和病原体入侵引起癌细胞凋亡和抗炎作用。

最终，鼠李糖乳杆菌还可以保护身体免受放射疗法和其他治疗方法的毒性和副作用。

从分泌物或排泄物中分离的细菌（益生菌特性）

一些研究记录了从人和动物的分泌物或排泄物中分离出的某些细菌的抗癌活性。

从母乳中分离的三种潜在益生菌菌株：

还有从猪肠道食物中分离的Enterococcusfaecalispor1

以上这些菌群具有益生菌特性，并且可以通过靶向癌基因、防止癌细胞生长、诱导凋亡或调节免疫应答能力来抑制癌症的发展。

研究发现，从Bacillusthuringiensis4R2中分离出来的parasporin-2Aa1被蛋白酶K激活，诱导来自不同组织的各种人类癌细胞的凋亡，包括子宫内膜癌细胞，但它不影响正常细胞。由于其良好的特性，parasporin-2Aa1可在未来与化疗药物联合使用以减少对正常细胞的杀伤。

益生菌混合物和基因工程益生菌通过靶向免疫系统来促进癌症治疗。

此外，口服含有特定鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和乳铁蛋白RCXTM的益生菌混合物可调节阴道和全身的先天性和适应性免疫反应，削弱Gardasellavaginalis诱导的阴道病，并预防由炎症引起的妇科癌症。

●雌激素过多或过少都可能影响妇科癌症

具有选择性雌激素受体亲和力的生物可利用异黄酮在预防和治疗因雌激素缺乏引起的骨质疏松症方面具有潜力，同时最大限度地减少或消除其致癌副作用。

●益生菌调节癌症治疗副作用的预防和管理

通过放射疗法治疗宫颈癌的一种可能的急性副作用是辐射引起的腹泻。许多实验表明，补充益生菌包括乳酸乳杆菌、动物双歧杆菌和嗜酸乳杆菌可以最大限度地降低宫颈癌患者放射引起的腹泻的发生率和严重程度。

上述研究大多基于现象，需要深入研究来证明结论的准确性。益生菌在妇科肿瘤治疗中的作用机制研究尚缺乏，有待进一步探索。

微生物本身没有好坏之分；它们分为对宿主有益和有害的细菌，导致微生物对宿主产生双重作用。

菌群失调和病原菌入侵促进癌变，不利于妇科恶性肿瘤的后期治疗。然而，维持菌群稳态和益生菌的应用可以抑制癌症。

肠道微生物的有效利用对妇科恶性肿瘤的未来具有重大影响。以上研究促进了妇科恶性肿瘤微生物学方面的进步；但是，还存在样本量小和机制研究不完整等缺点。

关于妇科癌症预防治疗的建议

避免或减少肉类、乳制品和饱和脂肪

避免生的或未煮熟的海鲜

化疗会影响女性的免疫系统和抵抗感染的能力，因此不应食用可能含有细菌的生的或未煮熟的海鲜或肉类，因为受损的免疫系统更难抵抗食源性感染。在手术或化疗期间发生感染可能会导致癌症治疗延误。

限制含有丙烯酰胺的食物（油炸食品）

多吃水果、蔬菜

先前的研究表明，蔬菜水果可能与降低风险的程度有关，可达50-60%。在美国癌症协会的癌症预防研究II营养队列（超过41,000名女性）中，蔬菜和水果（分别降低20%和25%的风险）对食用这些食物最多的人的保护作用仅在从未使用激素治疗的女性中确定。例如苹果、西兰花、蓝莓、草莓、辣椒等。

尤其是所有的十字花科蔬菜，如西兰花、芥菜和球芽甘蓝，都有抗癌作用。这些蔬菜中存在的一种叫做萝卜硫素的化学物质会产生一种减少肿瘤生长的酶。

另一种化合物Indole-3-carbinol在对抗癌细胞方面也很不错。

β-葡聚糖是一种存在于某些蘑菇中的化合物，在抗癌方面很受欢迎。

在水果中，葡萄具有巨大的健康益处。它们含有抗氧化剂，可以防止自由基破坏身体的健康细胞。葡萄皮含有白藜芦醇，这是另一种具有抗癌特性的化合物。

避免糖和高血糖指数碳水化合物

研究发现，饮用含糖饮料多的女性患子宫内膜癌的风险要高出78%。一项荟萃分析比较了饮食中血糖负荷最高的女性与血糖负荷最低的女性，发现前者的风险高出约20%.

尽可能吃完整的、未加工的食物

子宫内膜癌主要与体内高水平的无拮抗雌激素有关。包装食品不仅缺乏营养，还含有人造防腐剂和化学物质，以及包装中的塑料，导致雌激素循环增加。

对于子宫内膜癌患者来说，理想的饮食需要包含大量的天然食品，并且应该不含高度加工的食品。糙米、燕麦片、豆类和麸皮等全谷物提供足够的纤维，有助于定期排除体内的毒素。

许多非有机食品中的杀虫剂会增加体内的雌激素。吃完整的有机食品可能对其预防和管理特别重要。

喝咖啡和绿茶

研究发现，喝咖啡量相对较多的女性患子宫内膜癌的风险降低20%，而喝咖啡量高从未接受过HRT治疗的女性，患子宫内膜癌症的风险降低40%。

可能是由于咖啡中的咖啡因和其他甲基黄嘌呤能够增加性激素结合球蛋白（SHBG）并增加胰岛素敏感性。

同样，喝绿茶的人患子宫内膜癌的风险在最高摄入量组低近20%。其作用可能包括促进细胞凋亡、细胞周期阻滞、上调谷胱甘肽-s转移酶，使致癌物失活，以及抗雌激素作用。

适度饮酒

酒精摄入与子宫内膜癌风险之间似乎存在J型关系。研究发现，与不喝酒或偶尔喝酒的女性相比，每天喝半杯到一杯的女性风险降低4-7%，而每天喝2.5杯或超过2.5杯的女性风险分别高出14%和25%。

补充维生素

据《营养杂志》报道，每天服用500mg维生素C和400国际单位的维生素E可以将患卵巢癌的风险降低68%。斯坦福大学的科学家说，这两种营养素都有助于关闭为异常细胞生长提供燃料的酶。

可能预防卵巢癌的食物

密歇根大学的研究人员认为，生姜的活性化合物（姜酚）破坏卵巢癌细胞。

番茄汁的细胞壁在加工过程中被分解，更容易吸收。研究人员报告称，每天只需喝八盎司番茄汁就能将患卵巢癌的风险降低一半。

一项针对人体细胞的妇科肿瘤学研究发现，一种仅存在于鱼类中的omega-3脂肪酸DHA可抑制卵巢癌的生长。

发表在BMCCancer上的研究表明，含有矿物质硒的食物可能会降低卵巢癌的风险。它在体内充当抗氧化剂，降低破坏细胞的自由基水平。高蛋白食物中很多富含硒，例如瘦肉、鱼（金枪鱼）、虾、豆类、坚果等。

其他营养和生活方式建议

限制高能量密集型食物和高盐（或高钠食物）、定期运动和保持健康体重可能会降低癌症风险。

与其他饮食模式相比，遵循植物性饮食提供更高的饮食质量，有助于实现健康体重。

疫苗接种

HPV疫苗可以帮助预防导致大多数宫颈癌病例的HPV类型的感染，最好在青少年时期就接种。

肠道菌群健康检测

随着深入研究体内微生物群与妇科恶性肿瘤发生发展的关系，利用菌群预测癌症的早期阶段成为可能。

通过及时调整饮食、生活方式、配合益生菌的使用等干预手段，尽可能避免疾病发展。

主要参考文献

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在这个充满压力、紧张和焦虑的快节奏世界中，人人都容易患上许多身心疾病。

根据世界卫生组织(WHO)的数据，世界上每8人中就有1人患有精神障碍，其中焦虑症和抑郁症最为常见。尤其经历疫情，仅2020年，全球重度抑郁症患者增加27.6%（95%不确定区间（UI）：25.1-30.3），焦虑症患者增加25.6%（95%不确定区间：23.2-28.0）.

情绪健康对身体健康有直接影响，反之亦然。这背后的原因离不开肠道和大脑之间的双向交流，这两者之间的对话主要是由肠道微生物群介导的。

也就是说，肠道微生物群在神经精神疾病的发病机制中起着至关重要的作用。

精神障碍，包括抑郁、焦虑、恐惧、双相情感障碍、精神分裂症和其他精神病、痴呆、以及自闭症和创伤后应激障碍等，都有一系列症状，比如：异常的思想、感知、情绪、行为和人际关系等。

哪些因素会引发精神疾病？

大多数精神疾病是由环境、心理和生物因素共同引起的。遗传、脑损伤、微生物感染、药物滥用、营养不良或暴露于环境污染物都可能在精神障碍的发展中发挥重要作用。

环境污染物影响精神疾病易感性

随着世界各地工业流程和技术的进步，现代文明产生的各种环境污染物已大大增加。人们在日常生活中会接触到各种各样的污染物，这些污染物会影响肠道微生物群并操纵肠道和大脑之间的双向交流，从而导致精神或神经系统疾病的易感性。

精神益生菌：有助大脑健康的下一代益生菌

精神益生菌是一种能够影响肠-脑轴的益生菌菌株，对改善微生物群以及缓解中枢神经系统疾病的某些症状具有积极作用。常见的精神益生菌包括：乳酸杆菌、链球菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠球菌等。

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本文讨论了各种环境污染物（重金属、邻苯二甲酸盐、双酚A、颗粒物等）如何影响错综复杂的微生物群-肠-脑轴，从而影响神经和整体心理健康，总结了精神益生菌如何通过菌群有效缓解多种中枢神经系统疾病的症状及改善心理健康。

本文涉及的专业术语

CNS—中枢神经系统ENS—肠神经系统HPA—下丘脑-垂体-肾上腺GBA—肠脑轴MGBA—微生物-肠-脑轴GABA—一种中枢神经系统抑制性神经递质VN—迷走神经BDNF—脑源性神经营养因子

在了解环境污染物如何引发精神疾病之前，我们先来了解一下：微生物群-肠-脑轴。

微生物群-肠-脑轴是如何运作的？

它负责协调肠神经系统(ENS)和中枢神经系统(CNS)之间的双向交流，将外周消化活动与大脑的情绪、行为和认知中心联系起来。

微生物群-肠-脑轴(MGB)的双向交流

SinghS,etal.,Microorganisms.2022

这种关联受皮质醇和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)激素、迷走神经(VN)系统和免疫反应等激素的调节。迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，可将肠道信号传递到中枢神经系统并刺激反应。

肠道菌群在肠-脑轴中如何发挥作用？

肠道菌群可以通过多种潜在机制改变大脑功能：

同时并产生具有神经活性特性的代谢物，例如短链脂肪酸、支链氨基酸、肽聚糖等。

深度解读|肠道菌群和中枢神经系统的关系

微生物群-肠-脑轴如何影响压力、焦虑等？

肠-脑轴的作用已在几个生理过程中得到证实，例如饱腹感、食物摄入以及脂肪和骨代谢、葡萄糖调节和胰岛素分泌。

微生物-肠-脑轴的存在表明，通过饮食、宿主衍生代谢物和不同环境污染物改变肠道微生物的组成和数量，可以影响中枢神经系统和肠神经系统，从而影响精神疾病的发生和发展。

菌群代谢产物——短链脂肪酸

有助于调节中枢神经系统

短链脂肪酸可以通过单羧酸盐转运蛋白穿过血脑屏障(BBB)，通过过度表达紧密连接蛋白并保持血脑屏障的完整性。

短链脂肪酸可以调节神经营养因子(BDNF)的水平，促进神经发生，影响神经胶质细胞的形态和功能，有利于血清素形成并改善神经元稳态和功能，所有这些都有助于调节中枢神经系统中的神经炎症。

短链脂肪酸与这些肠-脑网络的结合可以直接或间接地改变认知、情绪和精神障碍的病理生理学。

通过调节途径（包括犬尿氨酸途径）改变神经递质活性，以及大脑中短链脂肪酸的可用性和影响的变化，都可能对脑源性神经营养因子(BDNF)功能产生影响，包括中枢神经系统中的神经元存活和分化。

如肽酪氨酸酪氨酸(PYY)、胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)从表达游离脂肪酸受体(FF-R)的肠粘膜肠内分泌细胞中的释放。在啮齿动物中，血源性PYY和GLP-1会渗透到大脑中，并对神经递质和行为产生显著影响。

每天接触各种环境污染物会影响肠道微生物群，损害肠脑轴，它们是如何导致抑郁、焦虑等心理健康问题的？下一章节我们展开讨论。

我们知道，人体各类疾病（免疫性疾病、胃肠道疾病和神经行为疾病）可能是由于微生物群的变化而产生的，微生物群失调后致病菌增多，产生毒力因子，如脂多糖，从而引发一系列导致“肠漏”的过程。

所谓“肠漏”，即肠黏膜通透性增加，这可能使细菌、细菌毒素和其他小分子物质泄漏到血液中并引起全身炎症。关于肠漏详见：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

细菌毒素因子和代谢物能够转移到远处的目标区域，例如大脑。激素合成、细菌产生的代谢物、模仿宿主产生的因子和表观遗传突变都是肠道菌群失调影响宿主的潜在机制。

环境污染物通过干扰菌群影响宿主

暴露于环境污染物会针对宿主和常驻肠道微生物群，其干扰可能会产生系统性影响，包括通过微生物群-肠-脑轴改变中枢神经系统的功能。

重金属、有机溶剂和空气污染物是研究最多的与人类精神疾病和心理功能有关的人造和天然毒物类型。

研究人员发现那些生活在土壤中重金属和重金属浓度较高的地区的人，患精神疾病的可能性更高。即使较低的水平也会导致肠道失调和对心理健康的负面影响。

重金属类型：

铅(Pb)、镉(Cd)、汞(Hg)等。

重金属可能以四种方式进入人体：

重金属如何对人类健康的不利影响？

在重金属到达大脑之前，初步的环境暴露预计会与肠道微生物群相互作用。

当重金属到达胃肠道系统时，重金属毒性可能由肠道微生物组通过代谢氧化或还原过程介导。另一方面，重金属会引起氧化应激，改变肠道屏障的通透性，扰乱人体健康的微生物群，导致菌群失调。肠道菌群失调提高了重金属和氧化应激的潜在破坏性影响，这与精神疾病有关。

肠道菌群对重金属的吸收和代谢的直接影响

DuanH,etal.,SciTotalEnviron.2020

【铅】

铅是一种众所周知的神经毒素，它对单胺信号传导、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和其他几个大脑系统的影响与情绪障碍有关。

几项动物研究表明，接触铅会导致HPA轴永久功能失调。

重金属导致线粒体功能障碍，与精神疾病有关

在某些精神疾病的病理生理学中，铅和镉等重金属可能导致线粒体生化级联反应发生故障。研究人员记录了19例线粒体疾病，这些疾病还伴有抑郁和焦虑等精神问题，确立了线粒体功能障碍和精神疾病之间的联系。

乳酸菌产生的支链氨基酸可以穿过血脑屏障，并通过增强线粒体生物合成来改变宿主生理，从而提高对活性氧的抗氧化作用。这就提供了重金属暴露、肠道微生物组和心理健康之间的重要联系。

根据肠道微环境因素，如pH值、氧化还原电位、氧气可用性、易感/耐药微生物的流行程度以及微生物群的总体多样性和代谢活动，推测肠道中有害金属的暴露会对常驻菌群产生不同的影响。

【汞】

汞中毒是第二大常见的重金属毒性。有几起因汞中毒引起的精神疾病的报告。汞的神经精神毒性主要涉及元素汞(Hg2+)，它是通过甲基汞通过血脑屏障去甲基化而形成的。

汞积累可能引发脑损伤

由于大脑是汞的主要靶点，因此其产前暴露会导致人类和实验动物的大脑萎缩、大脑皮层和基底神经节损伤、细胞死亡、脑层紊乱和神经胶质增生。

由于Me-Hg中毒与年龄有关，因此汞中毒和汞沉积的症状因人在接触时的年龄而有很大差异。

过多接触汞的胎儿存在思维问题

在子宫内暴露于Me-Hg的儿童，可能在认知思维、记忆力、注意力、语言技能、肌肉控制和视觉空间技能方面存在问题。

急性Me-Hg暴露也改变了大鼠肠道微生物群的结构和功能，包括脱硫弧菌目、消化球菌科和幽门螺杆菌，所有这些都与特定的神经代谢物有关，如谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)。

在成熟的中枢神经系统中，谷氨酸和γ-氨基丁酸分别是主要的兴奋性和抑制性神经递质。它们的不平衡可能导致不同的精神和神经问题。

关于谷氨酸与肠道菌群详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

在鱼类中，Me-Hg处理增加了下列菌群：

Xanthomonadaceae，Pirellula，Cloacibacterium，

Comamonadaceae，DeltaproteobacteriaFAC87

所有这些都参与了异生物质代谢和金属去除。有机和无机形式的汞通过胃肠道吸收并影响其他系统，包括中枢神经系统，引发心理问题。

【砷】

砷，也会导致认知功能障碍和易患情绪障碍，主要是通过破坏血清素和多巴胺代谢。

由于已知有几种肠道微生物有助于这些神经递质的生物合成，因此微生物群中的任何干扰都可能是导致肠脑串扰改变的可能原因。

砷处理小鼠：拟杆菌↑↑，厚壁菌↓↓，短链脂肪酸↓↓

研究还发现砷处理促进了与脂多糖产生、多重应激反应、DNA修复和维生素生物合成有关的细菌基因转录，同时减少了短链脂肪酸生物合成有关的基因转录。

短链脂肪酸减少引起了：

慢性炎症、肠道通透性增加、条件致病菌增殖、金属摄入增加和血脑屏障功能障碍增加。

砷暴露的人类研究：致病菌↑↑共生菌↓↓

一项对尼泊尔人的研究发现，砷暴露通过富集挥发性细菌和致病菌，同时消耗肠道共生菌，从而改变了肠道微生物群组成。

胃肠道上皮内的重金属离子相互作用或积累导致氧化应激、微生物群失调、细胞损伤和兼性厌氧菌丰度增加（包括变形杆菌和杆菌在内）。因此，上皮细胞可利用的氧气量增加，消耗产生短链脂肪酸的厌氧细菌，并降低抗炎和抗氧化代谢物的产生，这可能进一步破坏血脑屏障的完整性并减少神经发生，导致大脑功能紊乱。

OroojzadehP,etal.JMolNeurosci.2022

小结

总体而言，重金属暴露会改变微生物组成，从而导致肠道微生物群的代谢改变，从而影响人体新陈代谢。

为了消除外源金属，需要一个稳定有效的肠道微生物群。预计膳食有毒金属缓解治疗可减轻有益肠道菌群的炎症负担，从而减轻精神疾病的发展。

一旦重金属进入人体，一些食物就会与它们螯合。水果和蔬菜提供了大量的抗氧化剂，能够减少重金属的损害。香菜、野生蓝莓、大蒜、柠檬水、小球藻、螺旋藻、咖喱、绿茶、大西洋海藻、大麦草、西红柿和益生菌是可以帮助逐渐去除体内金属的食物或补充剂。

重金属可能存在于：

–处理过的木材中的防腐剂（砷和铜）

–家用消毒剂（汞、铜和银）–厨具，如锅、锅、刀、汤匙和叉子（铝、铜和铅)–油漆（铅、汞、镉、锑）–杀虫剂、除草剂和杀菌剂（砷、锑和镉）–灭鼠药（铊）–鱼（汞）–大米（砷）–化妆品、染发剂（汞、铅）–纹身（汞）–地板蜡/抛光剂、织物柔软剂、汞合金填充物（汞）–巧克力、汽油、烟草烟雾（铅、镉）–罐头食品（铝、铅）–发酵粉、面粉、除臭剂、牙膏、胃抗酸剂、铝箔、泻药（铝）–自来水（铝，镉）–含铅管道（铅）

–空气污染（柴油机尾气、燃煤厂、钢铁和金属铸造厂、化肥公司）

邻苯二甲酸盐是存在于大量产品中的增塑剂，特别是润滑剂、地板材料和个人护理用品，如洗发水和肥皂。在产品使用和储存过程中，它们的浸出、迁移和氧化会污染各种水源、空气和土壤。

人类通过以下方式暴露于邻苯二甲酸盐：

对多个物种的研究表明，发育中的生物暴露于邻苯二甲酸盐会影响肠道微生物群，降低其多样性，特别是改变细菌代谢物的数量，这可能对健康产生严重影响。

邻苯二甲酸引起菌群失调：罗氏菌属和长双歧杆菌减少

新生儿的肠道微生物群受到早期药物治疗中接触邻苯二甲酸二酯(DEHP)的影响，这可能会影响他们以后的免疫反应。当婴儿静脉注射DEHP时，会出现暂时的肠道微生物失调。DEHP暴露改变了细菌群落的组成和多样性，包括罗氏菌和长双歧杆菌的减少。

在小鼠中，DEHP暴露会导致肠道微生物群落结构以及粪便代谢物谱和雌性生殖毒性的改变。DEHP暴露引起的肠道菌群失调改变了微生物代谢物的水平，例如短链脂肪酸、支链氨基酸和单糖，它们是微生物群-肠-脑轴的重要组成部分。

对319名在1999年-2006年间在市中心分娩的不吸烟女性进行了研究，其中检测到了四种邻苯二甲酸酯代谢物：

其中三种邻苯二甲酸酯（DnBP、DiBP和BBzP）与一系列行为问题有关，包括焦虑、抑郁、躯体不适和退缩行为。

产前邻苯二甲酸酯暴露对儿童的神经发育产生负面影响

这些负面影响包括精神运动、认知和行为结果。通过干扰神经内分泌系统，这种污染物可能会损害神经元的分化和成熟，增加行为和认知缺陷的风险。

情绪问题通常与HPA轴有关

DEHP暴露后，小鼠菌群代谢物对甲酚上调

双酚A暴露减少了双歧杆菌，AKK菌，导致炎症，引发精神障碍

在一项研究中，肠道变化如下：

小鼠产前双酚A暴露减少了双歧杆菌，双歧杆菌已知具有抗炎特性，这可能导致全身炎症，从而导致各种健康问题，包括精神障碍。

产前母亲尿液双酚A浓度高的孩子，具有更高水平的焦虑和认知异常

各种实验和流行病学调查已将产前母亲尿液双酚A浓度的增加与儿童行为，空间学习和记忆结果联系起来。

双酚A降低短链脂肪酸的水平，诱发炎症，损害认知

根据16SrRNA扩增子测序分析，暴露于双酚A会导致β多样性的差异，而短链脂肪酸生产者的相对丰度显著下降。双酚A还降低了粪便短链脂肪酸的水平，同时增加了氧化应激、全身脂多糖水平和肠道通透性，所有这些都是炎症引起的慢性疾病的早期迹象。

根据最近的一项调查，小鼠中双酚A暴露引起的神经毒性可能部分归因于MGBA的破坏。暴露于双酚A的雄性小鼠的结果表明，增加的神经炎症损害了它们的认知功能。神经递质血清素、其前体色氨酸及其代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的脑、结肠和血清水平在暴露于双酚A后都会降低。

双酚A诱导的肠道菌群变化使粘蛋白、丁酸、血清素降低

随着肠道微生物群的改变，发现结肠中的粘蛋白水平和粘液分泌降低，丁酸水平也是如此。双酚A诱导的肠道菌群变化部分地调节了双酚A对心理和代谢健康的负面影响。

双酚A降低了粪便中短链脂肪酸和大脑中血清素水平，以及参与色氨酸代谢的不同类型的微生物，导致神经递质信号发生变化。双酚A改变了肠血屏障(GBB)和血脑屏障（BBB）的完整性，这可能与肠道和大脑的生态失调、认知能力下降和炎症增加有关。

空气污染中最常见的化学物质包括一氧化碳、颗粒物、臭氧、二氧化氮和其他构成固体和液体成分（包括道路灰尘、车辆尾气和风吹土壤）。

空气污染物影响肠道菌群，诱发炎症，损害神经认知

空气污染已被证明会改变肠道微生物群的组成和功能，导致有害代谢物的产生，调节免疫反应，影响代谢途径，引发局部炎症，最后破坏肠血屏障，所有这些可能会进一步破坏血脑屏障并改变大脑功能。

空气污染会产生严重的神经认知后果，从行为改变到神经退行性疾病，这些后果可能会产生可怕的心理健康后果。

研究人员发现了长期和短期暴露于空气污染物（CO、PM10、PM2.5、NO2、SO2和O3)和精神障碍，如注意力缺陷多动障碍、抑郁症、自杀，焦虑和各种行为问题有关。

氧化应激升高和促炎细胞因子的产生

对PM、NO2和SO等空气污染物暴露的几项研究在各种动物模型中报告了氧化应激升高和促炎细胞因子的产生，以及脑组织中抗氧化活性降低导致精神障碍，这意味着空气污染暴露与心理健康问题之间存在关系。

通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑，引发促炎反应

根据人体尸检发现和动物实验研究，空气污染物，特别是细颗粒和超细颗粒，能够通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑。通过破坏血管调节过程，这些颗粒还可以在大脑中引发促炎反应。

通过改变肠道菌群的组成并通过活性氧产生和核因子NF-kB激活在体内引起持续的促炎倾向，空气污染物对肠道菌群产生有害影响。污染物通过破坏结肠上皮细胞中的紧密连接蛋白而导致肠道通透性增加。

PM和臭氧：激活HPA轴

PM和臭氧是两种具有不同特性和反应性的常见污染物，已在实验中显示可激活HPA轴并释放糖皮质激素应激激素作为神经内分泌应激反应的一部分。这可能通过与肾上腺素能受体的作用相当的受体来调节肠道菌群的组成。

根据一项结合多组学和多指标技术进行的流行病学研究，PM2.5可能通过改变肠道菌群、色氨酸代谢、炎症因子和关键HPA轴激素来激活肠脑轴，从而导致神经和心理功能障碍。

空气污染导致的菌群及其代谢物变化

空气污染成分与增加和促炎细胞因子释放到肠道有关，以及拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌的相对数量发生显著变化，导致体内炎症水平升高，这与几种精神疾病的开始和发展有关。

短链脂肪酸的产生在接受治疗的小鼠中也发生了变化，盲肠中的支链脂肪酸（如异丁酸和异戊酸）丰度增加。它还导致丁酸盐耗竭，这与屏障功能的降低和对粘膜炎症的更易感性有关。

由于微生物代谢物从肠道迁移到体循环，空气污染物引起的肠道通透性增加，可能在增加全身炎症水平方面发挥重要作用，这将对中枢神经系统产生影响并促进精神疾病的发展。

考虑到微生物群-肠-脑轴在中枢神经系统功能中的重要性，调节微生物群-肠-脑轴的干预措施是改善心理健康的有希望的方法。

肠道微生物群已成为心理健康的重要渠道和前瞻性干预目标。益生菌、益生元、合生元和后生元都可以作为精神益生菌，其中一些是精神障碍的治疗干预措施。

“精神益生菌”：益生菌、益生元和所有微生物群靶向干预措施，它们可以操纵微生物群-肠-脑信号并对情绪、认知和焦虑等神经功能产生积极影响。

精神益生菌对心理的积极影响

益生菌

许多研究表明，以合适剂量服用益生菌可以减轻健康人群的压力、焦虑和抑郁。乳酸杆菌和双歧杆菌是用于精神心理研究最多的菌株。各种益生菌菌株的混合物也可用于产生协同效应或提高功效。

益生菌会影响血清素、脑源性神经营养因子、多巴胺和中枢神经系统抑制性神经递质的水平。迷走神经和肠神经系统在这方面起着至关重要的作用。益生菌还通过产生包括色氨酸和短链脂肪酸在内的代谢物间接改变中枢神经系统功能。

益生元

当宿主微生物有选择地利用益生元时，它会给宿主带来健康益处。具有双歧化特性的益生元，如低聚果糖、低聚半乳糖和短链低聚果糖，都已因其心理生物效应而受到研究。

益生元可以通过增加双歧杆菌和减少致病菌来恢复肠道中的益生菌状态，从而潜在地缓解焦虑和抑郁等心理健康问题。

例如，短链脂肪酸对细胞系统的影响是通过免疫系统和内分泌途径以及神经和体液途径介导的。短链脂肪酸激活游离脂肪酸受体并与免疫和肠上皮细胞相互作用，从而影响肠黏膜的安全性和功能。

在环境方面，它还分别通过分泌白细胞介素和控制小胶质细胞的形态和功能来影响全身炎症和神经炎症。它还诱导肠道激素如胰高血糖素样肽1的分泌，这些激素通过迷走神经和全身通路将间接信号传递到大脑。所有这些途径最终都会影响学习、情绪和记忆。

合生元

合生元正在发展为通过调节肠道微生物群来改变情绪和行为的另一种方式。在多项研究中，合生元已被证明可以减轻特定人群的压力和焦虑样行为。

后生元

后生元，或故意灭活的全细胞或其成分，通过微生物群的变化、改善肠道屏障功能、调节代谢或免疫反应或神经系统信号传导来提供健康益处。

几项关于人类和动物模型的研究表明，后生元具有抗抑郁和抗焦虑作用。

对精神益生菌在人体的研究

SinghS,etal.Microorganisms.2022

对精神益生菌的动物研究

精神益生菌的可能作用方式

HPA轴的调节、免疫反应和炎症的调节以及神经激素和神经递质的产生是精神益生菌发挥作用的主要机制。

精神益生菌通过恢复肠道中的益生菌状态和减轻精神障碍来影响细菌-肠道-大脑的关系。

精神益生菌调节神经递质，影响情绪

心理、智力、生理和神经元指数的变化是精神益生菌抗精神病作用的特征。精神益生菌可以调节神经递质和蛋白质，例如儿茶酚胺、乙酰胆碱、血清素和脑源性神经营养因子。它们影响情绪、认知表现、学习和记忆，以及维持大脑中的兴奋-抑制平衡。

当肠道中神经递质浓度升高时，血浆色氨酸水平下降，导致肠道细胞将化学物质释放到大脑中，从而缓解精神疾病。通过G-蛋白偶联受体产生主要作用的短链脂肪酸是精神益生菌对双向肠脑轴的另一个重要的拟议作用途径。短链脂肪酸可能通过加强血脑屏障、改变神经传递、改变神经营养因子水平和帮助记忆巩固来直接影响大脑功能。

精神益生菌的潜在作用模式

精神益生菌调节激素，改善认知

通过激素途径作用于大脑，影响身体的应激反应系统，即HPA轴，涉及肾上腺和大脑；当这种情况发生时，它会破坏压力荷尔蒙的产生和功能。这很可能是导致认知问题的主要因素。

精神益生菌可以通过调节HPA轴来降低糖皮质激素水平。糖皮质激素会破坏肠道屏障功能，降低上皮完整性，将细菌向外移动并引发炎症免疫反应。

精神益生菌调节免疫系统

精神益生菌可以通过直接减轻促炎细胞因子或通过增加抗炎细胞因子以迂回的方式减少炎症和恢复血脑屏障完整性来调节免疫系统的功能。管腔外的细菌迁移也可以通过增加促炎细胞成分的水平直接影响炎症。

调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达，抗抑郁

一些可以产生中枢神经系统抑制性神经递质、去甲肾上腺素和血清素等神经递质的肠道微生物有：

嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、大肠杆菌、芽孢杆菌、酵母菌、念珠菌、链球菌、肠球菌。

这些可以通过调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达来产生抗焦虑和抗抑郁作用。尽管对人类微生物组的研究仍处于初期阶段，但研究结果表明肠道微生物可能会影响人们的认知健康、行为和情绪。

一些能产生神经递质或神经激素的肠道微生物

生活方式、饮食、衰老和遗传等一系列因素促成了神经退行性疾病的发生和发展。益生菌对肠脑轴的影响可以通过影响中枢神经系统来实现。

肠道微生物群对神经系统疾病的影响

阿尔兹海默病是神经系统疾病中痴呆的主要原因。痴呆症通常发生在60岁以上的人群中。这种疾病没有明确和有效的治疗方法。

研究表明，阿尔茨海默病的主要表现与细胞内Tau神经原纤维缠结和细胞外淀粉样斑块的产生有关。

更好地了解这种疾病所涉及的生理机制可以帮助确定有效的治疗方法。

肠道微生物与阿尔茨海默症

鉴于肠道微生物群的损害可能与阿尔茨海默症等神经退行性疾病有关，因此调节肠道菌群是治疗阿尔茨海默症的一种可能方法。

炎症和氧化应激会破坏中枢神经系统中的神经细胞，从而导致阿尔茨海默症。

预防胆碱能神经元破坏以及大脑中乙酰胆碱水平的增加是成功治疗阿尔茨海默症所需要的。

已经证明，持续应用D-半乳糖可能会通过增加氧化应激和活性氧物质而导致认知异常和记忆障碍。

一些益生菌，包括植物乳杆菌，能够产生乙酰胆碱，并且可以保护由D-半乳糖消耗引起的记忆缺陷。

几种关于益生菌菌株补充的研究：

关于阿尔茨海默病与肠道菌群详见：阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

阿尔兹海默症与2型糖尿病

阿尔兹海默症的一个重要危险因素是2型糖尿病。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在肠道和中枢神经系统（尤其是脑干）中产生，并与神经保护以及认知功能和葡萄糖代谢有关。

GLP-1受体在不同组织（肾、肺、心脏、中枢神经系统等）中表达，可以上调参与脑细胞修复和分化的各种基因的表达。GLP-1还可以促进高血糖状态下的胰岛素分泌。

以前的研究表明，GLP-1在中枢神经系统中作为神经保护因子，可诱导神经细胞增殖/凋亡，改善学习和记忆，降低Aβ斑块沉积，保留多巴胺能神经元，刺激神经再生。

GLP-1工程益生菌减少记忆障碍

研究人员研究了GLP-1工程益生菌(LactococcuslactisMG1363)口服给药后对AD小鼠模型的影响。脂多糖和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)分别诱导记忆障碍和运动功能障碍。

结果表明，工程菌株能够通过两种信号通路减少记忆障碍和运动功能障碍。此外，工程益生菌降低了病原体的丰度，并增加了Akkermansiamuciniphila的丰度。

还观察到炎症反应下调、阻断NF-κB信号和MAPKs/PI3K/AKT。已确定GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）作为神经保护因子对2型糖尿病治疗的有效性。

探讨GLP-1/GIP/胰高血糖素三位一体治疗（30天）对AD小鼠认知行为的影响。结果表明，该治疗通过减少认知障碍和病理变化对阿尔茨海默病产生有益影响。

总的来说，这些信息阐明了在阿尔兹海默症中用益生菌操纵肠道微生物群可以改善葡萄糖代谢受损、延缓阿尔兹海默症进展并减少神经炎症，从而有利于胰高血糖素样肽1的作用。

帕金森病是第二种常见且主要的神经退行性疾病。该疾病与突触核蛋白积累和多巴胺能神经元的进行性丧失有关，并以运动和非运动症状为特征。肠道功能异常的非运动症状主要是体重减轻、胃轻瘫、便秘和排便功能障碍。

研究确定了益生菌副干酪乳杆菌对帕金森病大鼠运动障碍的影响，并且与对照组相比，有益生菌的大鼠运动障碍更少。

在一项临床研究中，评估了含有的L.caseiShirota发酵乳对帕金森病患者5周的效果，并报告了腹胀减少、便秘减少和腹痛减少。

每天一次服用含有多种益生菌菌株和益生元的发酵乳，持续4周，并报告改善了帕金森病患者的便秘。

每片使用60毫克两种益生菌：嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌，每天两次，持续3个月，40名帕金森病患者腹痛和腹胀缓解。

报告称，在接受8×10^9CFU/天益生菌12周的帕金森病患者中，过敏反应降低，丙二醛水平降低，谷胱甘肽水平升高。

多发性硬化症是一种涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病，其中髓鞘覆盖的轴突被破坏。

遗传和环境因素以及病毒感染被认为是多发性硬化症发展的主要风险因素。然而，这种疾病的确切原因尚不清楚。

益生菌可以改善多发性硬化症

越来越多的证据表明，益生菌可以通过改变肠道微生物组、抑制炎症通路和调节免疫系统来改善多发性硬化症患者的免疫系统。

评估了含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌的益生菌菌株的效果对接受益生菌混合物12周的多发性硬化症患者的心理健康、残疾和代谢状况的影响。

证明益生菌菌株增加了多发性硬化症小中抗炎细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10的表达，并减少了促炎IFN-γ和IL-1β的分泌。

自闭症谱系障碍是社会交流、感觉运动行为和有限兴趣方面的一系列缺陷。

自闭症谱系障碍的表现始于儿童早期。自闭症患者表现出胃肠道症状。自闭症儿童的胃肠道功能障碍通常与攻击性行为、易怒和睡眠障碍有关。

益生菌对自闭症的有益影响

报告了益生菌对自闭症患者行为和胃肠道表现的有益影响。使用含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌菌株治疗孤独症儿童3个月后，双歧杆菌和乳酸杆菌的数量增加，体重减轻，胃肠道症状改善。

此外，接受益生菌菌株1个月的自闭症儿童的自闭症核心症状有所改善，腹部症状有所减轻。

扩展阅读：自闭症，抑郁症等与维生素缺乏有关

抑郁症和焦虑症是常见的疾病之一。这两种疾病大多同时发生。抗抑郁药、抗焦虑药和催眠药通常用于治疗。临床上，抑郁与下丘脑-垂体-肾上腺失调之间存在关联。

研究表明，健康个体和重度抑郁症患者的肠道微生物群是不同的。重度抑郁患者双歧杆菌和乳杆菌减少，同时梭菌、链球菌、克雷伯菌、颤杆菌和Allistipes增加。

胃肠道细菌通过迷走神经通路激活压力回路。长期暴露于压力源会导致去甲肾上腺素的长期分泌，这会改变肠道微生物群并使肠道对细菌和毒素更具渗透性，然后是HPA轴的压力反应。

益生菌能降低压力改善焦虑

研究了益生菌菌株B.breveCCFM1025对粪便微生物组成和脑神经系统改变以及皮质酮、细胞因子和短链脂肪酸的血清水平的影响。总体而言，抑郁和焦虑样行为减少了。

研究指出，益生菌菌株B.longum1714能够降低压力水平并改善健康志愿者的记忆力。

评估了鼠李糖乳杆菌HN001对423名孕妇产后焦虑和抑郁表现的影响，并指出益生菌治疗组的抑郁状况显著降低。

益生菌菌株L.plantarum299v可降低犬尿氨酸水平并增强重度抑郁症患者的认知功能。然而，其他调查并未报告接受益生菌的患者与对照组在焦虑和幸福感评分方面有任何显著差异。

有学者指出益生菌菌株长双歧杆菌NCC3001可以提高肠易激综合征患者的生活质量，并可以减少这些病例的抑郁症。

关于抑郁症与肠道菌群详见：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

失眠

充足的睡眠是影响生活质量的关键因素。肠道菌群通过微生物-肠-脑轴影响宿主的精神状态和睡眠状态。

宿主的昼夜节律和睡眠质量取决于微生物组谱和代谢特性。益生菌被认为可以改善睡眠健康。GABA是一种抑制性神经递质，能够通过减少焦虑来促进放松。

L.brevisDL1-11是一种具有高GABA生产能力的益生菌菌株，其改善小鼠睡眠的潜力已得到证实。

关于睡眠与肠道菌群详见：肠道菌群与睡眠：双向调节

精神分裂症

精神分裂症是一种慢性衰弱性疾病。研究表明，肠道微生物群的破坏会增加全身炎症。因此，神经炎症会导致精神分裂症。

精神分裂症患者通常患有营养状况受损、压力反应高、炎症状态增加和乳糖不耐症。具有抗炎和免疫调节特性的益生菌可能有助于减轻精神分裂症患者。

益生菌减轻精神分裂症症状

报道了丁酸梭菌、粪链球菌和肠系膜芽孢杆菌的益生菌混合物可以减轻精神分裂症的症状。研究表明，益生菌菌株B.lactisBb12亚种的组合B.lactisBb12GG和鼠李糖乳杆菌菌株可以减少精神分裂症患者的肠道障碍。

研究了鼠李糖乳杆菌菌株GG和动物双歧杆菌乳亚种在慢性精神分裂症的可能免疫调节作用。报告称，血管性血友病因子浓度显著降低，同时脑源性神经营养因子、巨噬细胞炎性蛋白-1β、单核细胞趋化蛋白-1和RANTES（受激活、正常T细胞表达和分泌的调节）水平升高。因此，精神分裂症患者服用益生菌补充剂可能会改善胃肠道渗漏。

糖尿病性神经病变是一种与轴突萎缩、脱髓鞘疾病、再生能力下降、神经元炎症和周围神经病变有关的营养性神经退行性疾病。

糖尿病神经病变可通过神经元肠脑轴、门静脉（调节中枢神经系统中的能量代谢）和外周神经元传导丧失改变血糖调节以及肠道葡萄糖吸收不良。

2型糖尿病的特征是葡萄糖代谢失调，导致空腹和餐后高血糖。胰岛素和胰高血糖素分泌和功能受损是这种疾病的主要原因。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）

GLP-1是肠细胞响应葡萄糖而分泌的一种肠促胰岛素激素，用于2型糖尿病治疗。它通过特定受体激活肠道神经元并调节肠道转运，增加胰岛β细胞的增殖，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减少胰岛α细胞的胰高血糖素分泌。

因此，它会降低2型糖尿病患者的血糖和食物摄入量。当GLP-1被激活时，它会向迷走神经传递一个神经信息，该信息通过肠脑轴参与血糖调节。GLP-1还具有神经保护和神经源性潜力，研究表明它在来自背根神经节的神经元的原代培养物中诱导轴突。因此，它可以有效地治疗糖尿病神经病变。

益生菌增强胰岛素分泌，改善肠神经系统

研究发现益生菌通过上调G蛋白偶联受体、胰高血糖素原和转化酶原活性，通过葡萄糖触发的GLP-1分泌来增强胰岛素分泌。

已经确定，当无菌小鼠被健康的肠道微生物群稳态定植时，肠神经系统和迷走神经的神经元活动得到恢复，但糖尿病小鼠的肠道微生物群却没有。

研究发现用罗伊氏乳杆菌喂养大鼠9天可以通过靶向肠道感觉神经中的钙依赖性钾通道来改善肠神经系统。

一些乳酸杆菌菌株（L.farciminis,plantarum,fermentum）可以产生一氧化氮作为神经递质，它能够影响神经元对GLP-1和葡萄糖代谢的反应。

益生菌降低胰岛素抵抗，增加抗氧化能力

研究了GLP-1在2型糖尿病大鼠体内，白藜芦醇和益生菌作用。给大鼠喂食各种益生菌，包括植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌，剂量为50×10^94周。发现与糖尿病组相比，这些益生菌和白藜芦醇可以降低葡萄糖和胰岛素抵抗（p<0.001），并增加GLP-1以及总抗氧化能力（p<0.001）。

发现两种菌株，L.kefiranofaciensM和L.kefiriK可以通过诱导GLP-1分泌，抑制细胞因子产生（促炎和炎症因子），增加IL-10的产生，改变肠道菌群向LAB和双歧杆菌的方向发展，减少产气荚膜梭菌和大肠菌群，从而降低小鼠模型中T1D的进展。

这些结果揭示了益生菌在增加GLP-1水平中的作用，这可以随后缓解高血糖症，并可能被认为是糖尿病治疗的潜在候选者。

关于2型糖尿病和肠道菌群详见：2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用

神经性厌食症是另一种重要的精神障碍，与严重的体重减轻、精神合并症、对肥胖的恐惧和饮食限制有关。

根据对肠脑相互作用的深入了解以及益生菌对该轴的积极作用，可以为神经性厌食症治疗提供几种新的治疗策略。

益生菌改善神经性厌食症中的胃肠道不适

分析了益生菌对神经性厌食症患者的疗效，并通过分析血清和粪便样本测量了体重指数、心理/神经心理参数。他们报告了神经性厌食症中肠道微生物群落的正调节，以改善体重增加、胃肠道不适和炎症减少。

通过低聚果糖1.67g/天和益生菌（Saccharomycesboulardii5×10^8CFU）干预评估益生菌对神经性厌食症的影响。饮食限制后，与健康状态相比，总微生物群和代谢物减少，但补充低聚果糖和布拉式酵母通过改变以下菌群来恢复微生物群落。

研究显示了两种饮食（酸奶或牛奶）的积极作用，包括保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，它们能够诱导IFN-γ产生对抗儿童腹泻和神经性厌食症患者的感染。

值得注意的是，抗生素和25%的药物可能会影响微生物群，患者需要基于益生菌治疗来实现主要目标，如能量收集、体重增加、降低肠道通透性、炎症过程以及肠道微生物组群的改变等。

酸奶、开菲尔、豆豉和泡菜等发酵食品富含益生菌。一些益生菌产生活性神经元化合物或充当载体。一些双歧杆菌和乳酸杆菌菌株分泌γ-氨基丁酸(GABA)。此外，对健康人的粪便样本进行分析，发现拟杆菌属、副拟杆菌属和埃希氏菌属物种能够调节产生GABA的途径。

GABA的功能障碍与抑郁和焦虑有关。GABA是乳酸菌(LAB)的分泌代谢产物之一。它是哺乳动物中枢神经系统中抑制性传播的主要介质。食品工业通过生产含有能够产生GABA的益生菌物种的功能性食品，在减少抑郁和焦虑方面发挥着关键作用。

开菲尔颗粒含有Acetobacteraceti,L.fructivorans,Acetobactersp.,Enterococcusfaecium,Leuconostocspp.,L.delbrueckiidelbrueckii,L.fermentum,L.kefiranofaciens,Candidafamata,Candidakrusei.

益生菌菌株L.helveticus从发酵乳中分离得到，可以改善老年人和中年人的认知功能。

用短乳杆菌L.brevisBJ20浓缩发酵海带,以确定其对老年人体质和短时工作记忆的影响。研究人员说，食用这种发酵食品可以为老年人的痴呆症提供保护机制。

由于包括牛奶、乳制品和豆制品在内的发酵产品的广泛使用，其他研究表明，含有干酪乳杆菌的发酵乳可以改善学生的情绪、增加粪便中的血清素并降低压力水平，瑞士乳杆菌影响认知功能。

含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌混合物的发酵牛奶降低了小鼠的亚硝化应激参数。含有B.lactisBB12和L.acidophilusLA5益生菌的酸奶可显著增强整体健康并减轻焦虑、抑郁和压力。

使用含有短乳杆菌L.brevisFPA3709的发酵黑豆浆能够产生GABA在小鼠中显示出抗抑郁活性。

个体微生物组会受到宿主条件和环境的影响。肠道微生物群的紊乱会对宿主的生理反应和整体健康产生巨大影响。

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膀胱癌主要是老年人的疾病，约75%的新诊断发生在65岁以上的患者，约45%发生在75岁以上的患者。膀胱癌对男性和女性的影响比例为3:1，但随着年龄的增长，男性和女性的发病率都显著增加。

年龄增长与膀胱癌的发病率和死亡率升高有关。高龄还与慢性炎症标志物升高以及肠道和尿液微生物群紊乱有关。

膀胱癌患者的肠道和尿道微生物群可能失调，尽管这些变化的影响尚不清楚。

从这个角度出发，本文讨论了炎症、免疫、衰老和癌症之间的复杂联系。研究了表明老龄化和炎症可促进膀胱癌发展的数据，老龄化如何导致或促进多个区域的菌群失调，以及菌群失调如何影响对膀胱癌治疗的反应。

本文主要从以下几个方面讲述

本文出现的专业名词缩写

非肌肉浸润性膀胱癌——NMIBC

肌肉浸润性膀胱癌——MIBC

肿瘤坏死因子——TNF

血清中性粒细胞：淋巴细胞比值——NLR

免疫组织化学——IHC

肠血管屏障——GVB

高龄不仅与患膀胱癌的风险增加有关，还与发生侵袭性肿瘤有关，这些肿瘤复发和发展为侵袭性疾病的可能性增加。

这些数据很复杂，因为“年轻”和“老年”的定义在研究中高度可变，可以作为连续或分类报告变量。此外，癌症特异性生存率增加背后的原因可能是多因素的，但仍然包括这样的事实：年轻患者通常比老年患者的肿瘤侵袭性更小、级别更低。

非肌肉浸润性膀胱癌：年轻患者肿瘤侵袭性更小，级别低，不易复发

年轻患者，如年龄小于30岁的患者，其乳头状、低级别Ta、非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的发病率高于年龄大于30岁的患者，其肿瘤通常较小、单发且不太可能复发。

在对肿瘤亚型的同一荟萃分析中，与老年患者相比，年轻患者的肿瘤中claudin的表达水平比老年患者高，claudin是一种肿瘤转移的反向标记物。

肌肉浸润性膀胱癌：发病率随年龄增长而增加

相比之下，在普通人群中，肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）的发病率随着年龄的增长而增加。85岁以上的患者中有30%以上发生MIBC，而10岁以下的患者中有23%发生MIBC。

最后，随着人类年龄的增长，他们通常会累积共病和虚弱指数增加，这导致了与年轻患者的总体预后差异，特别是与使用根治性膀胱切除术的手术干预有关。

有证据表明，当仔细选择时，许多老年患者是手术治疗的合适人选，但老年患者较不积极的治疗也会影响预后。

所有这些数据都广泛支持这样一种观点，即年轻患者的膀胱癌出现在疾病的较低阶段，临床上侵袭性较低，最终，年轻患者比他们的老年对手更有可能存活。

在衰老过程中，炎症系统和肠道和尿道中的微生物都发生了大量的变化。

膀胱癌

老年患者的膀胱癌预后比年轻患者差，年轻患者通常表现为低级肿瘤。

在膀胱癌亚型中，年轻患者比老年患者表达FGFR3突变的比例更高，连接蛋白水平也更高

在膀胱癌亚型中，老年患者更有可能发生肿瘤，肿瘤抑制蛋白p53,APC和PTEN突变

在24个月的随访点，老年患者(80岁以上)的非肌肉浸润性膀胱癌患者对卡介苗的反应低于年轻患者(61-70岁)（39%对61%的绝对反应率）

肠道微生物组

老年个体(90岁以上)β-多样性较年轻个体减少，α-多样性没有变化

老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度增加：

Akkermansia↑↑↑

Escherichia↑↑↑

Bifidobacterium↑↑↑

Christensenellaceae↑↑↑

老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度降低：

Faecalibacterium↓↓↓

Bacteroides↓↓↓

Lachnospiracae↓↓↓

百岁老人(100岁)比非百岁老人群体有的Akkermansia，通常与改善健康状况有关。

关于AKK菌详见：AKK菌——下一代有益菌

尿液微生物群

70岁及以上的个体与年轻个体相比尿道中：

saccharofermentans↑↑↑

Proteiniphilum↑↑↑

Jonquetella↑↑↑

Parvimonas↑↑↑

70岁及以上的男性比年轻男性有的细菌属

70岁及以上的男性比年轻男性体内的细菌总数要少

与年轻女性相比，70岁以上的女性在细菌种类或数量上没有差异

肠道上皮屏障

在老年小鼠模型中，IL-6和肿瘤坏死因子随肠道通透性线性增加

与10岁及以下的狒狒相比，18岁及以上的狒狒IL-6、IL-1β和IFNγ水平显著升高

18岁及以上的狒狒与10岁及以下的狒狒相比，occludin、claudin和紧密连接分子减少

与年轻人相比，老年人的短链脂肪酸(如丁酸、丙酸、乙酸)水平较低，这些脂肪酸被认为可以保持粪便中的肠道-上皮完整性

先天和适应性免疫系统在衰老过程中都出现失调。

衰老主要通过两种途径导致免疫系统失调事件：

在膀胱癌患者中，先天免疫活性的血清和组织标志物升高预后较差，可能与肿瘤生长有关。

适应性免疫系统在膀胱癌中的作用尚不清楚，基于所研究免疫细胞的差异、其相对丰度和抗原肿瘤标记物的存在，结果相互矛盾。

衰老：免疫系统逐渐破坏、炎症增加

这种破坏至少部分是由巨噬细胞和中性粒细胞中的细胞信号传导介导的：巨噬细胞上进化保守的toll样受体(TLRs)识别升高的内源性MAMPs和DAMPs。

在衰老过程中，MAMPs和DAMPs在组织中积累，检测它们诱导IL-6、IL-8和tnf等细胞因子的表达，导致先天免疫活性升高，并从常驻免疫细胞向组织释放活性氧(ROS)。

临床前癌症模型支持这一观点，即局部炎症的增加会导致细胞因子的产生和导致DNA损伤的局部活性氧水平的增加，并可能会在某些肿瘤中刺激肿瘤生长和进展。

先天免疫信号升高——膀胱癌不良预后

在膀胱癌中，使用免疫组织化学(IHC)对296个肿瘤的泛巨噬细胞标志物CD68和泛T细胞标志物CD3的组织芯片分析表明，巨噬细胞与T细胞的比例是不良生存的最大预测因子。

CD163+TAMs的存在：复发率增加

TINs水平升高：预后不良，生存率较差

系统性炎症的一个指标，血清中性粒细胞:淋巴细胞比率(NLR)，可以预测NMIBC和MIBC的疾病复发和进展。

在MIBC中，两项回顾性研究结果显示，NLR评分大于3.0和2.5的患者5年无复发较差(HR1.49;95%CI1.12-2.0)，总体(危险比1.67;95%CI1.17-2.39)和无病生存期(危险比1.946;95%CI1.03-3.66)高于NLR评分较低的患者。

免疫变化在NMIBC中任何年龄都可能很重要

一项针对NMIBC患者的单一前瞻性研究发现，校正年龄后，NLR与无复发和无进展生存期之间的差异消失，这表明年龄是主要决定因素，应与NLR状态一起测量和校正，这进一步复杂化了高龄、NLR和膀胱癌预后之间的潜在关系。

先天免疫调节膀胱癌：活性氧产生，增强致癌性

脂多糖注射促进了大鼠模型膀胱癌的形成，支持了先天免疫激活增加有助于肿瘤发展的观点。

脂多糖激活的中性粒细胞增强大鼠尿路上皮细胞系的恶性转化，这与脂多糖在其他肿瘤中的致瘤作用的数据一致，表明先天免疫系统产生的活性氧可以通过氧化应激和基因突变促进肿瘤的形成。

在缺乏铜/锌超氧化物歧化酶的老年小鼠中进行的研究结果表明，与年龄匹配的对照组相比，这些小鼠在肝癌模型中活性氧水平和致癌性增加，这支持了先天免疫系统不受控制的活性氧产生可增强致癌性的观点。

先天免疫系统与免疫疗法的复杂作用

在治疗上，炎症抑制剂，如塞来昔布，可以阻断促炎前列腺素的形成，减少大鼠膀胱癌模型中的肿瘤数量和体积，并减少体外细胞系中的细胞增殖。

在膀胱癌小鼠模型中，先天免疫系统似乎也调节了卡介苗的反应；在膀胱癌小鼠原位模型中，中性粒细胞减少消除了卡介苗介导的免疫治疗的反应。

这些数据表明，先天免疫系统的作用可能是复杂的，因为它可能需要通过启动免疫反应对卡介苗免疫疗法作出适当反应，但如果不加以检查，也会促进癌症的进展，这取决于肿瘤微环境和肿瘤的状态。

值得注意的是，这种效应在本研究中归因于中性粒细胞，但这一结论是在发现用于消耗中性粒细胞的抗体也会消耗单核细胞之前得出的，因为该抗体识别单核细胞上的LY6C和中性粒细胞上的LY6C和LY6G。

因此，单核细胞也可能影响模型中免疫治疗的疗效，突出了改善治疗结果的另一个潜在调控靶点。事实上，区分中性粒细胞和单核细胞在膀胱癌中的作用可能是增强患者免疫治疗和了解疾病进展的一种手段。

总之，这些数据支持这样一种观点：

然而，目前还缺乏利用解决潜在机制的转化模型来理解浸润肿瘤的先天免疫细胞在膀胱癌中的作用。这些模型是有根据的，因为阻断中性粒细胞募集也可以减少肿瘤的生长和其他肿瘤的转移进展，如乳腺、结肠和肝脏。

通过使先天免疫系统的慢性激活正常化，减少老年先天免疫过度刺激的新方法可能是减缓膀胱肿瘤发病率和复发的潜在手段，特别是在炎症指数自然增加的老年患者中。

随着年龄增长，老年人适应性免疫反应受损，肿瘤的感知和清除能力下降

随着个体年龄的增长，他们的初始T细胞逐渐减少，T细胞受体多样性减少，T细胞上的共刺激效应分子CD28的水平也比年轻的T细胞上的CD28低。这些变化损害了老年人的适应性免疫反应。

随着适应性免疫反应的下降，肿瘤的感知和清除能力也在下降。这些改变在很大程度上导致了观察到的免疫差异。

然而，从更广泛的免疫衰老和衰老意义上来说，所使用队列中的患者的年龄范围相当有限，并没有在特定年龄组之间进行比较。

在更有针对性的比较队列(<40岁和>80岁)中，需要了解免疫衰老的变化如何影响免疫治疗，以提高对膀胱癌中衰老对适应性免疫的影响的理解。

衰老与基础先天免疫活动的增加有关，数据表明，在人类组织和小鼠模型中，先天免疫细胞(如中性粒细胞)的增加是肿瘤形成的促进剂。

然而，尽管T细胞在肿瘤免疫中的非常重要，但是适应性免疫反应在衰老和肿瘤发生中的作用仍不清楚。还需要确定炎症如何促进膀胱癌的决定性实验。

肠道微生物群

人体的肠道微生物组估计有超过1000种不同的细菌和100万亿个单独的细菌细胞。

这些不同菌群的代谢产物通过一层肠细胞、肠道粘液和微折叠免疫细胞与全身循环分离。肠道微生物的产物被腔细胞摄取后，运输到全身，对全身免疫系统产生广泛影响。

由肠道菌群组成的变化引起的宿主和肠道菌群间稳态的破坏，是菌群失调，会导致炎症、肿瘤进展和肿瘤对乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗的反应。

菌群失调如何影响免疫

肠道物质的泄漏也发生在肠道血管屏障(GVB)。对肝脏疾病的研究表明，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎等情况可破坏肠血管屏障，导致微生物物种的全身传播。

我们知道，衰老会导致上皮完整性屏障的破坏，因此，除了肠道-上皮完整性的丧失外，肠血管屏障的完整性的丧失可能是肠道功能障碍中微生物或微生物组分系统性传播的一个尚未被充分研究的方面。据推测，这些物质的泄漏会以对人体健康有害的方式广泛影响免疫力。

膀胱癌中的微生物群及其的潜在联系

MartinA,etal.NatRevUrol.2022

多种微生物群可能会影响或被膀胱癌的形成所改变，包括肠道微生物群的改变、尿液微生物群的改变和上皮基质界面的改变。

与健康人相比，膀胱癌肠道微生物群的变化包括Prevotella和Clostridium的丰度降低。

膀胱癌患者尿微生物组中以下菌群的丰度高于健康人群：

同时以下三个菌群的丰度较健康人群偏低：

此外，肠上皮完整性的破坏在多大程度上是由肠道菌群的非共生变化驱动的，反之亦然，这一点也存在争论。

膀胱癌患者：普雷沃氏菌、梭菌属减少，丁酸水平降低

一项研究包括26名膀胱癌患者和16名年龄匹配的健康参与者通过定量PCR分析证明，普雷沃氏菌和梭状菌群显著减少。

需要在临床前模型中采用直接介入方法来了解短链脂肪酸在肠道失衡和膀胱癌中的作用，更重要的是，需要进行更大规模的试验，在膀胱癌患者的分子水平上调查肠道功能障碍，以验证任何发现。

需要进一步调查来确定，这些发现是否代表肠道菌群失调、炎症和膀胱癌肿瘤发生之间的潜在因果关系。

衰老和饮食都可以影响肠道微生物群，导致微生物失调和肠道上皮细胞的破坏。

首先出现的问题是菌群失调或上皮破裂，这一点很复杂，因为它们之间可能有着不可分割的联系，因此，一个或另一个的刺激可能会促成这两个事件。

对健康百岁老人肠道菌群的研究，为通过恢复肠道健康进行治疗干预提供了潜在的途径。这一观点得到了一项研究的支持，该研究显示，健康状况良好的30-100岁人群的微生物含量具有很强的相似性，这表明存在健康的微生物组，并可能对不符合这一类别的患者进行调节。

相反，尽管老年人有效对抗感染的能力明显下降，但长寿的人会形成促炎和抗炎细菌的平衡。

对27项研究的系统综述结果表明，长寿个体在β-多样性(微生物环境间的多样性程度)方面与年轻个体存在差异；然而，通常不会观察到α多样性的差异，即每个微生物系统的多样性程度。

总的来说，8项研究涉及百岁老人，4项研究比较了高龄人群和59-85岁人群，4项研究中有2项报告了高龄人群和低龄人群微生物环境多样性程度的差异，而没有研究发现α-多样性的差异。

老年人的菌群丰度

与年轻个体相比，老年人至少有两个菌群的丰度更高：

与此同时下列菌群的丰度更低：

然而，研究设计存在相当大的差异，关于哪些菌群构成良好的健康，以及老年人存在哪些变化仍未确定的一致意见。

长寿老人：AKK菌丰度高

可能存在：AKK菌促进健康的“正确”水平或必要的平衡

然而，AKK菌只是可能对微生物功能至关重要的许多不同实体之一，单一实体治疗不太可能像基于平衡微生物组的更强大的改变(如粪菌移植)那样有效。

肠道菌群随年龄或并发疾病的变化可能是膀胱癌的危险因素，可通过直接给予益生元和益生菌或通过粪菌移植减轻。

短链脂肪酸

短链脂肪酸主要存在于肠道中，但它们也可能对治疗膀胱癌有用。在体外，短链脂肪酸在很大程度上抑制先天免疫系统。

由于它们的多种作用和潜在的抗肿瘤活性，产生有益的短链脂肪酸可能是肠道维持健康环境的一种手段，也可能有助于预防结肠癌。

丁酸盐减少癌细胞生长，帮助维持健康的上皮屏障

由于癌细胞与非恶性细胞之间代谢的Warburg效应型变化（有氧糖酵解），丁酸盐通过氧化代谢和能量产生促进非恶性细胞的生长，但减少了癌细胞的生长，因为癌细胞不能有效代谢丁酸盐，丁酸盐在细胞核中积累，在细胞核中发挥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用。因此，丁酸盐可以帮助维持健康的上皮屏障。

百岁老人肠道菌群中的短链脂肪酸水平上调

在一项研究中，80-99岁的老年人群中健康的老人总短链脂肪酸浓度升高；另一项研究结果显示，与老年患者相比，百岁老人的肠道菌群中产生短链脂肪酸的代谢途径(如乙酸和丙酸)表达水平上调。

粪菌移植期间补充Akk菌可能有助于短链脂肪酸的保留

另一项研究的结果表明，在粪菌移植期间用巴氏消毒Akkermansia治疗小鼠，会导致肠道中短链脂肪酸的形成短暂增加，因此，如果这项技术能够完善，在粪菌移植期间补充Akkermansia或其他产生短链脂肪酸的细菌可能有助于改善短链脂肪酸的保留，并预防或治疗癌症。

在脂多糖处理的骨髓源性巨噬细胞中，丁酸、丙酸和乙酸均以剂量依赖的方式降低IL-6和IL-12的产生。丁酸和丙酸也会降低脂多糖处理单核细胞中单核细胞趋化蛋白-1的表达。

通过这些作用，短链脂肪酸可能缓和过度的免疫激活，促进免疫调节。

短链脂肪酸体外作用似乎具有抗炎作用，但其对膀胱癌适应性免疫系统的作用尚不清楚。

特别是丁酸盐，通过诱导调节性T细胞产生IL-10和激活FAS介导的T细胞凋亡，下调适应性免疫反应。

短链脂肪酸高可能影响免疫治疗效果

丁酸盐和丙酸盐均通过抑制抗原呈递细胞产生IL-12来抑制CD8+T细胞活化，全身水平的短链脂肪酸高与转移性黑色素瘤细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）免疫治疗的不良结果有关。

直接通过短链脂肪酸或间接通过前列腺素E2下调T细胞对免疫治疗和顺铂化疗均有不利影响，因为传统的肌肉浸润性膀胱癌新辅助顺铂化疗会刺激效应T细胞。因此，降低T细胞的疗效也可能改变化疗。

这些观察结果可以部分解释在肿瘤床上升高的前列腺素E2表达与不适当抑制的免疫反应和化学耐药性有关。

总之，这些发现表明短链脂肪酸在宿主免疫功能中参与发挥抗炎作用，尽管这一假设可能过于简单化，短链脂肪酸还可以刺激中性粒细胞趋化，因此可能有其他重要的调节作用。

然而，文献强烈支持短链脂肪酸的抗肿瘤作用，尤其在结直肠癌中，可能是因为短链脂肪酸在结肠中的浓度增加，以及介导丁酸差异效应的代谢变化，对癌细胞具有直接作用。

肠道微生物群的变化可能成为膀胱癌和其他癌症的治疗靶点。应该在这些群体和其他群体之间进行更广泛的比较，以了解哪些类型的微生物生态系统对人类的健康和寿命最有益。

衰老在肠道微生物变化中的作用尚不清楚；此外，一些证据表明，环境因素对肠道微生物群有实质性的影响。

一项包括来自中国同一小区域的1000多名极健康个体的研究结果表明，当研究人员试图控制总体健康时，30至100岁的个体粪便微生物群组成几乎没有变化，虽然在30岁以下的个体和30岁以上的个体中发现了相当大的差异。

通过主成分分析评估，30-100岁非常健康的个体的粪便微生物群高度一致，支持了其他研究的结果，这些研究表明环境，而不是年龄或遗传，是微生物组的主要影响者。

在小鼠、狒狒和果蝇模型中，肠道菌群的变化与年龄有关，并与肠道屏障完整性的破坏有关。

在小鼠中，用荧光素异硫氰酸酯(FITC)标记的葡聚糖测量肠道通透性，其血清水平与IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）水平一起随年龄线性增加。

肠道菌群组成——肠道屏障功能障碍

在果蝇中，观察到老年果蝇肠道中细菌组成的改变和细菌总负荷的增加，与年轻果蝇相比，肠道中不可吸收蓝色染料(肠道屏障功能障碍的替代品)浓度也相应增加。

结肠完整性的破坏——年龄

在狒狒中，结肠完整性的破坏与年龄有关，与10岁以下的狒狒相比，年长的狒狒(年龄≥18岁)结肠组织的免疫组化分析显示封闭蛋白（occludin）、连接蛋白（claudin）和紧密连接粘附分子减少，同时大分子辣根过氧化物酶(肠通透性的另一标志)在结肠上皮的通量增加。

此外，18岁狒狒的结肠活检中IL-6、IL-1β和IFNγ水平高于10岁灵长类动物。

肠道功能障碍——细菌成分的全身释放

所有这些数据都支持这样的观点，即肠道功能障碍随着年龄的增长而增加，与其他哺乳动物的饮食或生活方式的变化无关，但由于适当控制人类饮食的复杂性，尚未在人类中进行评估。

免疫功能障碍——衰老——微生物群

衰老过程中，循环细胞因子的增加在具有14个月或以上老年动物的微生物群的小鼠模型中加剧，将免疫功能障碍与衰老和微生物群联系起来。

衰老——肠道通透性——炎症——菌群

将无菌小鼠暴露于14月龄动物的菌群中，比无菌小鼠暴露于幼龄小鼠的菌群中更能促进肠道通透性和细胞因子释放。

这一机制依赖于肿瘤坏死因子，使用抗肿瘤坏死因子拮抗剂治疗可以改善衰老引起的微生物群的变化。因此，由肠道功能障碍介导的MAMP或DAMP释放与老年炎症表型之间发生了实质性的相互作用，从而导致炎症系统的慢性全身激活。

为了将这些发现转化为膀胱癌，除了了解局部微生物群(包括尿液微生物群和肿瘤本身)之间的联系外，还需要进一步了解膀胱癌背景下的肠道微生物群。

到目前为止，对尿液微生物群的研究还缺乏一个关于什么是正常尿液微生物群的明确共识：由于收集方法的差异和相对较小的样本量，目前关于健康尿液微生物群的定义存在很大差异。

目前对尿液和膀胱微生物群及其改变的了解有限。局部微生物环境的失衡与多种上皮性癌症的肿瘤进展有关，包括乳腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌。

健康的尿液微生物群

目前的初步研究一致认为，健康成年志愿者的尿液微生物中至少包含四种细菌种群：乳酸菌和链球菌是尿液微生物中最稳定存在的属，与年龄和采样方法有关，而厚壁菌门和不动杆菌门是两性尿液微生物中最丰富的门。表明这些是该人群中最有可能构成健康尿液微生物组的成分。

女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性

根据对健康志愿者进行的两项独立研究的结果，尿液微生物群的性别差异很明显。研究表明，女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性尿液中的含量。

我们还不清楚这一观察结果与癌症的关系，但这一发现的一个潜在的重要方面是，男性与女性泌尿系统微生物群的差异或女性泌尿系统微生物群的个体间差异可能与女性泌尿系统感染的流行有关，或她们膀胱癌发病率的降低，因此可能会影响膀胱的整体微环境。

菌群在不同年龄的差异

在同一项包括23名健康成年人的研究中，下列四种菌群仅在>70岁的个体中发现：

此外，在男性中，属的数量会随着年龄的增长而增加，而细菌总数减少。性别或年龄差异会影响尿液微生物群。

尿液微生物：个体间差异极高

研究结果还表明，个体间差异极高，限制了更深入的分析。由于这种高变异性，对泌尿系统微生物的调查缺乏类似的大型多种族和多种族肠道微生物群研究的力量，因此饮食、基因、男性和女性短期或长期激素变化的重要性，以及泌尿系统微生物的卫生还没有确定。

需要大型的、多中心的、多种族的、具有共识方法论和清晰统一的分析管道的研究来完善该领域的假设并产生共识。

多项研究报道尿失禁、间质性膀胱炎和泌尿生殖系统癌患者尿液微生物群落的物种多样性和相对丰度存在差异。

健康人群与膀胱癌人群的微生物组差异

在膀胱癌方面，一项包括12例膀胱癌患者和11名年龄匹配的志愿者的研究结果显示，与健康成年人相比，膀胱癌患者富集了以下四种菌群：

与间质性膀胱炎和慢性前列腺炎等疾病相比，使用Simpson指数测量的健康成人和膀胱癌患者之间的物种多样性（α-多样性）在种或科水平上没有总体差异，这表明膀胱癌的尿液微生物群可能不像其他炎症性疾病状态那样受影响，尽管这一观察结果可能是因为该研究力量不足。

然而，在特异性操作分类单元（OTUs）水平上进行差异分析，可以减少测量参数的数量，从而识别差异，表明相互关联的物种可能在肿瘤发生中发挥作用。

一项针对31名膀胱癌男性的研究结果显示，与18岁匹配的健康个体相比，下列三种菌群的丰度增加：

同时下列几种菌群降低：

由于个体数量少，这些研究不足以完全确定特定细菌种群的变化。对于尿液微生物菌群研究在多大程度上反映了膀胱内的微生物群也知之甚少。

AndolfiC,etal.,BladderCancer.2020

关于膀胱肿瘤微生物组的研究仅限于两项研究。两者的结果都表明，肿瘤与非恶性组织中的α多样性导致物种丰富度相对降低。一项研究发现，膀胱微生物组的门（如厚壁菌门和放线菌门）的相对丰度与之前在其他研究中报道的尿液微生物组值相似。

联合测量来自同一患者尿液和膀胱肿瘤样本的微生物群目前在文献中还没有。这些因素支持了对肿瘤分级或分期与泌尿系统微生物组之间差异的调查，以及使用更大的患者队列进行明确的、多机构的、控制良好的研究的必要性。

尿液微生物群的影响尚不完全清楚，衰老和肠道生态失调导致的免疫失调的直接影响可能会增加膀胱癌的发病风险。

如果存在潜在的机制，尿液微生物的失调可能是衰老、炎症、失调和膀胱癌风险之间的联系。

系统性炎症、尿路上皮增生与膀胱癌之间的假设联系

衰老引起的炎症变化以及肠道上皮完整性的降低可导致循环促炎介质水平的增加，例如细胞因子和微生物激活分子模式(MAMP).

脂多糖增加炎症因子的释放

在体外人类和小鼠模型中，来自尿路致病性大肠杆菌的脂多糖通过TLR4信号通路增加尿路上皮细胞中IL-6、IL-8和PGE2细胞因子的释放。

此外，脂多糖激活尿路上皮细胞上的电压门控钾通道，介导IL-6释放。脂多糖通过磷酸化途径激活巨噬细胞和泌尿黏膜中的TLR4，这与膀胱癌的发展和化疗耐药有关。

STAT3促肿瘤

免疫组织化学（IHC）分析发现，与非侵袭性发光型肿瘤相比，局部侵袭性肿瘤中STAT3磷酸化水平升高，抑制STAT3可降低膀胱癌细胞系的增殖。在小鼠中，阻断尿路上皮细胞中的STAT3可降低膀胱癌的发生和侵袭性。

IL-8和PGE2促肿瘤

脂多糖介导的尿路上皮IL-8和PGE2的增加在膀胱癌中也具有促肿瘤作用。在经尿道膀胱肿瘤标本切除的新鲜冷冻组织中，与非侵入性肿瘤相比，浸润性肿瘤中IL-8和基质金属蛋白酶9水平升高。

前列腺素E2促肿瘤

尿路感染后信号通路的改变

重要的是，对尿路感染的生理尿路上皮反应受到音猬因子重组蛋白(SHH)、骨形态发生蛋白4(BMP4)和WNT-β-catenin信号通路的高度调控，这些信号通路在恶性转化过程中经常发生改变。

尿路感染后的尿路上皮再生是由尿路上皮基底层分泌SHH的干细胞增殖驱动的。感染后，下游SHH信号通路通过BMP4和WNT-β-catenin信号通路诱导尿路上皮和基质细胞增殖和终末分化。

这种作用在前列腺素合成抑制剂治疗后被逆转。

这些再生途径中的每一个的丧失或改变都与膀胱癌发生有关。在BBN小鼠模型中，SHH阳性基底细胞是膀胱癌的主要祖细胞。SHH的丧失和进展为膀胱癌可能是通过BMP基质信号传导的丧失而发生的。

免疫组化分析显示，与非恶性尿路上皮黏膜相比，在人膀胱癌肿瘤中观察到WNT糖蛋白活性升高。这一发现在小鼠模型中得到了进一步的支持，在功能获得突变体中β-连环蛋白的构成性激活导致了12周后30%的小鼠发生低级别膀胱肿瘤。

有趣的是，在具有构成型活性β-连环蛋白的小鼠中，肿瘤的发生是性别依赖的，45%的雄性小鼠发生肿瘤，而雌性小鼠只有3%，这最终与雄激素受体（AR）信号有关。

在人类和普通小鼠模型中都发现了膀胱癌的性别二态，但其原因是多因素的，也与表观遗传机制中的染色体差异有关。

这些发现呈现了尿路上皮在响应急性脂多糖介导的炎症反应和尿路上皮癌的发展之间呈现出许多重叠特征。

慢性膀胱炎症诱导的肿瘤转化可能是女性特有的一种机制，因为尿路感染在女性中更为突出，而膀胱癌在男性中更为常见。

研究肠道和尿液微生物群对浅表性癌症治疗反应的影响，可能为微生物群和膀胱癌进展提供额外的见解。

新的证据表明，浅表膀胱癌治疗受到肠道和尿道微生物群的影响。

目前，高级别非肌肉浸润性膀胱癌的一线治疗是细菌疫苗株卡介苗。卡介苗的疗效随着年龄的增长而降低，早期数据表明，疗效还受尿微生物中变形菌群丰度的影响。

一项包括1106例患者的卡介苗干扰素膀胱内治疗的II期多中心试验的数据表明，年龄在61-70岁的患者在卡介苗干扰素治疗后的无癌生存期优于80岁或以上的患者（3年无癌生存率为65%对47%，P=0.036）或卡介苗单药治疗（3年无癌生存率55%对32%，P<0.003）。

令人惊讶的是，在这项研究中，小于50岁的患者的预后较差；然而，在多变量分析中，年龄仍然是反应的独立危险因素。

在一项包括805名Ta、T1或CIS高分级患者的独立研究中，年龄为>70岁的患者的无癌生存期低于年龄<70岁患者（37%对27%，P=0.005）。

在接受益生元或益生菌治疗的个体中，非肌肉浸润性膀胱癌复发减少。最后，肠道菌群介导了实体肿瘤(如黑色素瘤)中对PD1治疗的反应，这可能与晚期膀胱癌中免疫治疗具有共同机制。

关于卡介苗抑制肿瘤复发的机制尚不清楚，一种假设是卡介苗诱导膀胱内的局部促炎性先天免疫反应，进而刺激对卡介苗和肿瘤抗原的适应性免疫反应。

在治疗后的前3年，由于未知的原因，卡介苗未能阻止肿瘤复发的患者占30%，年龄可能是无反应的原因之一。

年龄越大，卡介苗疗效越差

接受卡介苗治疗后，61-70岁的患者中有61%在24个月时无复发，而>80岁的患者中有39%无复发。

卡介苗应答取决于多种因素，不止年龄

在一项小型研究中，31名卡介苗应答者与32名卡介苗无应答者进行了比较，结果表明，肿瘤PDL1状态而不是T细胞PD1状态是卡介苗应答的决定因素，这表明卡介苗的总体应答可能取决于许多不同的因素，而不仅仅是年龄。

尿液微生物群也可能在卡介苗反应中起作用

在一项包括31例接受卡介苗治疗的高危非肌肉浸润性膀胱癌患者的研究中，观察到卡介苗应答者和无应答者在OTU水平上的尿液微生物群差异。

卡介苗治疗6个月后无病的患者比复发患者尿厚壁菌门(如乳杆菌和变形杆菌)丰度更高。

鉴于非肌肉浸润性膀胱癌中益生菌和饮食的潜在保护作用，对卡介苗有反应的人群中乳酸杆菌丰度的增加尤其引人注目。

年龄、免疫状态和尿液微生物组与卡介苗反应之间的确切联系尚未确定。

在日本，肠道微生物组长期以来一直是浸润性膀胱癌治疗的目标，部分原因是发酵乳制品中广泛使用的乳酸菌，以及报道的小鼠口服乳酸菌制剂的抗肿瘤特性。

★乳酸杆菌

一项包括138名患者的双盲随机对照试验结果显示，口服干酪乳杆菌制剂与安慰剂相比，男性和女性浸润性膀胱癌复发减少。

这些发现得到了一项前瞻性试验结果的进一步支持，该试验包括202例经尿道膀胱肿瘤切除术后的浸润性膀胱癌患者，他们被随机分为两组，一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗，另一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗，外加每日3克干酪乳杆菌口服制剂，为期1年。

接受表阿霉素加每日制剂乳酸杆菌的患者3年无复发生存率为74.6%，而单独表阿霉素组仅为59.9%。

乳酸杆菌与肠道黏膜炎症减少有关

然而，在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎症模型中，乳酸杆菌种类与肠道黏膜炎症减少有关。

在体外实验中，唾液乳杆菌降低肠上皮细胞系中TLR受体的激活，导致上皮细胞之间紧密连接的组装增加，可能减少系统性脂多糖和慢性炎症。

扩展阅读：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

★萝卜硫素

除了乳酸菌，萝卜硫素也可能在恢复肠道屏障健康和降低膀胱癌发展风险方面发挥保护作用。

萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加

用亚硝基胺（BBN）治疗的小鼠和喂食高萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加，但与单独用亚硝基胺治疗的小鼠相比没有表现出增加的存活率。

重要的是，口服西兰花提取物导致小鼠在喂食12小时后尿液中生物活性异硫氰酸盐(包括萝卜硫素)的浓度比血清中高70%。

这些化合物也会干扰亚硝基胺的代谢，由于它们在尿液中积累，其功能主要是通过改善肠道健康还是直接作用于尿路上皮细胞的其他机制尚不清楚。需要新的研究来调查它们对肠道健康、随后的炎症和微生物差异的影响，以改进对确切机制的定义。

菌群失调对PDL1-PD1轴的影响是一个有趣的话题。2016年首次批准PD1抑制剂用于顺铂难治性晚期膀胱癌。

总的来说，阿克曼菌Akkermansia、肠球菌、梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌、粪杆菌和双歧杆菌的丰度增加与肺癌、肾癌和黑色素瘤等癌症对PDL1治疗的反应改善有关。

PD1响应者粪菌移植的小鼠有更强的抗肿瘤反应

在对肠道微生物组和免疫治疗反应的三项独立研究中，从PD1治疗反应者到无菌小鼠的粪便移植产生了比无菌小鼠更强的抗肿瘤反应。

对肿瘤活检的免疫组化分析显示，对PD1免疫治疗反应良好的患者，其肿瘤床上的CD8+T细胞密度更大，调节性T细胞更少。

此外，响应者的物种多样性和瘤胃球菌科细菌的相对丰度高于无响应者。考虑到准确定义和匹配供体材料的重要性，必须了解粪菌移植如何改善抗免疫抑制分子或抗PDL1治疗的反应。

鉴于这些变化，作者得出结论，为FMT和其他微生物疗法准确匹配和定义微生物群可能需要额外的匹配，如年龄和性别，并准确定义理想的供体-宿主关系。

总之，这些发现强烈表明，在PD1免疫治疗的情况下，肠道微生物群可能会影响对癌症的全身免疫反应。

所有关于肠道微生物组和对PD1抑制剂的反应的初步研究都比较了相对物种丰度和处理反应。这种方法不能解释细菌总负荷的变化以及体循环中代谢物浓度的潜在差异。

微生物组是否通过直接的抗原相互作用对免疫系统产生影响，或者微生物组的代谢产物，包括潜在的有益成分和潜在的有害成分，是否间接地影响免疫系统，目前尚不清楚。

这种区别很重要，因为如果微生物组的主导作用是通过体循环中的代谢物间接发生的，那么微生物组可以被广泛地认为是一个更大的代谢产物网络的代表。

在这个模型中，许多不同的细菌组合有可能创造一个治疗性代谢网络，这与结果一致，表明促炎和抗炎成分对健康的老龄化都是必要的。

如果微生物组主要通过直接的免疫原性相互作用发挥作用，使免疫细胞对抗特定抗原，那么某些细菌种群的丰度是至关重要的。

没有确定的方法可以预防膀胱癌。但可以做一些有助于降低风险的措施。

虽然说没有一种食物本身可以绝对防止患癌症。但研究表明，富含各种水果、蔬菜、豆类、全谷物和其他植物性食物的饮食可以降低患多种癌症的风险，包括膀胱癌。

绿叶蔬菜

根据BCAN的数据，研究人员将每份蔬菜与膀胱癌风险减少10%联系起来。绿叶蔬菜含有抗氧化剂，抗氧化剂修复细胞损伤，同时还具有抗炎特性，甚至可以帮助预防癌症。例如：西兰花、卷心菜、南瓜、小麦胚芽、菠菜、羽衣甘蓝等

水果

研究人员还认为水果可以降低10%的膀胱癌风险。柠檬、橙子、葡萄柚和酸橙等柑橘类水果具有抗氧化特性，可以起到保护作用。其他还包括浆果，梨，苹果等。

茶

BCAN表示，每天喝一杯茶，患膀胱癌的风险降低6%，对动物的研究表明，多酚化合物会阻碍膀胱肿瘤的生长。绿茶中含有表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，具有抗癌特性。

注意：红肉等加工食品中的化学物质会加剧膀胱癌的病情，此外还应避免酒精，零食等。尽可能均衡、健康地饮食。

西兰花芽丸、绿茶或姜黄素补充剂已经成为接受膀胱癌治疗的流行天然补充剂。然而，研究未能提供它们对人类有益的结论性证据。

在膀胱癌治疗期间服用姜黄素补充剂似乎可以使小鼠的肿瘤减小。

西兰花芽提取物对膀胱癌细胞的体外生长有抑制作用。

维生素E

据MayoClinic称，大量摄入富含维生素E的食物可以降低膀胱癌恶化的风险。

硒

硒是指一种具有抗氧化特性以防止细胞损伤的矿物质。因此，专家认为通过食用富含硒的食物可能帮助控制膀胱癌。如巴西坚果、核桃和燕麦片等。

限制场所

尽可能减少吸烟

吸烟的人患膀胱癌的可能性至少是不吸烟的人的3倍。

多喝水

多喝水可能降低患膀胱癌的风险。如果喝白开水有困难，可以在水中加入新鲜柠檬片等来保持水分。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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饮食可以调节人体肠道微生物群的组成和功能，以维持宿主微生物群的互惠共生。

谷物富含特定的功能元素，是维持人类健康的重要膳食成分。谷物可以改变肠道微生物群，并可能改善能量和葡萄糖稳态，干扰宿主能量稳态、食欲、血糖调节、胰岛素敏感性和宿主代谢的调节。

什么是全谷物

全谷物是禾本科植物的可食用种子，由胚（或胚芽）、胚乳和外部麸皮组成。

全谷物是一种富含膳食纤维的食物，而膳食纤维可以调节肠道微生物群，从而调节人体的特定生物过程，例如调节免疫、炎症、碳水化合物和脂肪代谢以及肠-脑神经回路。

全谷物的摄入还与健康肠道微生物群的增加有关，这一点可以从它们的丰富度和多样性以及短链脂肪酸的产生中看出。

短链脂肪酸，作为发酵终产物并促进有益细菌的生长。短链脂肪酸还可以降低结肠pH值，防止病原菌生长，并改善结肠上皮细胞的完整性。

本文讨论了不同谷物如何通过调节肠道微生物群对宿主产生有益的健康影响。主要从以下几个方面讲述：

谷物通过调节肠道菌群在动脉粥样硬化中的作用

谷物通过调节肠道菌群在高血压中的作用

谷物通过调节肠道菌群在肥胖中的作用

谷物通过调节肠道菌群在II型糖尿病中的作用

谷物通过调节肠道菌群在结肠健康中的作用

动脉粥样硬化是一种以胆固醇积聚和巨噬细胞聚集到动脉壁为特征的状态，它是心血管疾病的主要危险因素。

肠道微生物群组成的平衡很重要，平衡一旦破坏可能会导致毁灭性的病理生理后果。

物种丰富度也是肠道健康的一个主要标志，因为高细菌丰富度和多样性往往反映了生态系统的稳定性和复原力，以及疾病与粪便样本中物种数量减少之间的一致联系。

野生稻：具有抗脉粥样硬化作用

野生稻主要作为全谷物食用，食用后对健康有很多好处。野生稻含有抗性淀粉，可以作为益生元。

野生稻具有显著的抗动脉粥样硬化作用，但其作用机制尚不清楚。这些影响可能是由于血浆胆固醇水平的降低。

细菌代谢产物如短链脂肪酸和三甲胺-N-氧化物(TMAO)是动脉粥样硬化中的重要化合物。

抗动脉粥样硬化作用可能与肠道菌群改变有关

野生稻：影响菌群丰度和多样性，预防动脉粥样硬化

另一项研究调查了野生稻对小鼠粪便细菌物种丰度和多样性的影响。结果表明，在低密度脂蛋白受体基因敲除(LDL-r-KO)的小鼠中，长期食用60%的野生稻与预防动脉粥样硬化有关。

参与预防的机制可能是粪便细菌数量和多样性的显著改变，以及几种炎症和代谢生物标志物的显著变化。

与对照组相比，在野生稻喂养的小鼠粪便中发现了下列菌群丰度更高：

治疗组和对照组小鼠血浆中的细胞因子谱存在显著差异。白细胞介素-10（IL-10）和促红细胞生成素（EPO）水平的升高可以解释野生稻的抗动脉粥样硬化特性。然而，需要使用动物模型进行额外的研究支持该结果。

许多研究表明，维持健康的心血管系统可能有助于维持认知功能，因为一些心血管疾病与认知障碍和阿尔茨海默病的风险增加有关。

燕麦和燕麦制品：降胆固醇，产生短链脂肪酸，调节菌群，降低肠道通透性，抑制炎症

动物研究表明，燕麦纤维可以上调肝组织中低密度脂蛋白（LDL）受体的表达。

研究表明，膳食燕麦纤维可延缓动脉粥样硬化所致小鼠认知功能障碍的进展。燕麦纤维通过为人体产生短链脂肪酸，很好地恢复了微生物群的丰度和多样性。这些短链脂肪酸可降低肠道通透性，抑制神经系统的神经炎症。

小米：保护肠道屏障，重塑肠道菌群，防止动脉粥样硬化

另一种越来越受消费者欢迎的谷物是小米。使用喂食高脂肪饮食的ApoE/小鼠研究小米壳多酚的抗动脉粥样硬化潜力。

结果表明，小米壳多酚通过保护肠道屏障和重塑肠道菌群，防止主动脉粥样硬化斑块的形成。

微生物群组成的特征是颤螺菌属（Oscillospira）和瘤胃球菌（Ruminococcus）丰度较高，以及Allobaculum丰度降低，抑制动脉粥样硬化斑块的形成。

大多数以动脉粥样硬化为研究重点的体外、动物和人体研究报告的结果不一致，这可能是由于实验对象的数量有限(包括研究中人体受试者的数量较少)，以及实验对象的性质(实验对象之间存在的可变性会影响结果)，如采样技术，也可能是由于饮食成分的相互作用的影响。

高血压是心血管疾病的重要危险因素，受遗传易感性和环境因素的影响。

近年来，对肠道菌群与高血压的关系进行了研究。研究对象是老鼠和人类。在两个实验对象中都观察到了肠道菌群的改变。

高血压患者：梭状芽胞杆菌大量存在

在饮食中加入富含纤维的食物，如谷物，可以改变肠道菌群的组成。膳食纤维的降血压机制尚不完全清楚。

短链脂肪酸降压：通过激活受体

有研究发现，发酵产生的短链脂肪酸可以激活在肾脏和血管中的G蛋白偶联受体和嗅觉受体，这些受体抑制肾素的释放，从而降低血压。

纤维：通过短链脂肪酸，促进有益菌生长，加强肠道屏障完整性

一项研究表明，健康女性在怀孕过程中，纤维摄入量越高，可以缓解肠道通透性增加的程度。

可发酵纤维促进有益菌的生长，并产生短链脂肪酸作为发酵最终产物。短链脂肪酸可以通过降低结肠pH值来阻止致病菌的生长。

此外，短链脂肪酸还可以提高结肠上皮细胞紧密连接的完整性。这加强了肠道壁屏障的完整性，降低了肠道通透性。

然而，纤维摄入并不影响未来妊娠高血压疾病女性的肠道渗透性。这项研究表明，纤维干预可能不会通过改善肠道屏障功能来阻止高血压疾病的发展。

大部分的研究都是研究分离纤维对高血压的影响；需要更多的研究来了解习惯性纤维摄入通过调节肠道菌群对高血压的影响。

短链脂肪酸对宿主代谢的有益作用

KulathungaJ,etal.CurrNutrRep.2022

燕麦麸（谷物分离物）：降血压，菌群改变

对谷物分离物的研究也将为营养保健品和功能性食品开辟新的途径和机会。研究对象为食用燕麦麸12周的参与者（30g/天）。结果显示，摄入膳食纤维的参与者的收缩压和舒张压低于对照组。与对照组相比，双歧杆菌(Bifidobacterium)和螺旋菌(Spirillum)等细菌物种的丰度显著升高。

需要进一步的研究来阐明本研究的现有发现。例如，研究人员没有量化短链脂肪酸水平，对于双歧杆菌和螺旋菌的变化是否与短链脂肪酸的变化有关不清楚。

藜麦蛋白降压（动物研究）

肥胖症与肠道菌群代谢产物之间的关系尚不完全清楚。然而，提出了以下假设。据估计，短链脂肪酸等微生物的代谢物对人体能量平衡的贡献高达约200千卡/天，并有助于脂肪细胞中的脂肪生成和积累，从而获得能量。

高粱多酚：可能增加有益菌丰度

使用不同体重等级（正常和超重）的人类受试者评估高粱多酚对肠道微生物群的影响。结果表明，正常体重和超重/肥胖组之间的短链脂肪酸总产量没有显着变化。

一项最新营养学报告研究发现，高粱多酚和低聚果糖的组合可增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，高粱多酚可独立增加罗氏菌属（Roseburia）和普雷沃氏菌属（Prevotella）的丰度。

关于罗氏菌属详见：肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

普雷沃氏菌属详见：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属Prevotella

可溶性玉米纤维：使变形菌减少，厚壁菌增加

关于瘤胃球菌属详见：瘤胃球菌属——消化降解关键菌？炎症标志菌？

脱硫弧菌详见：肠道有害菌——脱硫弧菌属(Desulfovibrio)

在一项动物研究中，添加5%麦麸的高纤维饮食增加了微生物群的多样性和某些细菌物种的丰度。Akkermansiamuciniphilia的数量增加，这与体重增加有关。此外，双歧杆菌物种的丰度增加。已知包括短双歧杆菌在内的双歧杆菌可防止脂肪积聚。

在另一项研究中，连续8周麦麸补充剂（7.5%）可以减轻体重和肥胖，这与乳酸菌丰度降低有关。

然而，在另一项研究中，麦麸补充量的增加表明盲肠乳酸菌的增加，尽管体重或肥胖没有变化。

含有抗性淀粉的全麦面粉：减少腹部脂肪

最近的研究发现，在肥胖的糖尿病脂肪大鼠中，含有抗性淀粉的全麦面粉，比分离的抗性淀粉产生更大的发酵，更大的发酵会产生不同的微生物群，减少腹部脂肪，提高胰岛素敏感性。

肥胖大鼠服用抗性淀粉可增加拟杆菌门与厚壁菌门的比率，并可能导致胰岛素敏感性的改善。

玉米抗性淀粉：调节菌群，影响体脂等指标

在临床研究中，向人类志愿者提供玉米抗性淀粉饮食可显著增加链球菌和Ruminococcaceae_UCG-005的丰度，并降低厌氧菌、拟杆菌、Blautia的丰度，它们可有效调节体脂、短链脂肪酸、早期胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。

由于人与人之间肠道微生物群的差异，补充抗性淀粉的饮食对人的影响不同。补充抗性淀粉会增加粪便丁酸盐浓度。然而，对抗性淀粉补充剂的反应因个人而异。

因此，为了有效地设计人体试验，应该考虑几个限制因素。根据性别、饮食习惯、健康和生活方式的不同，不同个体的微生物群组成有显著差异。

小米：增加有益菌，改善葡萄糖耐量，但不影响体重增加

小米补充剂的摄入增加了有益菌丰度，包括乳酸杆菌、双歧杆菌、阿克曼菌和罗氏菌属（Roseburia），小米改善了葡萄糖耐量，抑制了血清胆固醇和血脂参数的增加，但不影响体重增加。

这类研究的结果取决于谷物品种的性质及其生物活性成分的组成。此外，谷物成分在很大程度上取决于生长位置、农艺措施和其他生长因素，如温度和施肥。

关于谷物通过调节肠道微生物群的降血糖作用的研究较少。

肠道微生物群在宿主的大多数代谢功能中起着至关重要的作用，如氨基酸合成、膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收、短链脂肪酸的产生、葡萄糖稳态的激活、脂质能量代谢、热量去除和调节胆汁酸转化等。

糖尿病患者的菌群特征

与瘦人相比，II型糖尿病患者的微生物群多样性和普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）丰度显著降低。II型糖尿病与厚壁菌门丰度较低有关，而拟杆菌门和变形菌门丰度较高。

高直链玉米淀粉：降低II型糖尿病风险

最近利用动物模型进行的研究发现，食用高直链淀粉玉米会增加拟杆菌和某些厚壁菌分类群（乳酸杆菌和Erysipelotrichaceae）。此外，这种饮食可以增强肠道免疫和内分泌反应，从而降低II型糖尿病的风险。

谷子：降血糖作用

可溶性玉米纤维：改变菌群，产生短链脂肪酸

另一项研究侧重于在人类饮食中添加10克或20克纤维，其中含有85%的可溶性玉米纤维，持续4周，导致较高比例的菌群，如：

已知这些细菌会消化淀粉并产生短链脂肪酸，而健康的老年人在每天补充6克可溶性玉米纤维3周后，Parabacteroides的丰度有所增加。

抗性淀粉（RS2）降血糖

开展了多项研究，以评估小麦抗性淀粉II型（RS2）对血糖反应和肠道微生物群的影响。

在一项研究中，评估了食用富含II型抗性淀粉的小麦卷1周的效果，结果表明，富含II型抗性淀粉的小麦卷可以降低餐后葡萄糖和胰岛素反应。

粪便内容物中的瘤胃球菌属和Gemmiger比例增加，反映了远端肠道的组成。抗性淀粉干预还降低了肠道微生物群落的生物多样性和丰富度。

关于抗性淀粉详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

抗性淀粉（RS2）增加氢气和甲烷

此外，在食用富含II型抗性淀粉的小麦期间，空腹呼气中，氢气和甲烷增加。氢气和甲烷气体是微生物代谢产物，是微生物发酵的标志物。

关于肠道气体详见：肠道气体带来什么影响，饮食如何对其产生作用？

短链脂肪酸浓度与胰岛素敏感性有关。丁酸可降低胰岛素敏感性。短链脂肪酸还刺激肠内分泌L细胞产生饱腹激素，如肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽（GLP-1）。

此外，短链脂肪酸调节瘦素、脂联素和抵抗素等脂肪因子的表达。它们通过调节肠道和全身炎症间接导致肥胖，促进或加剧心脏代谢功能障碍。

这些影响表明，与野生型小麦相比，食用富含II型抗性淀粉的小麦可以降低餐后血糖，改变肠道微生物组成，提高发酵活性。

小麦胚芽：产短链脂肪酸菌的种类显著增加，提高免疫力

现有文献表明，在饮食中补充小麦胚芽可以改善小鼠的肠道微生物群。此外，与对照组相比，拟杆菌门水平减少，厚壁菌门水平增加。产生短链脂肪酸的细菌种类显著增加：

其中，Roseburia的百分比增加了三倍以上。

此外，细胞因子和免疫球蛋白的变化与肠道微生物群有关。小麦胚芽可以提高免疫力，作为一种增强免疫力的功能性食品具有潜在的应用价值。

短链脂肪酸促进食欲刺激激素，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加

另一项研究发现，血液中较高水平的乙酸盐会导致胰岛素抵抗并增加胃中生长素释放肽（一种食欲刺激激素）的产生，而丁酸盐水平的降低也会促进胰岛素抵抗。

还需要开展额外的研究工作来确定肠道微生物群在帮助预防2型糖尿病方面的遗传和代谢潜力。此外，任何未来的研究都应该明确定义，可以通过在2型糖尿病患者的饮食中加入不同谷物来调节的菌群种类。此类研究还应解决这种调节是否与谷物剂量有关。

米糠：调节肠道菌群代谢，促进益生菌生长

米糠具有益生元特性，对结肠健康有益。米糠含有大量的生物活性化合物，包括各种氨基酸、小肽、脂类、核苷酸、维生素和辅助因子，以及可供宿主消化和不可消化的植物化学物质。

肠道微生物群可以在动物和人类体内发酵米糠碳水化合物、植物化学物质、脂质和氨基酸。

研究发现，米糠成分有助于调节宿主和肠道微生物代谢，与对照组相比，摄入米糠显著促进肠道益生菌菌株的生长。然而，还需要更多的研究来提高对米糠发酵如何影响结肠组织微生物群的理解。

大米：减缓肿瘤和病原体生长

大米可以通过改变细胞增殖、对抗氧化应激、减少炎症、调节肠道微生物组和代谢来减缓肿瘤和病原体的生长。

抗性淀粉导致厚壁菌与拟杆菌的比率降低，增加拟杆菌科和S24-7的短链脂肪酸产量。

米饭中的抗性淀粉含量（0.44%）可以调节小鼠的肠道微生物群，并且与防止肥胖饮食的有害影响有关。

米糠和槲皮素等组合：有利于排除肠道病原体

因此，米糠和槲皮素等底物的组合将有助于排除肠道内的肠道病原体。

麦麸：增加有益菌，改善肠道完整性，减少炎症

谷物通过调节肠道菌群发挥健康益处的研究总结

KulathungaJ,etal.,CurrNutrRep.2022

肠道微生物群在日常饮食和健康状况之间起着重要作用。大多数研究报告了谷物通过调节肠道微生物群对调节代谢疾病的有益作用。

膳食摄入谷物可以预防动脉粥样硬化、高血压、防止体重增加和脂肪积累、改善血糖耐受性和血脂水平、通过调节肠道微生物群组成减少全身炎症，并促进包括短链脂肪酸在内的不同代谢物的释放。

通过调节肠道菌群健康检测，了解适合的饮食方式，合理调整膳食，可以在预防慢性病方面起重要作用。

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帕金森综合征

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是全球增长最快的神经系统疾病之一，原因有很多，包括人口老龄化和环境影响。老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。

我国流行病学调查显示，65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7%。估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患者人数近300万。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine,DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。

虽然这种神经退行性疾病目前主要由临床运动特征（运动迟缓、僵硬和静止性震颤）来定义，但非运动特征，如自主神经功能障碍、认知行为问题和睡眠障碍，大大增加了总体疾病负担。

肠道微生物群对神经系统过程（如神经发生、髓鞘形成和小胶质细胞激活）至关重要，能够调节行为和认知，并越来越多地参与调节神经退行性疾病和神经精神疾病的易感性和进展。

帕金森发病过程中肠道和大脑之间的串扰被认为受到肠道微生物失衡（失调）以及由此引起的细菌代谢活性改变的重大影响。

关键词解释

α-突触核蛋白

路易小体

是以帕金森病为代表的路易体病患者脑内的特征性标志物。显微镜下为圆形粉红色均质状结构。

震颤

震颤通常始于手或手指，其他包括手臂、腿、下巴或头部都可能出现震颤。可能会来回摩擦拇指和食指，类似弹丸滚动的震颤。手在休息时可能会颤抖。

肌肉僵硬

运动缓慢

平衡和协调受损

可能会变得弯腰，或者可能因帕金森病而出现平衡问题，有时会导致跌倒。

认知变化

一项研究发现，认知障碍是帕金森病常见且进展迅速的症状。在平均患有帕金森病五年且在研究开始时认知正常的参与者中，约有一半在确诊帕金森病后的六年内（约11年）出现轻度认知障碍。

少数出现轻度认知障碍的患者在五年内发展为痴呆。帕金森痴呆症患者可能有严重的记忆和思维问题，影响日常生活。

抑郁、焦虑等

可能会经历抑郁症，有时是在非常早期的阶段。

大约40%-50%的帕金森患者会出现抑郁症。可能还会经历其他情绪变化，例如恐惧、焦虑或失去动力等。也包括可能出现的精神病，例如幻觉或妄想。

吞咽、咀嚼和说话困难

由于吞咽缓慢，唾液可能会积聚在口腔中，导致流口水。晚期帕金森病会影响口腔中的肌肉，使咀嚼变得困难。这会导致窒息和营养不良。

排尿问题或便秘

帕金森病可能会导致膀胱问题，包括无法控制尿液或排尿困难。许多帕金森病患者出现便秘，主要是由于消化道较慢。

睡眠问题

帕金森病患者经常有睡眠问题，包括整夜频繁醒来、早起或白天想睡觉。

其他影响

其他还包括嗅觉障碍、疲劳、皮肤问题（黑色素瘤）、性功能障碍、疼痛、头晕目眩、眼睛和视力问题、体重减轻等问题。

帕金森氏症的症状和进展速度因人而异。这种疾病的早期症状很微妙，并且逐渐发生。例如：

有时候朋友或家人可能是第一个注意到早期帕金森氏症患者的变化的人。他们可能发现患者：

当疾病发展到晚期帕金森病时，症状变得更加严重且相当复杂，行动变得局限。其中包括：

根据这一理论，作用于肠道的损伤会触发α-突触核蛋白的错误折叠和聚集，α-突触核蛋白开始于肠上皮细胞，然后通过朊病毒样细胞间转移传播到大脑。

这些结果表明，需要进一步的研究才能得出α-突触核蛋白的肠-脑支持是否是帕金森病的关键致病步骤。

鉴于帕金森病的复杂性和异质性以及肠-脑相互作用的多方面性质，目前的观点是，这种相互作用可能在帕金森病中起作用，但在个别患者中的作用程度不同。

在过去十年中，多项临床和临床前研究提供了帕金森病患者肠道通透性改变（“肠道渗漏”）和炎症的证据。

Toll样受体4（TLR4）信号通路可感知受损或坏死组织释放的革兰氏阴性细菌脂多糖和内源性分子，被认为在帕金森病的肠道和脑部炎症中起着至关重要的作用。

虽然研究普遍显示帕金森病患者存在肠道炎症的证据，但这些变化仅在一部分患者中明显，胃肠道通透性研究的结果也具有高度异质性。

然而，屏障缺陷有时可以作为疾病的早期事件发生，与炎症无关。

一些支持和反对肠道优先参与PD的证据

流行病学研究

支持证据：

便秘、胃食管反流和胃轻瘫等胃肠道症状可先于帕金森病运动症状几十年。

反对证据：

胃肠功能障碍等非运动特征可能比运动特征更早出现，因为副交感神经系统（PNS）和肠神经系统（ENS）对神经退行性变的补偿能力不如中枢神经系统（CNS）。

一项大型纵向研究发现迷走神经切断术后帕金森病风险没有显著降低。

神经病理学研究

尸检研究表明，几乎所有帕金森病患者的肠神经系统中都存在突触核细胞病变。

在帕金森病诊断前20年，在食道、胃、小肠和结肠的活检中检测到α-突触核蛋白沉积。

对老年人的尸检研究发现，在没有脑α-突触核蛋白参与的情况下，没有“仅肠道”路易病理学，尽管不能排除在胃肠道迅速传播或高度局限性病理学的可能性。

其他活检研究发现，神经健康个体的胃肠道中存在α-突触核蛋白积聚。

动物研究

在啮齿动物模型中已经证明，肠-脑α-突触核蛋白传递，伴有黑质多巴胺能神经变性和帕金森病样运动和非运动症状，可能与年龄有关。

在鱼藤酮帕金森病小鼠模型中，半迷走神经切断术阻止了α-突触核蛋白在迷走神经背侧运动核（DMNV）中的积聚以及与该方法同侧的黑质多巴胺能细胞死亡。

暴露于胃肠道中的微生物淀粉样蛋白（CULLI）会增加老年大鼠肠道和大脑中的α-突触核蛋白病理学和炎症，以及转基因α-突触核蛋白过度表达的小鼠，并伴有相应的运动缺陷。

涉及将大量α-突触核蛋白注射到胃肠道的动物模型可能无法准确再现人类帕金森病。

中枢神经系统紊乱也会改变肠道功能；例如，大鼠的黑质病变导致肠道运动障碍、炎症和微生物组改变。

半透性肠道屏障调节营养吸收，允许免疫感应，同时限制有害物质的运输。

在帕金森病中，“渗漏”的肠道允许微生物和分子（包括细菌和毒素）通过肠道上皮细胞的流量增加。表达脂多糖（LPS）的失调的肠道微生物群可以激活上皮细胞、免疫细胞和肠胶质细胞上表达的Toll样受体，并促进肠道渗漏以及肠道和脑炎症。

正如在患者结肠活检和粪便样本中观察到的那样，肠道炎症部分通过系统机制驱动疾病发病，包括细胞因子产生增加、血脑屏障破坏、炎性细胞迁移到大脑和小胶质细胞激活，最终导致神经功能障碍或丢失。

恶性循环可能发生，生物失调、通透性增高、炎症和α-突触核蛋白聚集相互延续。

α-突触核蛋白参与先天性和适应性免疫

炎症环境增强了α-突触核蛋白的表达、错误折叠和聚集，进而诱导局部促炎免疫反应，从而形成促进α-突触核蛋白扩散的反馈环。

帕金森患者肠道屏障、炎症和α-突触核蛋白聚集

TanAH,etal.,NatRevNeurol.2022

虽然肠道炎症和α-突触核蛋白表达可能是常见事件，但人们认为只有在存在其他促发因素（如宿主遗传脆弱性或衰老）时，帕金森才会发生。潜在有益的肠道代谢物的改变，如短链脂肪酸也可能在帕金森病发病中发挥作用。

帕金森病中微生物-肠-脑轴的示意图

WangQ,etal.,Brain.2021

在肠神经系统中，肠道菌群通过释放各种信号分子来调节大脑功能，这些信号分子可能进入体循环并到达目标部位。

中枢神经系统通过自主神经系统(ANS)下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在生理上支配胃肠道；反过来，肠道向大脑提供反馈以建立双向交流。

肠道微生物与宿主共同进化，形成复杂的互惠关系:胃肠道为其微生物群落提供滋养环境，而微生物群发挥着广泛的重要功能，影响宿主的生理机能。

各种内在和外在因素改变了肠道微生物组，导致微生物组成的显著个体间差异。

影响肠道菌群的因素

微生物组适应环境和宿主因素的变化并不总是产生有害后果，宿主-微生物和微生物-微生物相互作用的动力学是整个肠道微生物组成和功能的重要决定因素。

肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响

健康长寿的步伐永不停歇

值得注意的是，肠道菌群具有调节炎症信号和与其他器官相互作用的能力，越来越多地认为它在“炎症”中发挥着核心作用。

长期护理患者的微生物组变化也与饮食因素、营养状况受损以及炎症和虚弱标志物的增加有关。

百岁老人的肠道菌群多样性较高，有益菌富集

在寻找健康老龄化和长寿的微生物标志的过程中，对百岁老人和超级百岁老人的研究几乎无一例外地揭示出，与其他老年人和年轻人相比，他们的微生物组多样性水平很高，不同地域不同人群研究表明长寿个体会富集例如瘤胃球菌（Ruminococcaceae）和阿克曼菌（Akkermansia）在内的几个细菌类群，同时，两组shotgun宏基因组的功能分析表明，长寿人群的微生物群具有较高的碳水水化合物和脂类代谢能力，以及外源生物降解能力。

炎症变化导致菌群变化

整合了来自11个国家的30项独立病例对照NGS研究，几乎所有的研究都发现，帕金森病患者和对照组之间的总体肠道微生物组组成存在显著差异。

重要的是，一些研究发现了可能影响肠道微生物组的潜在混杂因素，包括年龄、饮食因素（可能受到吞咽困难或PD嗅觉和味觉改变的影响）、便秘、虚弱和帕金森病药物（COMT抑制剂和左旋多巴），虽然在控制这些因素后，帕金森病患者和对照组之间的差异仍然很大，不过这些差异的影响大小是在适度范围内的。

事实上，研究方法和地理位置可以解释微生物组组成中比PD状态更大的方差比例(在18-54%之间)。与之前关于微生物多样性减少与不健康衰老之间关系的观点相反，大多数研究发现帕金森病患者与对照组相比要么没有差异，要么总体多样性增加。

帕金森病：AKK菌、双歧杆菌、乳酸杆菌增加

据报道，帕金森病患者与对照个体之间至少有42科、102属和44种细菌存在差异。然而，只有大约四分之一的研究结果在一项或多项研究中得到了重复。

帕金森病最一致的发现是阿克曼菌（Akkermansia）的丰度增加（30项研究中的14项），该属属于疣状菌科（12项研究中也发现帕金森病增加）。

其他组成特征包括双歧杆菌（Bifidobacterium）属和乳酸杆菌（lactobacillus）属的丰度增加，丁酸生产菌（Roseburia）、粪杆菌属和布劳特氏菌（Blautia）的丰度减少。

帕金森病患者在物种或亚种水平上的研究仍然很少，在两项鸟枪式宏基因组研究和一些具有较高测序分辨率的16SrRNA研究中进行了初步探索。

Akk菌增加可能的原因

阿克曼菌(Akkermansia)、双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳酸杆菌(lactobacillus)被广泛视为“有益”细菌，后两个属通常包含在益生菌制剂中。

它们在帕金森病含量增加的原因尚不清楚，但可能与它们在改变的肠道环境中生存的适应性更强有关。值得注意的是，Akkermansia的增多与结肠运输缓慢和体重或脂肪量低有关，这两个特征在帕金森病患者中普遍存在。

其他神经系统疾病中也有Akkermansia丰度增加的报道，包括多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病和多发性硬化症，表明这一特征并非帕金森病特有。

扩展阅读：Nature|AKK菌——下一代有益菌

菌株特异性

细菌的功能可能具有菌株特异性，同一物种的不同菌株可能产生相反的作用。因此，根据目前在属和种水平上的知识推断细菌在帕金森病中的潜在作用可能信息不足。

此外，人类肠道微生物群中的大多数基因尚不能进行功能分配，其动态转录和翻译活动尚待阐明。

在统一的人类胃肠道基因组目录中，从超过200000个人类微生物基因中鉴定出的物种中，有70%以上仍有待培养或实验鉴定，对这些物种内的菌株和功能变异性的了解仍极为有限。

至关重要的是，单一微生物分类群的作用不能在隔离中看待，但应在社区环境中考虑，考虑到具有类似代谢功能的微生物与具有对抗作用的微生物的净效应，以及微生物-微生物和微生物-宿主相互作用。

帕金森病患者：短链脂肪酸下降

帕金森病患者粪便短链脂肪酸的水平（乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐）一直在下降。短链脂肪酸在微生物群-肠-脑串扰中发挥关键作用，部分通过调节肠道和血-脑屏障的完整性、炎症级联、内分泌信号和神经元存活。

除了作为结肠上皮的主要基质外，实验性帕金森模型中还发现丁酸通过组蛋白脱乙酰酶抑制发挥神经保护作用，包括减轻运动损伤和多巴胺能细胞死亡。

在MSA中也发现粪便短链脂肪酸和胆碱代谢产物水平降低，表明这种情况与帕金森病之间存在共同的微生物反应。

在几种帕金森病啮齿动物模型中已证实肠道微生物群的改变，包括：通过腹腔注射或皮下注射的神经毒素模型等，大多数研究还发现，与野生同窝鼠相比，患病啮齿动物的胃肠道（肠道运动障碍、炎症、屏障破坏和神经功能丧失）或大脑（运动功能障碍、炎症和多巴胺能细胞丧失）发生病理生理学变化。

在其中一些研究中，观察到肠道变化先于帕金森病样运动特征的出现；然而，肠道微生物对观察到的变化的贡献尚不清楚。

与无菌ASO小鼠相比，含有复杂微生物群的ASO小鼠运动功能和便秘更差，伴有明显的神经炎症反应和脑内α-突触核蛋白沉积。

值得注意的是，帕金森病患者肠道微生物群的移植加剧了无菌ASO小鼠的运动功能障碍。有趣的是，补充短链脂肪酸（SCFA）通常被认为是有益的，与无菌ASO小鼠中的小胶质细胞激活和α-突触核蛋白聚集有关。

然而，无菌小鼠小胶质细胞缺陷的观察结果使这些发现与人类帕金森病的解释复杂化。短链脂肪酸的作用也可能取决于剂量和类型；肠道中不同短链脂肪酸浓度和比率的差异可能导致不同的健康结果。

在另一项研究中，长期口服鱼藤酮会导致常规饲养小鼠的肠道通透性增高和运动功能障碍，但在无菌小鼠中则没有。

在另外两项针对啮齿动物的研究中，抗生素治疗耗尽了肠道微生物负荷和多样性，似乎可以减轻MPTP和六羟基多巴（6-OHDA）诱导的多巴胺能神经毒性。

综上所述，这些实验模型提供了证据，证明肠道微生物的存在、组成和代谢产物在帕金森病样发病机制中具有致病或促进作用。

肠道微生物及其代谢产物的高度个人化和复杂性质使微生物组因果成分的鉴定变得复杂，这些微生物及其代谢产物可能单独发挥作用，或在微生物群中发挥增强或抵消作用。

此外，大多数研究中使用的供体数量较少，无法捕获人类肠道微生物群的广泛个体间差异。至关重要的是，未能解释宿主-微生物相互作用和内环境平衡及其在个人整个生命周期中的演变，以及饮食、生活方式、衰老和其他因素的变化，是这些实验的主要限制。

几项大型流行病学和临床研究将肠道疾病、肠道干预和饮食因素与随后的帕金森病发展和恶化风险联系起来。

便秘是帕金森病的典型前驱症状，20多年前发表了第一项基于社区的长期研究，证明患有这种疾病的个体患帕金森病的风险升高。

便秘也预示着帕金森病的恶化趋势

一项针对465名社区帕金森病患者的研究发现，患者在发病时便秘的存在和严重程度与痴呆更快进展之间存在关系。

同样，使用来自帕金森病进展标志物倡议423名新诊断帕金森病患者的数据，这些患者接受了长达5年的监测发现，胃肠道症状的综合得分越高（肠蠕动、大便硬和失禁的频率越低），认知能力越差，轻度认知障碍和痴呆的发生率越高。

在这两项研究中，认知功能与非胃肠道自主症状无关，这表明这种关联是胃肠道系统特有的，而不是自主功能障碍本身。

另一项初步研究发现，帕金森病和便秘患者外周血中辅助性T细胞的数量增加。这种具有强大炎症潜能的CD4+T辅助细胞亚群可由特定的肠道细菌诱导，并与帕金森病（以及炎症性肠病）的发病机制有关。

长期以来，人们推测结肠淤滞会导致细菌产物和其他毒素更多地转移到循环中；尽管这一点尚未得到令人信服的证明，但粪便稠度被认为对肠道微生物群组成有重大影响。

如上所述，炎症与帕金森病的发病机制有关，帕金森病患者的一些结肠活检和粪便结果与炎症性肠病患者相似。

迄今为止最大的一项研究调查了美国1.7亿多人的索赔数据，发现炎症性肠病患者的帕金森病发病率增加了28%。

荟萃分析表明，当分别分析克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者时，帕金森病风险的增加仍然显著。研究人员还发现，抗TNF疗法可以显著降低这种风险，这表明炎症性肠病的有效治疗可能会降低帕金森病的发病风险。

遗传学研究表明，帕金森病和炎症性肠病患者（尤其是克罗恩病）的发生有共同的生物学机制。LRRK2基因中的突变是单基因（常染色体显性）帕金森病最常见的原因之一。

随后的几项研究确定了LRRK2变异体与散发性帕金森病和克罗恩病之间的关联，还报告了帕金森病和炎症性肠病的其他重叠风险位点。这些位点进一步暗示了免疫反应和微生物感应（例如，NOD2基因和HLA位点），以及溶酶体功能障碍，这是两种情况下的常见机制。

最后，在2022年发表的一项研究中，与无结肠炎的小鼠相比，患有结肠炎的小鼠的运动功能降低，多巴胺能神经元丢失加重，进一步支持LRRK2、结肠炎和帕金森病之间的联系。

在肠易激综合征患者身上观察到的病理生理变化，包括失调、肠道通透性增加和轻度粘膜炎症，可能会使胃肠道更容易受到帕金森病病理的影响。

肠易激综合征与帕金森病之间的关联

然而，在芬兰进行的一项类似研究中，在前2年的随访中，风险显著升高，导致作者得出结论，肠易激综合征与帕金森病之间的关联可归因于反向因果关系（即帕金森病的前驱胃肠道症状被误解为肠易激综合征症状）；或检测偏差（即，对肠易激综合征症状患者进行更密切的临床监测可提高诊断帕金森病的可能性）。

韩国的一项研究包括约285000名受试者，他们接受了长达11年的监测，发现患有肠易激综合征的老年人（65岁及以上）患帕金森病的风险增加。

然而，在同一研究者进行的补充队列研究中，肠易激综合征的诊断基于自我报告的症状，结果没有统计学意义。因此，这种常见的肠-脑相互作用障碍（影响全球十分之一的人）与帕金森病之间的可能联系仍然没有定论。

迷走神经

迷走神经起源于延髓，在腹腔内为胃、小肠和大肠提供副交感神经支配，直至脾曲。

相互矛盾的结果可能部分归因于迷走神经切断术的混合效应：虽然这种干预可能限制α-突触核蛋白病理学从肠道向大脑的传播，但由于胆碱能抗炎途径的破坏，它也可能导致免疫稳态向促炎反应的转变。

阑尾切除术

虽然阑尾以前被认为是一个退化器官，但现在人们认识到它富含多种免疫细胞，可以影响胃肠道的炎症和自身免疫，它还充当肠道微生物组的蓄水池和调节器。

研究发现，除了迷走神经背侧运动核的密集神经支配外，阑尾在帕金森病发病机制中的可能作用还表现在该器官中大量聚集的α-突触核蛋白。

在一项研究中，发现年轻人和老年人（从婴儿到84岁）的阑尾中都有大量截短形式的α-突触核蛋白，这些截短形式的α-突触核蛋白是路易小体的主要成分，在实验模型中被证明是α-突触核蛋白聚集的有效种子，包括那些没有神经系统疾病的人，表明阑尾是α-突触核蛋白致病形式的储库。

在2021发表的一项研究中，53%的帕金森病患者和8%的对照组患者的CT扫描显示有慢性阑尾炎的病变。

一小群7名患者接受了阑尾切除术，对切除组织的组织病理学分析显示，阑尾粘膜和粘膜下层存在α-突触核蛋白聚集。

有趣的是，一项针对12名帕金森病患者的小型研究采用多组学方法研究了阑尾微生物群，发现了脂质和胆汁酸代谢紊乱的证据，包括阑尾中微生物源性（次生）胆汁酸升高5.6–18.7倍。这些胆汁酸具有毒性作用，并与肠道炎症有关。

与上文所述的对帕金森病下消化道失调的理解的扩展相反，关于帕金森病上消化道失调的研究主要集中在幽门螺杆菌感染和小肠细菌过度生长（SIBO）。

有幽门螺杆菌感染史的人帕金森风险高

幽门螺杆菌感染与帕金森病之间的联系始于20世纪60年代，一项观察性研究显示，患有这种疾病的患者中消化性溃疡的发生率很高，通常在8-10年前出现帕金森症状。

一项来自台湾的研究发现，有感染史的人患帕金森病的风险增加了一倍。

帕金森病患者的幽门螺杆菌感染率在不同地理区域的研究中有所不同，从呼吸和粪便抗原检测的25-33%到血清学检测的48-50%不等。这些比率与当地人口的比率相当。

帕金森患者的小肠细菌过度生长患病率范围广

小肠细菌过度生长可作为幽门螺杆菌诱导的胃酸过少的后遗症；其他原因包括使用质子泵抑制剂、小肠运动障碍和免疫反应受损。

研究发现，帕金森病患者的小肠细菌过度生长患病率范围广泛（25–67%），这可能是由于研究参与者的异质性和呼吸测试协议，这些协议提供了小肠细菌过度生长的间接评估，准确性有限。

致病原理

幽门螺杆菌感染和小肠细菌过度生长可能通过降低左旋多巴的生物利用度，或通过诱导慢性外周炎症状态来加剧神经退行性变过程，从而导致帕金森病患者的运动功能障碍。

例如，幽门螺杆菌诱导的细胞毒素可以改变宿主的免疫反应并触发大量促炎物质的释放，这可能导致血脑屏障的破坏、小胶质细胞的激活，最终导致神经元损伤和死亡。

在一项小型研究中，幽门螺杆菌阳性的帕金森病患者被发现对神经功能至关重要的蛋白质的自身抗体水平升高，包括核因子I亚型A、血小板衍生生长因子B和真核翻译起始因子4A3。

另一方面，肠道运动障碍（以及更普遍的自主神经功能障碍）可能是严重帕金森病的表现，并可能导致小肠细菌过度生长，导致观察到这些疾病之间的关联。

肠道菌群

对来自德国和日本的队列（包括46名特发性睡眠行为障碍（RBD）患者、223名帕金森病患者和137名对照个体）进行的荟萃分析表明，睡眠行为障碍患者与帕金森病患者具有不同的微生物成分，尽管观察到一些重叠（例如，两种情况下Akkermansia的丰度增加）。

有趣的是，与对照组相比，在一小群睡眠行为障碍患者中，产生短链脂肪酸的细菌数量并没有减少，

帕金森病患者的血浆乙酸盐和丙酸盐水平高于对照组。一些研究人员推测，由于肠道屏障破坏和结肠上皮细胞对肠道短链脂肪酸的利用或清除减少，肠道短链脂肪酸会泄漏到体循环中。

氧化三甲胺（TMAO）

另一种对帕金森病越来越感兴趣的肠道代谢物是氧化三甲胺（TMAO），根据实验研究，氧化三甲胺可以通过促进正确的蛋白质折叠和防止病理性不溶性纤维的形成来防止神经变性。

饮食是决定微生物组成和功能的关键因素。肠道微生物将摄入的营养物质用于基本的生物过程，反过来，它们的代谢产物被认为对人类健康有重要影响。

这些聚糖的低消耗与微生物多样性降低、短链脂肪酸产量减少以及肠道微生物对粘液的觅食增加有关，导致肠道屏障完整性中断。

许多研究调查了帕金森病风险与饮食成分（包括大量营养素、微量营养素、特定食物和饮食模式）之间的关系。

饮食与帕金森病风险和进展

研究结果往往相互矛盾，前瞻性研究和病例对照研究之间存在差异。虽然前瞻性研究比病例对照研究更好地确定饮食和疾病之间的因果关系，但它们不能完全消除反向因果关系，即患者因疾病早期迹象改变饮食习惯。

此外，病例对照研究受到选择和饮食回忆偏差的限制。然而，令人惊讶的是，咖啡因研究的结果具有显著的可重复性，这使得咖啡因成为最能降低帕金森病风险的环境暴露之一。

地中海饮食

这种饮食通常包括相对较高的水果、蔬菜、全谷物和不饱和脂肪的摄入量，相对较低的肉类（包括家禽）和乳制品的摄入量，以及适度的酒精摄入。

据推测，地中海饮食的有益健康效应部分是通过保护机体免受氧化应激和炎症的影响，以及通过肠道微生物代谢产物改善宿主代谢的调节来实现的。

与其他慢性病一样，大量研究与缺乏减少帕金森病发展或进展的决定性饮食建议之间仍存在明显差距。对饮食化合物反应的个体间差异，可能源于肠道微生物群和宿主基因组成的差异，进一步使饮食与疾病之间的关联复杂化，基于人群的研究结果可能对个别病例的普遍性有限。帕金森的饮食干预研究仍处于起步阶段，将在后面的治疗策略部分进行讨论。

前面介绍了LRRK2基因、帕金森病和炎症性肠病之间相互关系的概念。LRRK2蛋白在免疫细胞中高度表达，并在接触微生物病原体后上调。

与克罗恩病患者的非炎症结肠组织相比，炎症结肠组织中检测到更高水平的LRRK2，与匹配对照组相比，散发性帕金森病患者的外周免疫（血单个核）细胞中检测到更高水平的LRRK2。

LRRK2过度表达也显示出增加结肠炎的严重程度，因此，LRRK2被认为在一定程度上通过介导肠道中的异常炎症反应参与帕金森病的发病机制。然而，其他作者推测，通过增强肠道细菌清除和减轻肠道炎症，增加LRRK2激酶活性会产生有益的效果。

免疫细胞中高水平的LRRK2是否对帕金森病产生保护作用或有害作用，目前尚不清楚。

就动物模型而言，缺乏PTEN基因诱导的假定激酶1（PINK1）的小鼠的肠道革兰氏阴性细菌感染，该激酶参与线粒体内环境平衡，并由帕金森病的某些单基因形式突变的基因编码，触发外周和大脑中自反应性线粒体特异性细胞毒性CD8+T细胞的产生，导致纹状体多巴胺能丧失和运动障碍。

左旋多巴是帕金森病的主要治疗药物，必须到达原代小肠才能被吸收。

胃轻瘫是一种在没有机械阻塞的情况下胃排空延迟的情况，导致左旋多巴留在胃中并转化为多巴胺，而多巴胺不能穿过血脑屏障进入大脑。

胃轻瘫通过降低左旋多巴的生物利用度，导致反应波动，如延迟开启状态，甚至剂量失效。因此，胃轻瘫的治疗，以及“绕过”胃的新疗法，可能会缓解帕金森病的运动波动和症状。

饮食蛋白质限制可以减少摄入的氨基酸和左旋多巴之间的竞争，以实现通过肠道上皮和血脑屏障的可饱和主动运输；然而，由于人们认识到体重减轻、营养不良、肌肉减少和骨质疏松症在帕金森病中已经很常见，并且可能被这种方法放大，因此现在人们往往不鼓励这种做法。

胃肠功能和左旋多巴药代动力学

该图说明了胃轻瘫和小肠微生物活性对帕金森病患者左旋多巴药代动力学的影响，并概述了改善胃肠功能和提高左旋多巴生物利用度的治疗策略。

从食物中单独口服左旋多巴或与大剂量卡比多联合使用可以帮助提高左旋多巴的生物利用度。一些临床研究探讨了幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长（SIBO）和便秘治疗对左旋多巴生物利用度和帕金森病运动反应并发症的影响。

肠道微生物在左旋多巴代谢中的作用也得到强调，并可能开辟新的治疗途径来改善帕金森病药物的吸收。绕过胃肠道的策略，包括非口服形式的多巴胺替代品和DBS，是治疗帕金森病运动症状的可能选择。

高度多样化的肠道微生物群及其丰富的酶库可以将许多药物转化为活性更高或活性更低的代谢物，现已被认为是药物药理、疗效和毒性个体间差异的主要因素。

在一项开创性的研究中，在271种不同的口服药物中，三分之二的药物被76种人类肠道细菌分离物中的至少一种显著耗尽，每种菌株代谢11-95种不同的药物。

细菌酪氨酸脱羧酶的发现可以在小肠中将左旋多巴转化为多巴胺，从而限制其生物利用度并可能导致外周多巴胺能不良反应，这为帕金森病患者对左旋多巴观察到的显著个体间反应提供了一种解释。

粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）是负责左旋多巴脱羧的主要微生物。考虑到小肠细菌过度生长与运动严重程度和波动之间的关联，推测小肠中的细菌过度生长会导致酪氨酸脱羧酶或其他代谢左旋多巴的细菌酶的产生增加。

值得注意的是，左旋多巴肠道细菌代谢产生的多巴胺也会损害肠道运动，可能导致恶性循环，增加小肠细菌过度生长。

然而，目前几乎没有直接证据支持这些观点，部分原因是进入小肠的技术困难。帕金森病的所有研究都使用呼吸试验评估小肠细菌过度生长，如前所述，缺乏标准化。

一项针对18名帕金森病患者的小型研究发现，使用利福昔明进行西博治疗不会影响左旋多巴的药物动力学，但会改善治疗的及时性（但6个月后复发率为43%）。

肠道微生物也可以通过间接机制与左旋多巴相互作用，包括肠道环境的变化（例如，粘膜损伤和炎症），导致细菌降解产物与左旋多巴之间的无效吸收和竞争，以在小肠中进行主动转运。

一项小型研究（n=34）发现根除幽门螺杆菌后左旋多巴药代动力学得到改善；然而，另一项较大的研究（n=73）没有发现帕金森病幽门螺杆菌阳性和阴性患者之间左旋多巴的药代动力学有任何差异。

此外，尽管几项小型开放标签研究发现根除幽门螺杆菌后运动结果显著改善，但2020年发布的一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验（DBPC-RCT）在短(12周)或长(52周)随访后，未发现运动功能或运动波动（使用MDS-UPDRS和可穿戴传感器评估）或生活质量的改善。小肠细菌过度生长状态不影响本研究的结果。

虽然在本研究中根除幽门螺杆菌与任何临床意义的改善无关，但从长远来看或在疾病早期阶段，仍有可能改变根除幽门螺杆菌对帕金森病的影响。

各种微生物导向疗法有望在各种情况下进行症状管理或疾病治疗，但临床试验患者人数相对较少。

最好的证据来自粪菌移植（FMT）对严重梭状芽胞杆菌感染的治疗，证明了约90%的疗效，并为这些方法的临床应用提供了概念证明。

前面我们已经知道，饮食可以通过微生物群-肠-脑轴影响肠道微生物群的组成和中枢神经系统的神经活动。

★地中海饮食

前面已经提到，地中海饮食与帕金森的关联。

最近的一项随机临床试验调查了地中海饮食对帕金森病患者认知功能的影响，发现坚持地中海饮食可显着提高执行功能、语言、注意力、记忆力并改善认知功能。因此，地中海饮食可能是减少帕金森病发病和发展的有前景的干预策略。

地中海饮食是以大量植物性食物为特征的健康饮食模式，如水果、蔬菜、谷类、豆类、坚果等，中低量的乳制品，以橄榄油为主，少量和中等量的鱼和肉，以及少量的红肉，用香料代替盐。

高膳食纤维是地中海饮食的特点之一。膳食纤维结构的细微变化可能强烈影响肠道微生物群的组成和功能。

扩展阅读：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

将富含抗氧化剂的食物（对整体大脑健康很重要）加入饮食中。包括颜色鲜艳的和深色的水果和蔬菜。前瞻性研究发现膳食维生素E和胡萝卜素的摄入可以降低患帕金森病的风险。这些抗氧化剂可以中和氧自由基的作用，减少氧化损伤。

补充水分，每天至少应饮用8杯水。

需要限制或避免摄入的：

避免食用含有大量胆固醇或饱和脂肪的食物，少吃肉类（尤其是红肉类）也很重要。

糖、盐、饮料的摄入量也应该严格限制。

尽量限制加工食品的摄入。

★禁食疗法

模拟禁食的饮食可以减少MPTP诱导的帕金森病小鼠黑质中多巴胺能神经元的损失。

间歇性禁食可以保护疾病动物模型中的神经元，减少多巴胺能神经元的数量并改善帕金森病的运动功能。

间歇性禁食&肠道菌群&心血管代谢疾病

药物治疗时需要注意避免混合在一起的：

在服用药物治疗帕金森氏症时最好避免饮酒，因为酒精可能会干扰药物治疗。

总之，饮食可以调节肠道菌群的改变，并通过抗炎、减少氧化应激和神经保护作用对大脑产生影响。饮食介导的治疗可以作为治疗和预防帕金森病的新策略。

益生元主要是不易消化的碳水化合物，短链脂肪酸是由其发酵产生的。益生元是宿主微生物（或施用的益生菌菌株）利用的基质，具有健康益处。

此外，一项有87名参与者参与的开放性研究报告称，在接受益生元干预的帕金森病患者中，使用抗药性进行益生元干预后，非运动症状评分得到改善，粪便丁酸显著增加，粪便钙卫蛋白水平降低。

在仅接受饮食指导的患者中未观察到此类变化，并且两种干预措施均未导致微生物成分或便秘严重程度的显著变化。

帕金森病肠道微生物组的治疗调节

益生菌是活的微生物，当剂量足够时，可带来健康益处。

两项研究为多系列益生菌的价值提供了I级证据（作为添加益生元纤维的发酵乳服用（n=120）或作为每日一次的胶囊配方（n=72））用于治疗帕金森病便秘，据报道，肠道频率和粪便组成有所改善。

事实上，大多数益生菌制剂中都含有双歧杆菌和乳酸杆菌，但它们是帕金森病患者中已经普遍升高的两个属。肠球菌有时也包括在益生菌中，但已显示出强大的左旋多巴降解能力，强调在PD患者中使用这些益生菌时需要谨慎。

粪菌移植（FMT）对肠道微生物群的调节作用可能通过免疫、内分泌、代谢和神经通路对神经系统疾病的症状或进展产生影响。

粪菌移植在帕金森病患者便秘治疗中的潜在价值已在6名患者的病例系列和11名患者的开放标签研究中显示。

在两项研究中，供体粪便菌群均采用内窥镜管理，无重大不良事件发生。目前正在研究粪菌移植（FMT）对帕金森病运动和非运动症状的影响。

抗菌剂减少了许多肠道微生物的数量，可能无法区分有害微生物和有益微生物。此外，反复治疗（例如，反复出现的小肠细菌过度生长）也有产生抗生素耐药性的风险。

上文讨论了根除幽门螺杆菌或治疗帕金森病SIBO的抗生素。尽管在研究后1年的随访中，根除幽门螺杆菌并没有改善临床特征，但潜在的疾病改善效应仍然存在。

其他有可能使帕金森病患者受益的微生物导向药物，包括小分子药物和生物制剂，尚未在临床环境中进行广泛探索。

给予短链脂肪酸和靶向抑制左旋多巴代谢细菌酶似乎具有特别的前景，但仍需在人类干预研究中进行测试。

发表在《神经病学》杂志上的一项研究发现，患有早期帕金森病的人每周两次定期通过散步或园艺等活动进行一到两个小时的适度体育锻炼，他们的平衡、行走能力、力量和耐力可能会有所改善。

五年以上经常锻炼的早期帕金森患者，在认知测试中表现更好，症状进展较慢。

每周至少进行4小时中等强度到剧烈运动（比如走路或跳舞）的人，与没有进行那么多运动的人相比，平衡能力下降的速度要晚5年。

有规律的活动，即使是小量的活动，也会有产生影响。

不同形式的体力活动似乎有不同的效果：

研究表明，89%的帕金森病患者会出现言语和声音障碍，包括声音轻柔、单调、呼吸沙哑和发音不确定。因此，患有帕金森的人不太能参与正常对话，或者对社交环境没有信心。

言语障碍会逐渐降低帕金森患者的生活质量。一个人越早接受基线言语评估和言语治疗，就越有可能随着疾病的进展保持沟通技巧。沟通是帕金森患者生活质量高、充满信心的关键因素。

音乐疗法作为一种发展相对成熟、安全、方便实施而又成本低廉的非药物干预方法，被广泛应用于帕金森病人的康复中。

★措施

根据音乐疗法的性质及其应用方式可将音乐疗法分为3种类型：

①主动音乐疗法：

大多采用治疗师与病人合作的方式，通过让病人唱歌、跳舞等形式调节病人情绪，逐步提高病人适应外界的能力，是国外康复机构主要治疗方法之一。

②被动音乐疗法：

多注重治疗师的引导作用，常在病人休息时进行，让病人在欣赏和感受音乐的过程中，通过音乐的节奏、音色等因素影响人的神经系统，从而达到治疗的作用。

③综合疗法：

综合疗法往往是主动、被动双管齐下，并不限于哪种方法的使用，如在绘画时听音乐以陶冶情绪，或用音乐导引练习气功等。通过综合考虑音乐风格、人格类型、文化背景、兴趣爱好、职业等因素开出音乐处方实行辨证施乐。

★效果

改善运动障碍，增加运动协调性

对11例男性帕金森病人实施音乐疗法方案，用维也纳测试系统（VTS）测量病人在听音乐前后的身体运动协调性，研究发现实施音乐疗法后病人肢体瞄准和直线追踪方面有显著改善。

从华盛顿大学医学院招募了23例帕金森病人进行音乐疗法实验，研究者让病人边走边唱自己熟悉且韵律感强的歌曲，结果发现当病人以与舒适的步态步调相匹配的节奏唱歌时，可以改善步态的协调性和稳定性，同时还增强了病人的语言清晰度和声音强度。

18例帕金森病人随机分为干预组和对照组，干预组采用音乐疗法，病人根据音乐节拍做一些特定的舞蹈动作或跟着音乐唱歌，对照组则采用传统理疗方式，结果显示干预组病人在身体灵活性、步态等方面较对照组有显著改善，病人的跌倒次数也显著减少。

研究平板训练联合音乐疗法对帕金森病人冻结步态的影响，结果显示平板训练联合音乐干预能够显著缓解帕金森病人冻结步态，减少摔跤次数。

提高认知能力，改善吞咽功能和言语障碍

有研究招募了25例帕金森病高龄病人为研究对象，实验组病人接受音乐疗法24周，对照组不进行任何干预，结果发现实验组病人认知能力、处理速度、注意力、记忆能力较对照组有明显改善。

美国一项研究对27例帕金森病人进行音乐疗法干预后，病人吞咽功能明显改善，同时说话吐字也更加清晰，但在实验干预的过程中使用多个研究人员进行干预和评估，无法保证被测病人的2次评估是由相同的研究人员完成，因此不同的评估者的主观因素可能会影响评估结果。

对4例帕金森病人进行了为期1个月的音乐干预，结果显示音乐疗法提高了帕金森病人的声音强度和语言清晰度。和谐而又有节奏感的音乐能够有效改善帕金森病人的认知能力，同时也有利于病人的言语康复。

改善负面情绪，提高病人生活质量

将80例帕金森病人随机分为对照组和实验组各40例，对照组接受常规治疗，实验组病人在常规治疗的基础上接受音乐干预，通过汉密尔顿抑郁量表评估干预后的效果，结果显示实验组抑郁评分明显下降，并激发了病人积极的情绪状态。

对32例帕金森病人进行为期3个月的随机对照实验发现，接受音乐干预的帕金森病人调节情绪的能力明显提高，同时病人也对音乐疗法提供的社交和创造性的交流方式表达了欣赏和喜爱，幸福指数也明显增高。

镁

矿物镁的摄入量低会使过量的重金属和毒素在大脑中沉积，从而导致帕金森和阿尔茨海默病。

当有足够的镁存在时，重金属不能在小肠中被吸收。镁在保护神经元免受铝和汞中毒的致命影响方面起着至关重要的作用。

镁也是治疗震颤最重要的自然疗法之一。研究人员发现，每天服用镁补充剂可以缓解手部震颤的症状。

富含镁的食物：

B族维生素

缺乏维生素B9和B12可能导致最初表现为抑郁、焦虑甚至精神病的大脑问题。其他B族维生素可用于防止与年龄有关的脑萎缩，并可能防止记忆丧失。

谷胱甘肽

谷胱甘肽是抗氧化剂，能有效中和自由基损伤，并大大减少破坏神经元的氧化应激。

葡萄籽提取物

具有超强抗氧化作用，可减少大脑中的DNA碎片。它能够进入大脑，保护脑细胞免受自由基损伤。

帕金森病微生物组研究的当前差距和未来方向

帕金森病微生物组研究重点正在从研究微生物组结构和潜力（即肠道中存在哪些微生物及其相对丰度和代谢潜力）转向通过使用多组学平台和机理研究来了解微生物功能。

根据观察性研究和基本机制研究的结果，以回答有关肠道微生物和代谢物在帕金森病发病、维持和进展中的作用的基本问题，该领域有望发展到微生物导向疗法的临床试验，从而将微生物组学转化为这种疾病患者的临床现实。

总之，关于胃肠道参与神经退行性路径，许多疑难杂症仍有待解开。我们希望这一领域的科学进步可以给人们带来新的诊断、预后和治疗方法，最终将改善帕金森病患者及其家人的生活质量。主要参考文献：

Menozzi,E.,Macnaughtan,J.&Schapira,A.H.V.LRRK2parkinsonism:doestheresponsetogutbacteriamitigatetheneurologicalpictureMov.Disord.36,71–75(2021).

Nishiwaki,H.etal.Short-chainfattyacid-producinggutmicrobiotaisdecreasedinParkinson’sdiseasebutnotinrapid-eye-movementsleepbehaviordisorder.mSystems5,e00797-20(2020).

Vascellari,S.etal.ClinicalphenotypesofParkinson’sdiseaseassociatewithdistinctgutmicrobiotaandmetabolomeenterotypes.Biomolecules11,144(2021).

马春潮.帕金森的防治[J].开卷有益-求医问药,2021(09):35.

Koutzoumis,D.N.etal.AlterationsofthegutmicrobiotawithantibioticsprotectsdopamineneuronlossandimprovemotordeficitsinapharmacologicalrodentmodelofParkinson’sdisease.Exp.Neurol.325,113159(2020).

在过去几十年中，人类的饮食行为发生了巨大的变化。传统的早餐-午餐-晚餐模式已被频繁的小吃、夜间大餐和不吃早餐所取代。这种不规律的饮食模式可能对心血管代谢疾病风险产生不利影响，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病等。

间歇性禁食已被越来越多的人认为是一种有前途的治疗心血管代谢疾病（CMD）的方法。一些神经科学家认为，我们的身体已经进化到能够不吃东西几个小时，甚至几天。

进食时机和频率可以一定程度上改善生活方式和心血管代谢，防止2型糖尿病和心血管疾病的发生。

间歇性禁食（IF），包括周期性禁食和限时饮食（TRF）等开始越来越流行。

本文讨论肠道微生物组的组成和功能改变，对代谢、高血压、2型糖尿病、肥胖症及其长期微血管和大血管并发症发展的风险之间潜在联系的新证据，同时也包括间歇性禁食的安全性，将间歇性禁食融入日常生活的建议等。

本文关键词

注：脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸（FFA）及甘油并释放入血液，被其他组织氧化利用的过程。

目前已有许多研究表明，间歇性禁食在减轻体重、改善葡萄糖稳态和血脂以及抗炎作用等方面都带来益处。

间歇性禁食包括以下几种常见的方式：

隔日禁食(ADF)

在某一天规律进食和第二天不进食之间进行交替。

周期性禁食（5:2天）

5:2天的进食也称为周期性禁食，其特征是一周两天极度限制或完全禁食，而一周其他五天可以不受限制地进食。

模拟禁食的饮食(FMD)

定期禁食的一种变体，特点是连续几天低热量摄入周期，然后每一到四个月或每隔一周进行一次正常的饮食循环。

限时饮食(TRF)

不那么极端的饮食，将每天的食物摄入量限制在4-12小时内，例如，分别在12:12小时或16:8小时（禁食：进食），包括斋月期间的禁食。

临床上对间歇性禁食的研究结果不一致：

几项临床研究表明，间歇性禁食可延长预期寿命并提供广泛的益处，包括减轻肥胖、高血压、2型糖尿病和心血管疾病。

因此，禁食和进食期间代谢转换的机制值得进一步研究。

最近，间歇性禁食已被证明会影响肠道菌群，几乎涉及宿主生理学的所有方面，这表明间歇性禁食生理影响的全新机制。

人类研究中，关于禁食对肠道菌群的影响

AngooraniP,etal.,NutrMetab(Lond).2021

我们知道，体重增加是由于过多的能量摄入加上较低的能量消耗，这通常是由体内脂肪的积累造成的。脂肪积累会对心血管系统造成严重的威胁。

体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

对人体随机对照试验的Meta分析表明，每周定期禁食2-3天的间歇性能量限制可改善超重和肥胖使体重减轻，降低体脂。这些改善的重要贡献可归因于肠道微生物群对脂质代谢和能量平衡的影响。

其中一种机制涉及脂肪组织，这是一种对营养刺激敏感并在间歇性禁食期间经历动态重塑的异质器官。

在哺乳动物中发现了两种不同形式的脂肪组织：

肠道菌群在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用

喂食高脂肪食物并接受隔日禁食方案的肥胖小鼠在WAT中表现出白色脂肪积累增加，同时伴有体重减轻和肠道微生物组组成改变。

值得注意的是，向接受隔日禁食的肥胖小鼠补充抗生素消除了隔日禁食的有益代谢作用，并且将隔日禁食小鼠的粪便移植到抗生素治疗的肥胖小鼠的粪便改善了代谢健康，表明肠道微生物组在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用。

间歇性禁食介导的肠道微生物群调节宿主能量代谢的积极作用

RongB,etal.,AnimNutr.2021

(1)间歇性禁食通过改善肠道菌群，促进WAT米色脂肪组织

(2)在不摄入营养期间，肠道微生物群参与增加肝酮的产生

(3)间歇性禁食优化的微生物群还负责保护宿主肠道屏障

隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸

将盲肠代谢组学与Shotgun宏基因组学相结合，发现隔日禁食会导致肠道微生物群的组成发生变化，从而导致产生乳酸和乙酸的细菌（如罗伊氏乳杆菌）发生变化，进而导致血清乳酸和乙酸的积累。

关于罗伊氏乳杆菌详见：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)

隔日禁食还通过促进米色脂肪生成来增加能量消耗，并改善体重增加和其他代谢紊乱。

在另一项研究中，仅在喂食正常饲料的小鼠中，乳酸杆菌水平在隔日禁食喂养的小鼠身上重复升高，而Allobaculum属则只在隔日禁食和高脂肪饲料的小鼠中富集。Allobaculum属是一种活性的葡萄糖代谢产物，能产生丁酸盐和乳酸盐。

这些结果表明，隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸。然而，还需要更多的研究来确定乳酸和短链脂肪酸对WAT褐变以及对宿主产热和能量消耗的影响。

肠道微生物群的变化除了影响脂肪细胞产热之外，也可能影响适时进食过程中的脂质摄取。

控制宿主昼夜脂质吸收可能通过以下几种机制发生：

核因子白细胞介素-3(NFIL3)的调节

核因子白细胞介素-3是一种受昼夜节律控制的转录因子，调节参与肠上皮细胞中脂质的摄取、加工和储存的基因的节律性表达。

NFIL3中的节律振荡由肠道微生物组通过激活先天免疫细胞反应驱动。

组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)的调节

刺激HDAC3的节律性表达和向染色质招募导致肠上皮组蛋白乙酰化的同步昼夜振荡，这反过来调节营养转运蛋白的基因表达，从而影响营养物质摄取和脂质吸收。

总的来说，肠道微生物群通过调节控制脂质和营养摄入的基因，以及通过产生影响脂肪组织的微生物代谢物来影响能量代谢。

间歇性禁食导致肠道微生物组分和功能的改变，这反过来可能影响心血管代谢健康

KarinaR,etal.RevArtJouofDia.2022

肠道微生物群驱动的WAT褐变和脂质吸收有助于体重管理。微生物通过GLP-1分泌和β细胞再生对血糖控制的影响。

微生物衍生的次级胆汁酸激活TGR-5以控制血压。

对啮齿动物和猴子的研究表明，间歇性禁食对血糖控制具有持续的有益作用。

在小鼠中，乳酸杆菌属在禁食期间高度富集，而Akkermansiamuciniphila在喂养期间高度富集。除了昼夜变化外，A.muciniphila在接受限时饮食的人和小鼠体内都显著扩增。

A.muciniphila的增加如何在血糖控制中发挥作用？

此外，A.muciniphila的增加与GLP-1的分泌增强有关，GLP-1是一种促胰岛素激素，由肠内分泌L细胞分泌，对膳食作出反应，并在全身血糖控制中发挥关键作用。

微生物群的昼夜变化&GLP-1的昼夜分泌

GLP-1的分泌遵循昼夜节律，在活动期葡萄糖负荷后，餐后GLP-1水平较高，而在静息期，GLP-1水平较低，此外还受L细胞时钟机制的调节。

在喂食西方饮食的肥胖小鼠和缺乏微生物组的小鼠中，GLP-1的波动性分泌减弱。这项研究表明，通过将食用正常食物的常规小鼠的粪便微生物群转移到肥胖小鼠中，可以恢复无菌小鼠GLP-1的昼夜节律。

间歇性禁食、肠道微生物群和昼夜节律之间的多向关系

DaasMC,etal.,BenefMicrobes.2021

这些结果表明，微生物群的昼夜变化可能在GLP-1的昼夜分泌及其对葡萄糖稳态的后续影响中起着核心作用。至于机制，最近的研究已经确定了由A.muciniphila产生的几个假定的生物分子，它们可以触发肠L细胞分泌GLP-1。其中，丙酸盐和蛋白P9和Amuc-1100可刺激L细胞分泌GLP-1。

间歇性禁食改善血糖调节和2型糖尿病

给予肥胖和高血糖小鼠或缺乏瘦素受体的糖尿病db/db小鼠间歇性禁食或模拟禁食的饮食(FMD)，可分别改善血糖控制和2型糖尿病。

根据粪便微生物群的16SrRNA测序，

模拟禁食的饮食增加了下列菌的丰度：

模拟禁食的饮食降低了下列菌的丰度：

在此背景下，发现在模拟禁食饮食中具有较高丰度的Blautia，在糖尿病大鼠经2型糖尿病药物治疗后相对增加。

不过间歇性禁食的有效性仍有争议，但DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）提供了一种可以降低高血压的低钠饮食。

最近的一项研究表明，在高血压代谢综合征患者中，五天禁食后进行改良DASH饮食可以降低收缩压。

五天禁食通过改变肠道菌群影响血压

使用对基线微生物组数据的机器学习分析来预测持续的收缩压反应，确定以下菌群为控制高血压的潜在贡献菌：

在大鼠中，五周的隔日禁食治疗可显著降低易患高血压卒中动物的血压。这种表型变化伴随着微生物组结构的改变，包括下列菌升高：

ShiH,etal.,CircRes.2021

隔日禁食饮食的调节血压机制

从机理上讲，隔日禁食饮食与微生物向产生次级胆汁酸的细菌转移有关，包括共轭和非共轭的二级胆汁酸（如牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸[TUDCA]、LCA、甘鹅脱氧胆酸等），以及胆汁酸受体TGR5的激活。

此外，用胆酸或TGR5激动剂治疗这些高血压大鼠可降低血压，从而超过隔日禁食的需要。

从隔日禁食喂养的大鼠到无菌大鼠的粪菌移植可防止收缩压升高，表明肠道微生物群在降低血压方面的因果作用。

进一步的研究需要确定对次级胆汁酸产生反应的靶组织和细胞类型，以及这些胆汁酸诱导的导致血压下降的细胞途径。此外，还需要更多的试验来确定不同的间歇性禁食在降低各种心血管代谢紊乱患者血压方面的疗效和可持续性。

心血管代谢疾病是一种进行性疾病，具有长期和毁灭性的后果。

2型糖尿病患者的常见表现是微血管并发症，包括视网膜病和肾病以及心血管疾病。作为营养疗法的一部分，间歇性禁食已经成为治疗2型糖尿病几种长期并发症的潜在干预措施，包括视网膜病、认知能力下降、心力衰竭和肾病。

糖尿病性视网膜病变是2型糖尿病的一种并发症，它会影响视网膜的血管，并可能导致未经治疗的个体失明。

幸运的是，通过早期检测和及时治疗可以控制血糖水平和血压，可以降低糖尿病性视网膜病变导致的失明风险。

糖尿病性视网膜病变的菌群变化

以下三者之间的肠道微生物群存在显著差异：

比如说，研究人员Das等人发现，糖尿病视网膜病变患者中菌群变化：

在这项观察性研究之后，其他研究人员提出了肠道微生物组作为糖尿病视网膜病变鉴别生物标志物的潜在用途，并发现以下细菌是区分2型糖尿病患者和糖尿病视网膜病变患者的主要生物标志物：

这可能有助于视网膜病变的诊断。

其中，巴氏杆菌科在患有视网膜病的2型糖尿病患者中特别减少，这种细菌的减少可以作为该疾病的预测生物标志物。

隔日禁食干预后，糖尿病小鼠的菌群变化

研究人员使用糖尿病小鼠（db/db）比较了隔日禁食喂养的小鼠与随意喂养的小鼠糖尿病视网膜病变的经典标志物，发现隔日禁食方案阻止了无细胞视网膜毛细血管数量的增加，并减少了炎性细胞对视网膜的浸润。

隔日禁食的糖尿病小鼠具有厚壁菌门显著扩张的特征，更具体地说，在属的水平上，下列菌群丰度增加：

随着肠道微生物组组成的变化，作者观察到，与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠表现出昼夜微生物模式的差异，这种差异也在对隔日禁食的反应中发生了改变。

隔日禁食引起的代谢变化，有助于改善及诊断视网膜病变

值得注意的是，隔日禁食仅在糖尿病小鼠中增强了初级至次级胆汁酸的代谢，如TUDCA。

TUDCA的受体TGR5在视网膜神经节细胞中表达，这表明TUDCA的微生物生产可能会潜在地影响视网膜。

给糖尿病小鼠补充TGR5的强效激动剂导致糖尿病视网膜病变减少，其特征是视网膜炎症减少和无细胞毛细血管减少。

因此，隔日禁食可能导致次级胆汁酸的肠道细菌生产发生改变，激活视网膜TGR5，防止视网膜变性。

综上所述，这些结果表明，如果隔日禁食等干预措施可能导致肠道微生物群和代谢物的独特改变，这可能有助于视网膜病的诊断，并可能潜在地改善糖尿病视网膜病变。

2型糖尿病→认知障碍

2型糖尿病可引起明显的中枢神经系统并发症，包括结构改变或脑萎缩、脑微血管损伤、神经炎症以及最终导致认知缺陷的脑电生理特性改变。

多项因素会导致糖尿病认知障碍，包括大脑胰岛素抵抗和葡萄糖摄取降低以及神经递质代谢紊乱。在动物模型中，各种类型的间歇性禁食有益于大脑健康，延缓神经退行性疾病的发展。

肠道菌群在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

在隔日禁食治疗糖尿病db/db小鼠期间，肠道微生物组与认知功能之间存在联系。

糖尿病小鼠表现出认知能力下降，但28天的隔日禁食方案改善了焦虑行为、运动活动和突触结构，同时保护了海马中的胰岛素信号和线粒体生物生成。

隔日禁食干预小鼠组脑功能的改善伴随着下列菌群增加：

抗生素治疗后，隔日禁食对糖尿病小鼠认知功能的保护作用被部分消除。学者发现隔日禁食组的初级和次级胆汁酸生物合成途径丰富。

菌群代谢物在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

补充这些代谢物可改善db/db小鼠的认知功能和胰岛素敏感性。

总的来说，隔日禁食诱导的肠道细菌种类和代谢物可能有助于减轻糖尿病诱导的认知障碍，并表明即使在没有隔日禁食的情况下，细菌代谢物也可能调节大脑功能的特征。

胰岛素抵抗的小鼠模型表明，如TRF和FMD等饮食方式可以改善高血压、血脂异常、高血糖和高胰岛素血症，所有这些都是心血管健康的一般指标。

心力衰竭与肠道菌群联系的证据

多项研究表明，心力衰竭患者肠道微生物群的组成发生了改变。对Dahl盐敏感大鼠进行的一项研究表明，补充益生菌植物乳杆菌可降低其对心力衰竭的易感性，并可在心肌梗死后更好地恢复。

已经提出了几种机制来解释肠道微生物组与心力衰竭之间的潜在联系，包括微生物组诱导的炎症调节、肠道通透性以及与细菌过度生长和细菌生物膜形成的关联。

肠道菌群影响心血管健康的机制：增加短链脂肪酸产生菌，为心脏提供能量

在几项研究中，在心力衰竭患者中也检测到几种病原菌的扩增。一项研究揭示了间歇性禁食对心脏的益处，提出肠道微生物群可以产生短链脂肪酸，在禁食期间为心脏提供充足的能量。

肠道菌群影响心血管健康的机制：TMAO降低

一项开创性研究表明，肠道微生物代谢膳食胆碱和左旋肉碱产生TMA，TMA被宿主肝脏转化为TMAO.

研究发现，TMA-TMAO通路与动脉粥样硬化、血小板过度活跃和血栓形成有关，并用于预测心血管疾病风险的增加。

最近，在白天和夜间的db/db小鼠中发现TMAO水平升高，这与各种肠道细菌的昼夜振荡消失有关。作者建议，可以通过限制活跃期的摄食来恢复失去的细菌的昼夜振荡。

根据啮齿类动物的研究结果，间歇性禁食是否能够利用肠道微生物群，调节氧化三甲胺水平，并导致2型糖尿病患者心血管预后的有效改善，仍有待确定。

糖尿病可能导致肾功能障碍或肾病。在糖尿病患者中，血糖控制不良和高血压可导致肾小球滤过、蛋白尿、肾病性蛋白尿，并发展为终末期肾脏疾病。

已有多项观察性研究测试了斋月禁食对糖尿病肾病严重程度的影响，但没有一项研究显示肾功能有显著变化。这些报告不是随机对照研究，样本量小，并且包含使用不同药物或透析治疗的患者。

目前，间歇性禁食对肾功能和糖尿病肾病的疗效以及肠道菌群在这一过程中的作用尚未阐明。

间歇性禁食除了前面章节提到的，通过脂质代谢来调节能量平衡从而减轻肥胖之外，还可以改善食欲调节，促进减肥。

三项短期研究评估：间歇性禁食增加饱腹感

其他研究也有类似的发现。12周ADF后，肥胖受试者的饥饿感未受影响，饱腹感显著增加。饱腹感增加与体重减轻之间没有显著关系。

研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对体重减轻后食欲的影响(比基线降低5%)。饥饿感在两组中都有类似的下降，但饱足指数保持不变。

一项长期研究评估：间歇性禁食对食欲调节没有长期有益影响

Kroeger等人进行的一项为期12个月的试验表明，ADF期间体重下降不理想和饮食依从性差与食欲没有任何有益变化有关。

总之，对ADF的短期研究表明，主观食欲有所改善（最常见的是饱腹感增加），而对ADF的长期研究表明，在食欲调节方面没有长期的益处。这方面还需要更多的研究。

目前似乎还没有任何人体试验检测ADF或5:2饮食对睡眠的影响，但有几项研究测试了限时进食对睡眠的影响。

三个限时进食试验：限时进食期间睡眠质量无变化

研究一：经过8周的4小时或6小时限时进食后，睡眠质量没有改变。

研究二：观察到8小时限时进食治疗12周后对睡眠质量没有影响。

研究三：10周10小时限时进食后，睡眠质量没有变化。

虽然这一初步证据表明，限时进食不会影响睡眠质量，但应该注意的是，这些研究的参与者基本上都是良好的睡眠者。因此，通过干预，他们的睡眠质量没有进一步改善，这并不奇怪。

限时进食可能改善睡眠

研究还评估了限时进食对失眠严重程度的影响。

研究人员推测，睡前禁食2-3小时可能会改善睡眠。更具体地说，睡前不吃脂肪和酸性食物可以减少胃酸反流和夜间胃灼热，这可能有助于降低失眠率。

在6小时限时进食研究中，受试者在基线检查时表现出阈下失眠症，到8周试验结束时，没有出现具有临床意义的失眠症。

相比之下，对于基线检查时无临床意义失眠的受试者，4小时和8小时限时进食对失眠严重程度没有影响。

间歇性禁食虽然带来以上种种益处，但其安全性一直受到质疑。有些人对胃肠道问题、能量水平紊乱、饮食失调症状和激素紊乱的发生率增加表示担忧。这些饮食是否会对饮食质量产生负面影响也是一个问题。

人体试验的结果表明，禁食通常不会产生任何长期的胃肠道不良反应，例如便秘、腹泻、恶心、口干或口臭。不过早期的6小时限时进食导致了一些轻微的呕吐和腹泻病例。

最近的几项试验证明了，间歇性禁食也不会导致易怒、疲劳或头晕的程度增加。因此，迄今为止的研究结果表明，间歇性禁食几乎不会产生胃肠道问题或能量水平紊乱。

禁食因可能增加饮食失调风险而受到质疑。

来自ADF和限时进食研究的最新数据表明，这类饮食不会增加抑郁、暴饮暴食、通便行为或对肥胖的恐惧的发生率。

事实上，一项研究表明，ADF可能对身体形象感知产生很小的有益影响。ADF的这些发现与每日卡路里限制的发现相当。

在减少能量摄入的长期影响综合评估(CALERIE)试验中，将能量限制25%不会增加饮食失调症状，也没有其他有害的心理影响。

因此，间歇性禁食，也和卡路里限制一样，不会增加饮食失调症状，并且对身体形象感知具有良性或有益的影响。

然而，应该指出的是，这些研究排除了有饮食失调史的参与者。对于诊断为饮食失调的人来说，间歇性禁食是否安全仍然未知。

甲状腺激素

在健康人群和亚临床甲状腺功能减退人群中，研究了禁食期间甲状腺激素水平的变化。

招募年轻男性运动员参加8小时限时进食与阻力训练相结合的试验。8周后，血浆总三碘甲状腺原氨酸（T3）略有下降，但促甲状腺激素（TSH）无明显变化。在这些受试者中未观察到体重变化。游离甲状腺素（fT4）的变化没有报道，因此很难确定限时进食是否破坏这些甲状腺功能正常受试者的T3:fT4比率。

其他研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对肥胖和亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺水平的影响。24周后，ADF和卡路里限制（8%）同样降低体重，循环fT4、T3和TSH保持不变。这些试点数据表明，在间歇性禁食期间，瘦人的T3水平可能会略有降低，但这些影响不会发生在肥胖和亚临床甲状腺功能减退的人身上。

生殖激素

在5:2禁食24周后，绝经前妇女的睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮硫酸盐、性激素结合球蛋白或催乳素没有变化。

相比之下，在8小时限时进食8周后，年轻男性的游离和总睾酮浓度降低。合成代谢激素睾酮的减少并没有导致身体成分的任何有害变化或肌肉力量的损害。

由于缺乏这方面的数据，因此很难就禁食对生殖健康的影响得出结论。此外，这些变化如何影响生育能力仍然未知，因为没有研究测试过这些饮食对男性和女性怀孕能力的影响。

研究人员评估了4小时和6小时限时进食期间饮食质量的变化。

纤维摄入量偏少

8周后，4小时和6小时限时进食组的糖、饱和脂肪、胆固醇和钠摄入量与对照组相比没有显著差异。然而，限时进食受试者纤维摄入量远远低于(～10-15克/天）在基线检查和治疗后的推荐量[25-38克/天]。ADF和5:2饮食试验中也经常报告纤维摄入不足。

饮料、酒等摄入量没有变化

至于饮料摄入，8周后，4小时限时进食、6小时限时进食和对照组的饮食苏打水、含咖啡因饮料（即咖啡、茶和能量饮料）和酒精的摄入没有差异。

作为这些发现的补充，一项为期一年的ADF试验报告称，饮料摄入量没有变化。

这些初步发现表明，间歇性禁食不会对饮食质量或饮料摄入产生不利影响。然而，应在间歇禁食期间向受试者提供膳食咨询以增加纤维摄入量，以确保肠道健康。

间歇性禁食并不代表胡吃海喝

为了使这些方案成为改善健康的可持续解决方案，应鼓励间歇性禁食的人食用水果、蔬菜和全谷物含量高、加工食品含量低的饮食。

本章节总结了一些关于如何开始禁食方案，以及如何将这些方法融入日常生活的实用建议。同时，就哪些人不应该使用间歇性禁食来控制体重提供建议。

对于大多数人来说，大约需要1-2周才能完全适应这种新的饮食模式。

据报道，在初期可能会出现头晕，头痛和便秘，但这些不良反应通常在禁食第二周后消退。

头痛通常是由于水分摄入不足导致脱水，当食物受到限制时可能会发生脱水。增加饮水量（每天增加1.5升）可能有助于个人在禁食期间缓解头痛。

与普遍的看法相反，禁食时锻炼确实是可能的。已经进行了几项将禁食与运动相结合的人体试验。

这些研究中的受试者可以在12-36小时的禁食期内进行中等强度到高强度的耐力或阻力训练。

有趣的是，在研究中，受试者在快节奏的日子里感觉到能量的增强，这对那些希望锻炼的人来说是有利的。

然而ADF期间，建议个人在运动后食用禁食日餐。一些人在运动后会出现能量摄入的代偿性增加。因此，把饭留到运动后吃，可能有助于个人保持在禁食日卡路里目标的范围内。

虽然对于间歇性禁食期间摄入的食物类型没有具体的建议，但始终建议强调多吃水果、蔬菜和全谷类食物。

这些食物可以帮助禁食参与者增加纤维摄入量，从而有助于缓解禁食期间偶尔出现的便秘。

避免超加工食品也很重要。与富含能量相匹配的未加工食品的饮食相比，富含加工食品的饮食会导致自由摄入的能量增加和体重增加。

间歇性禁食期间允许饮酒。然而不建议在ADF和5:2禁食模式中的禁食日饮酒。

禁食日的能量摄入非常有限(～500千卡），因此建议将这些卡路里花在能提供营养的健康食品上，而不是酒精上，因为酒精会消耗营养。

无论是在禁食期间还是在进食窗口，都允许喝含咖啡因的饮料。越来越多的证据表明，与基线相比，个体在禁食期间的含咖啡因饮料消费模式没有显著改变。

不过，将咖啡因的摄入限制在上午和下午可能是值得的，这样它就不会干扰一个人晚上的入睡能力。

除以上人群之外，一般都可以安全地进行间歇性禁食，这可能是一种生活方式的改变。

如果尝试间歇性禁食后持续发现，异常焦虑、头痛、恶心或其他症状，不要勉强继续，说明暂时还不适合这种方式，可暂停。

间歇性禁食导致肠道菌群结构改变，以及细菌产生特定的代谢物发生变化，如次级胆汁酸和酮体，可能会潜在地影响正常宿主生理，及心血管代谢异常的临床结果。这些发现可以作为治疗干预的潜在基础。

需要更多控制良好的、前瞻性的、纵向的临床研究，来确定不同饮食带来的微生物变化，以便进一步转化为临床实践。同时包括肠道菌群健康检测在内的对个体肠道微生物组的进一步了解，或将为最终的临床实践带来益处。

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骨骼

与此同时，随着社会老龄化，骨质疏松症(OP)、骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)等骨骼疾病是对人类健康的主要威胁之一。这些疾病最给患者带来常见的症状是疼痛、身体机能下降、严重残疾和死亡率增加。

大多数矮小症或骨骼疾病的预防和治疗包括：

治疗方法不断发展，确实缓解了原发性疼痛并改善了骨骼发育，但仍有相当一部分患者获益甚微或没有获益，甚至出现不良反应。

近年来，一些横断面的临床研究以及系统评价和荟萃分析均发现肠道菌群改变与调节骨量、骨力学功能、骨髓生成，骨骼发育、骨代谢、骨质疏松、骨骼炎症、骨折风险以及骨癌的许多因素有关（如肠道代谢物、免疫功能、肠上皮屏障功能、肠-脑-骨骼轴、营养吸收代谢、内分泌以及激素等）。

同时许多研究还表明，针对肠道菌群的干预方式，包括抗生素、益生菌、益生元以及其他的维生素D、钙、植物雌激素和功能饮食可以改善骨稳态以及代谢问题，在骨骼发育中发挥优化补充作用。这些治疗或干预对于快速生长时期尤为关键，例如青春期，此时骨量获取量很大，以及骨质流失期间，例如老龄。

骨骼：人或动物体内或体表坚硬组织，具有运动（使身体运动）、保护（保护内部器官）、支持（构成身体骨架）、代谢（内分泌调节，体内激素）、造血（骨髓参与制造红血球和白血球）和贮存（贮存钙和磷等矿物质）功能。

骨是由骨质、骨膜、骨髓构成。

骨质：由骨组织构成，分骨密质和骨松质，骨密质在骨的表面,骨松质在骨的里面。

骨膜：覆盖在骨的表面，主要由纤维结缔组织构成，包括血管、神经、淋巴管对骨有再生和营养作用。

骨髓：在髓腔和骨松质间隙中，分为红骨髓和黄骨髓。黄骨髓没有造血能力，红骨髓有造血能力。

▲“软硬兼施”——骨的化学成分（有机质、矿物质）

它们共同构成一个支架，使骨骼能够承受一定程度的机械压力而不容易断裂。

▲破骨细胞与成骨细胞在骨骼重塑中发挥重要作用

▲骨的生长发育代谢——“骨构建”、“骨重建”

骨组织的生长，发育，代谢和衰老表现为骨量的增加或减少，而在组织学上则以骨构建和骨重建两种方式进行，表现为骨组织细胞的分化，增值，凋亡和转型。

骨构建：是指骨表面的组织间隙单方向运动，引起骨几何形态、大小和骨量的改变。骨构建对改变骨的形状及内外直径十分重要。人体骨构建经历胎儿、儿童、少年阶段，直到骨成熟为止，大约18-20岁。

童年和青春期骨微环境中的细胞活动有利于净骨增加，其中骨量的最大增加发生在青春期。儿童时期的骨骼发育问题对成年期的骨量产生不可挽回的影响，导致身材矮小、骨质疏松、骨折和其他老年问题。

骨重建：骨骼成熟后“骨构建”停止，不再参加成年后骨代谢活动，然而成年后，骨在一生中仍在不断进行更新和改造，这就是骨重建。

骨重建是一种循环：已形成的骨被消除，而新形成的骨又在这一部位生成。这种循环始终贯穿在骨骼新陈代谢。

儿童、青少年骨构建和骨重建同时存在；

成人只进行骨重建。

骨构建时，骨形成大于骨吸收，二者非偶联；

骨重建时，骨形成与骨吸收偶联。骨代谢标志物是反映成骨细胞或破骨细胞功能的标志物。

因此，在骨重建过程中，成骨细胞和破骨细胞之间的持续相互作用对维持骨骼稳态至关重要。当骨骼稳态得不到维持时，就会发生骨质减少或骨质疏松等衰弱性骨骼疾病。这主要是由于破骨细胞活性被过度激活或者成骨细胞活性受到抑制，使得骨骼降解比新骨骼形成要多（关于骨质疏松在后面章节也会详细介绍）。

肠道细菌产生的分子既有益又有害，会影响肠道内分泌细胞、肠神经系统、肠道通透性和免疫系统。

在稳态时，肠道菌群提供具有上皮和免疫平衡的定植抗性，保护宿主免受细菌、病毒和可能的其他类型病原体的入侵。

一旦这种稳态破坏（可能是由病原体、抗生素治疗和饮食引起的），则可能引起炎症、组织破坏和生态失调，导致疾病发展。

在数百万年的共同进化中，微生物群和宿主免疫系统形成了一种相互依赖的关系，免疫系统的先天性和适应性依赖于微生物伙伴来实现逐步的成熟和稳定，而免疫系统稳定也包括肠道微生物生态系统的稳定。

微生物群组成的变化（通常称为生态失调）与许多疾病状态有关，其中许多是由宿主免疫和炎症反应的改变介导的。骨髓细胞能够感知微生物衍生产物，在宿主防御中发挥重要作用，它们是肿瘤微环境的主要组成部分，因此在宿主/共生体对话中发挥关键作用。

初识：肠道菌群与骨骼健康

由于骨稳态受肠道屏障、代谢途径、钙磷等营养吸收、免疫系统和激素环境的影响，因此，肠道微生物群就可以通过这些途径影响骨代谢平衡。

肠道菌群产生的代谢产物——短链脂肪酸，通过直接抑制骨吸收、刺激钙吸收和免疫调节作用来调节骨稳态。

益生菌作为确保骨骼健康的关键成分之一，正在迅速获得认可。大多数研究表明，使用益生菌（如乳酸杆菌属）调节肠道微生物群，可增加骨量，促进骨形成。

肠道菌群参与骨骼发育的证据

20年前，几项临床研究指出，肠道中细菌过度增殖与骨矿物质密度（BMD）降低之间存在关联。小肠细菌过度生长综合征患者的BMD值低，骨软化，其中一些患者具有高水平的促炎细胞因子TNF-α和IL-1，以及破骨细胞活化增加。

小肠细菌过度生长综合征的另一个特征是由于肠道细菌消耗营养而导致营养缺乏。肠道对钙、磷酸盐和维生素D的吸收不足导致了该综合征的骨骼表现。因此，这些研究不能提供肠道微生物与骨表型之间直接联系的证据。

仅十年后，通过对无菌小鼠的研究，获得了肠道菌群参与骨组织发育的令人信服的证据。

如果没有肠道菌群会带来什么影响（无菌/SPF小鼠试验）？

基于无菌/SPF小鼠试验，鉴于肠道菌群对新陈代谢的影响，出生时没有肠道菌群会导致许多生理和代谢改变：

肠道微生物组和骨骼之间的联系

doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.02.008

骨髓细胞生成受到转录因子和外在信号的严格调节，以确保在稳态期间维持体内平衡，并提供快速的细胞输出以满足病理条件（如感染、炎症和癌症）增加的需求。后者通常被称为“需求适应”或“紧急”造血。

骨髓生成失调—>炎症

先前的一项研究表明，在稳态条件下，MyD88（一种通过TLR信号识别PAMP的关键衔接分子）缺乏也会导致脾脏中的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数量减少，以及骨髓中的髓系隔室减少，主要是由于粒细胞减少。

由共生微生物或可能的内源性配体诱导的MyD88依赖性TLR信号传导，可影响早期造血发育和终末骨髓分化潜能（下图）。

稳态骨髓生成和中性粒细胞稳态的微生物群调节

doi.org/10.1189/jlb.3RI0516-222R

造血干细胞及源祖细胞和骨髓祖细胞表达模式识别受体，使它们能够直接感知细菌衍生的产物。共生信号调节骨髓生成，主要是通过影响粒巨噬祖细胞频率和分化潜能。

肠道微生物群及其代谢物调节骨髓中的中性粒细胞

肠道微生物群至少部分地通过局部诱导IL-17产生和增加血浆G-CSF水平来促进粒细胞生成。肠道共生微生物群的缺失导致粒巨噬祖细胞的数量和分化潜能减少，从而导致骨髓和外周组织中的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数量减少。

细菌代谢物，如短链脂肪酸，通过增加常见树突状细胞前体的数量来调节树突细胞分化。共生微生物还通过Nod1受体直接识别微生物衍生的肽聚糖来调节骨髓中的中性粒细胞功能。循环中性粒细胞老化是由微生物群衍生信号通过TLR/MyD88信号驱动的，缺乏共生体导致CXCR4数量减少hi/L-Selectin循环中的低龄中性粒细胞。

几条证据表明，造血区室直接参与了对感染的反应，并且不同的感染刺激形成了对抗特定病原体所需的适当的骨髓生成反应。因此，相同的细胞可能感知来自远处肠道微生物群的信号是合理的。

LPS（脂多糖）的全身给药可诱导造血干细胞及源祖细胞动员和归巢到脾脏，以及骨髓中造血干细胞的增殖和增强的自我更新能力，这表明共生衍生产物可以到达骨髓和调节骨髓生成。

丰富的肠道微生物群的会导致非炎症条件下骨髓中粒细胞、单核细胞和粒巨噬祖细胞的数量持续增加。然而，在小鼠恢复无菌状态后，这种效应又恢复了，这表明稳态骨髓生成受到当前微生物群暴露水平的动态调节。

在后一项研究中，无菌小鼠与完整菌群或仅与大肠杆菌的关联足以纠正在无菌小鼠中观察到的缺陷，指出革兰氏阴性菌在调节骨髓生成中的作用。

骨髓生成和粒细胞稳态的微生物群依赖性变化会影响宿主对炎症和感染性损伤的反应。

研究发现中性粒细胞和骨髓细胞前体的骨髓池减少，血液中粒细胞的周转减少；然而，他们没有观察到骨髓生成的稳态动力学差异。这意味着微生物群在定植后不久就控制了骨髓细胞池的初始大小。减少的初始骨髓生成池导致可用于抵抗入侵病原体的细胞数量减少，全身给药后细菌清除延迟就证明了这一点。与此一致，组织驻留和骨髓衍生的吞噬细胞的稳态数量减少使GF（无菌）和Abx处理的小鼠易受急性全身性单核细胞增生李斯特菌（Lysteriamonocytogenes）感染，而它们在继发感染后产生适应性免疫的能力不受影响甚至增强，表明早期先天而非适应性反应的缺陷。

微生物群组成改变对宿主生理的诸多影响之一是增加患过敏性疾病的风险。

最近的两项研究表明，这至少部分是通过稳态造血功能的改变来介导的。使用屋尘螨提取物诱导的过敏性气道炎症模型表明，短链脂肪酸增强了骨髓中的树突细胞前体造血功能并改变了肺树突状细胞功能，使其诱导Th2细胞效应功能的能力受损。短链脂肪酸的保护作用是通过结合GPR41而不是GPR43介导的，其特点是炎症反应的快速消退。

短链脂肪酸也被证明可以调节人类单核细胞衍生的树突状细胞，它们的作用程度因个体短链脂肪酸而异。

在炎症性关节炎和抑制卵清蛋白(OVA)诱导的气道炎症的小鼠模型中，短链脂肪酸也是防止炎症反应加剧和及时解决炎症所必需的。另一项研究表明，微生物群衍生的信号通过限制骨髓中嗜碱性粒细胞前体的增殖来调节嗜碱性粒细胞造血，从而影响Th2细胞依赖性过敏性炎症。

由于缺乏共生体而改变的骨髓生成在某些情况下可能是有益的。例如，循环中性粒细胞衰老是由微生物群衍生的信号以细胞内在的、TLR/MyD88依赖的方式驱动的。在没有共生微生物的情况下，减少循环中过度活化的老化中性粒细胞的数量可改善内毒素驱动的脓毒性休克和镰状细胞病小鼠模型中炎症引起的组织损伤。

也有人提出，从肠道吸收的循环细菌衍生产物量的波动可能影响炎症单核细胞从骨髓的迁移。骨髓间充质干细胞和祖细胞检测到低水平的循环内毒素（即LPS）导致它们表达MCP1并将炎症单核细胞释放到血流中。因此，这提供了另一种机制，通过该机制，共生微生物可以微调系统性先天免疫基调，增强抗菌防御，但并非没有潜在的有害后果，例如恶化非感染性炎症状况。

微生物群似乎对造血产生影响，主要在骨髓中的粒巨噬祖细胞水平和髓外造血部位，影响单核细胞和粒细胞后代，中性粒细胞稳态有明显缺陷。另一方面，淋巴细胞室似乎不受影响。然而宿主-微生物串扰是如何发生的仍不清楚。

大量证据表明，循环微生物群衍生产物或细菌代谢物可能到达骨髓或髓外部位，在那里它们可以被造血干细胞及源祖细胞和的骨髓祖细胞直接感知或者循环的造血干细胞在重新进入骨髓之前可能会在外围遇到细菌或其产物。

除粒细胞生成外，新生儿中性粒细胞稳态还取决于肠道共生体的存在。Abx（抗生素处理或清扫）处理的小鼠的微生物群减少和改变与循环和骨髓中性粒细胞数量减少以及骨髓中的粒巨噬祖细胞降低有关。

微生物群衍生成分，例如通过TLR4/MyD88信号传导的LPS，主要由肠道中的第3组先天淋巴细胞诱导IL-17产生，并增加G-CSF的血浆水平，导致粒细胞增多。新生儿肠道黏膜定植还增强了B细胞辅助中性粒细胞向脾边缘区的募集和重编程，在那里它们引发了针对高度保守的微生物T细胞非依赖性抗原的类别转换和抗体产生。

有充分的证据表明，骨量在出生后会增加，并在青春期达到峰值，并且受生活方式因素以及年龄等的影响。

整个生命过程中骨矿物质密度和肠道微生物群多样性的轨迹

一生中骨量的轨迹在许多方面与一生中肠道菌群多样性的变化相似，其中最大的变化发生在婴儿期和青春期。

骨量是骨折风险随年龄增长而增加的重要决定因素。随着年龄的增长，肠道微生物群表现出增强的多样性和降低的稳定性，但研究结果与微生物群是否促进骨骼生长或吸收存在矛盾。

根据一项针对小鼠的新研究，肠道微生物群的存在会增加胰岛素样生长因子1(IGF1)的循环水平并支持骨骼生长。通过饮食调整的肠道微生物群可调节IL-1β（白细胞介素1β）的产生，并防止易患自身炎症性骨髓炎的Pstpip2cmo小鼠自发发展为骨髓炎。

最近的研究表明，与常规饲养小鼠相比，无菌小鼠缺乏肠道菌群会导致骨量增加。结果发现，与常规饲养小鼠相比，无菌小鼠股骨远端的骨小梁体积/组织体积（BV/TV）增加了39%，海绵状小梁骨和致密皮质骨均受到影响。此外，无菌小鼠的皮质骨面积也增加。

这种骨量增加与什么有关？

无菌小鼠的骨和骨髓培养物中OCL数量减少，骨髓CD4+T细胞和OCL前体细胞(CD11b+/Gr1-）。相比之下，无菌小鼠的骨形成率没有显着改变，这表明无菌小鼠的骨量增加主要是由于破骨细胞生成受抑制导致骨吸收减少所致。

由于无菌小鼠骨中溶骨细胞因子IL-6和TNFα的mRNA水平也降低，因此可以表明破骨细胞生成减少是由免疫介导的机制引起的。

重要的是，在无菌环境中出生的小鼠在3周龄时在常规环境中饲养的肠道菌群定植导致骨小梁和皮质骨量以及CD4+T细胞和OCL前体细胞的频率正常化。

有人提出，无菌小鼠的骨量增加是由于血液和次级淋巴组织中再循环的CD4+细胞减少，导致骨髓中CD4+T细胞的频率降低。骨量增加与骨中炎性细胞因子表达减少和破骨细胞生成减少有关。

不能排除其他机制也可能导致无菌小鼠的高骨量表型。然而，骨量增加不太可能是由钙代谢改变引起的，因为无菌小鼠的血清钙和调节钙稳态的激素是正常的。

据报道，肠源性循环血清素抑制骨形成并减少骨量。事实上，无菌小鼠的血清5-羟色胺水平降低了，然而，无菌小鼠在常规环境中饲养的小鼠的肠道微生物定植，导致骨量正常化，并没有显着影响血清5-羟色胺水平，表明高骨量在无菌小鼠中可能不是血清血清素水平改变的直接影响。

到目前为止，肠道微生物影响骨量的最可能机制涉及改变全身和骨髓免疫状态，这反过来又调节破骨细胞生成（下图）。

肠道微生物群调节骨量

编辑

最近使用无菌小鼠的研究表明肠道微生物是骨量的调节剂，肠道微生物对骨量的抑制作用主要是通过对免疫系统的影响来介导的，而免疫系统反过来又调节破骨细胞生成。然而不能完全排除其他机制，如改变钙代谢和调节肠道衍生的血清素也有作用。饮食是影响肠道菌群成分的环境因素。

骨代谢通过骨形成和骨吸收来平衡。

当骨形成占优势时，以骨形成和合成代谢为特征，反之则以再吸收和分解代谢为特征。

骨矿物质密度(BMD)在临床实践中被广泛用作骨质疏松症和骨折风险的间接指标。据了解，宿主代谢途径、免疫系统和激素环境可以影响这种骨代谢平衡，肠道微生物群也可以影响这些途径。

除了生理状况外，炎症性或代谢性骨病，如代谢性骨关节炎、骨质疏松症、自身炎症性骨髓炎，也与肠道微生物改变有关。

小鼠的骨骼生物力学特性受损也是由免疫缺陷或生长过程中长期抗生素干预导致的肠道微生物群改变引起的。

肠道菌群如何影响骨骼发育/疾病？

与传统饲养的小鼠相比，出生时缺乏肠道微生物的雌性小鼠在小梁骨和皮质骨中的骨矿物质密度值更高。这些高骨矿物质密度值反映了破骨细胞前体和成熟破骨细胞数量的减少，这转化为骨吸收减少，骨骼形成不变。

骨吸收减少的其他因素包括CD4+T细胞频率的降低以及骨髓中TNF-α和IL-6的表达水平的降低。

来自常规饲养小鼠的肠道菌群定植无菌小鼠可纠正骨矿物质密度和免疫参数值，证实在骨骼生长过程中，肠道菌群控制破骨细胞分化。在参与免疫系统识别细菌的受体中，核苷酸结合寡聚结构域蛋白NOD1和NOD2结合细菌肽聚糖并激活NFκB通路。在NOD1和NOD2敲除小鼠中，肠道微生物的变化对骨矿物质密度或TNF-α和RANKL表达没有影响，这表明NOD1和NOD2在肠道菌群对骨骼的影响中起关键作用。

然而，肠道微生物对骨骼发育的影响比普通人看来要复杂得多。2016年报道的一项对无菌幼年雄性Balb/c小鼠的研究产生了相互矛盾的结果，与常规饲养的对照组相比，大多数主要生长参数延迟，股骨较短。

两项研究结果之间的差异可能归因于小鼠的遗传背景、性别或年龄的差异。

肠道菌群从正常小鼠中定植无菌小鼠后，骨吸收和骨形成均增加。然而，骨吸收增强是短暂的，4周后消退。因此，肠道菌群对骨组织具有急性分解代谢作用。

从长远来看，骨形成占主导地位，导致骨骼生长和骨量校正增加，这表明肠道菌群对骨组织具有长期的合成代谢作用。这种合成代谢作用与胰岛素生长因子(IGF)-1的产生增加相吻合。

在无菌小鼠和给予抗生素的小鼠中，血清和骨髓中的IGF-1水平较低。它们在肠道重新定殖或摄入后增加富含短链脂肪酸的饮食是肠道细菌分解多糖时产生的。鉴于IGF-1在骨骼发育中的主要作用，控制IGF-1的产生是可以解释肠道菌群对骨骼生长的影响的机制之一。

肠道菌群对骨骼形态学特性的影响取决于年龄/营养

来自不同年龄或营养状况的供体的未成熟肠道微生物群定植的无菌小鼠表现出不同的股骨表型。

通过断奶后暴露于低剂量青霉素或通过在怀孕期间将青霉素引入其母亲，肠道微生物群紊乱的成年后代显示出骨矿物质含量和骨矿物质密度改变。

性别的影响

雄性和雌性C57Bl/6J小鼠在出生时就开始使用低剂量青霉素治疗诱导显着的肠道菌群改变，表现出不同的表型。

1)短链脂肪酸(SCFA)

短链脂肪酸维持稳态，增加骨量，刺激骨骼合成代谢，抗炎免疫调节，有助骨营养吸收

研究发现补充短链脂肪酸可以增加肝脏和脂肪胰岛素样生长因子-1(IGF-1)（一种已知可调节骨骼形成的生长因子），导致血清IGF-1水平升高，从而间接调节对骨骼的合成代谢刺激。

短链脂肪酸包括丙酸盐和丁酸盐诱导破骨细胞的代谢重组，并减少破骨细胞基因如TRAF6和NFATc1，从而抑制破骨细胞分化和骨吸收。

短链脂肪酸通过激活G蛋白偶联受体(GPCR)或通过组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制骨吸收来抑制破骨细胞形成的直接影响，可能会短暂性促进破骨细胞骨吸收。

一项基于三种独立实验方法对去卵巢(ovx)雌性小鼠进行测试的研究表明，短链脂肪酸对骨稳态有益，并且可以增加骨量。

与此同时，短链脂肪酸会降低肠腔的pH值并改善钙和其他矿物质的吸收，对骨营养吸收有帮助。

肠道菌群衍生的短链脂肪酸对骨稳态的机制显示如下图：

肠道微生物群通过代谢物介导的屏障完整性和免疫系统对骨代谢的影响

doi:10.1016/j.bone.2020.115317

GE：肠道上皮细胞，Treg细胞：T调节细胞，Th1：Thelper-1，Th17：Thelper-17细胞，IGF-1：胰岛素样生长因子。

2)胆汁酸

胆汁酸是在肝脏中产生的小的代谢分子。它们被分泌到小肠参与膳食脂质的吸收。新出现的证据表明，肠道微生物组在胆汁酸代谢中起着重要作用。

在肠道中，初级胆汁酸通过厌氧菌生物转化为次级胆汁酸（主要是脱氧胆酸和脱氧胆酸）。在肠肝再循环期间，胆汁酸在全身循环中扩散，并可以到达身体的每个器官，包括骨骼。

越来越多的证据表明，胆汁酸通过成骨细胞和破骨细胞上的各种信号传导调节骨骼稳态。尤其是，在体外，胆汁酸（鹅去氧胆酸）或FXR激动剂（Fexaramine）激活FXR信号通过上调Runx2和增强细胞外信号调节激酶（ERK）和β-连环蛋白信号显着增强成骨细胞矿化。

注：

在细菌转化次级胆汁酸后，它充当肠细胞膜结合G蛋白偶联受体(TGR5)的激动剂，并增加胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生，这导致甲状腺细胞通过旁分泌作用分泌降钙素，从而抑制骨吸收。

GLP-1还可以刺激成骨细胞的增殖和分化。单羟基化二级石胆酸(LCA)是一种由肠道细菌7-脱羟基产生的衍生胆汁酸，可作为维生素D受体(VDR)配体并影响骨代谢。LCA的过度沉积会损害成骨细胞线粒体活性并降低细胞活力。此外，LCA降低了成骨细胞中维生素D的作用，并与骨钙素和RANKL基因表达降低有关。

doi:10.3389/fcimb.2021.579323

3)血清素

血清素是一种微生物代谢物被证明会影响宿主生理。肠道微生物群可以通过影响外周和中枢血清素合成和调节血清素前体色氨酸代谢来影响骨代谢。有证据表明外周血清素对小鼠的骨形成具有抑制作用。但是，中枢血清素促进小鼠的骨形成。

据报道，肠道菌群在神经系统中对合成激素和神经递质如血清素（5-羟色胺，5-HT）具有重要作用。而血清素信号传导在骨发育和生长的调节中很重要。

2010有研究提出循环中产生的血清素对骨代谢有负面作用。相比之下，当它作为一种神经递质从大脑中产生时，它会促进骨骼发育。

最近的研究报告称，肠道微生物群在调节血液中血清素水平方面发挥作用。链球菌、棒状杆菌和大肠杆菌等细菌已被证明在动物培养条件下产生血清素。

此外，在无菌小鼠中观察到血清素水平降低和骨小梁体积/组织体积增加。另一项研究表明，无菌小鼠的5-HT水平确实降低了，并且肠道微生物群的移植可以恢复血清和结肠中的血清素水平。

某些产芽孢微生物可以调节肠道血清素，进而通过Htr1b/PKA/CREB/cyclins信号传导调节成骨细胞增殖和骨形成。对肠道菌群衍生的血清素对骨代谢的作用的详细了解描述于下图：

肠道微生物群通过血清素的双相作用对骨稳态的影响

10.1016/j.bone.2020.115317

(A)某些微生物群，例如产芽孢微生物，可调节肠道、血清和粪便中的血清素水平。这种释放的血清素与成骨细胞膜的htr1b受体结合，并通过Htr1b/PKA/CREB/cyclins信号传导调节其增殖。

(B)另一组细菌种类（乳球菌、粘螺菌、乳杆菌和双歧杆菌）可以正向调节外周/血管瘦素水平，进而通过脑血清素作用调节骨稳态。htr1b：5-羟色胺受体1B，PKA：蛋白激酶A，CREB：cAMP反应元件结合蛋白。

众所周知，脂肪细胞特异性激素瘦素可调节许多生理过程，包括骨骼发育、能量稳态等。

2013年的一项研究揭示，乳球菌、粘螺菌、乳杆菌和双歧杆菌等微生物群正向调节全身瘦素水平。这种释放的瘦素产生与在脑干神经元中表达的瘦素受体(ObRb)结合，从而导致脑血清素水平的释放减少，并可能影响骨稳态。

4)叶酸

当叶酸摄入量低时，叶酸水平降低也与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变有关，这与同型半胱氨酸代谢改变、低骨矿物质密度和骨折发生率增加有关。最高的叶酸水平与最高的同型半胱氨酸水平有关，据报道，这会干扰新形成的胶原蛋白的交联，从而干扰骨强度和骨矿化。

许多肠道微生物（如嗜热链球菌、双歧杆菌和粪肠球菌）可以合成叶酸或参与叶酸代谢，这也可以解释肠道微生物组在骨骼健康中的作用。

5)多胺

据报道，ovx（卵巢切除术）大鼠中适量的多胺可以保护胫骨的小梁结构。基于三种独立实验方法（多胺缺乏饮食(PDD)、PDD加抗生素、PDD加多胺补充剂）对雄性大鼠进行的一项研究表明，PDD导致小肠和结肠粘膜显着发育不全。

多胺被血清素氧化酶如多胺氧化酶和精胺氧化酶代谢以产生包括过氧化氢在内的活性氧(ROS)和包括丙烯醛在内的细胞毒性醛。ROS和醛类都调节破骨细胞在细胞活力、分化和成熟中的功能。天然多胺（如亚精胺和精胺）可以阻止RANKL诱导的破骨细胞分化，这与抑制破骨细胞中核因子-κB（NF-κB）的磷酸化和转录活性有关，而不是影响成骨细胞。

一些特定的共生细菌，如大肠杆菌、假单胞菌、拟杆菌属、梭状芽胞杆菌和厌氧球菌可能通过多胺的合成间接参与骨代谢。

6)钙吸收

肠道菌群可影响骨骼发育所需的钙和维生素D等营养物质的吸收。钙是骨骼健康的主要矿物质，维生素D可促进其吸收。

钙通过主动跨细胞途径或被动细胞扩散被肠道细胞吸收，具体取决于细胞中钙的含量，并以钙的形式沉积骨骼和牙齿中的羟基磷灰石(Ca10[PO4]6[OH]2)。

缺乏钙或维生素D都会导致严重的骨骼异常。临床研究表明，膳食钙摄入量高（47.4毫摩尔/天，而推荐的22.5毫摩尔/天）表明青春期女孩的骨吸收减少。除了这些发现之外，该研究表明，仅低钙饮食就足以增强大鼠模型中骨小梁形成的骨吸收和受损情况。

据报道，肠道微生物群将膳食益生元发酵为短链脂肪酸会导致更高的钙吸收。对青少年的研究发现，食用不同的益生元饮食，例如低聚半乳糖(GOS)和可溶性玉米纤维(SCF)，两者都可以发酵成短链脂肪酸，导致钙吸收增加。这种增加的钙吸收与粪便中测量的副杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属、酪球菌属、颤杆菌属和Dialister物种的相对丰度有关。

此外，一项临床试验报告称，绝经后妇女摄入短链脂肪酸对骨钙潴留有积极反应，并观察到骨特异性碱性磷酸酶活性显着增加。

在另一项研究中，实验大鼠模型中的低聚半乳糖喂养导致股骨远端和胫骨近端的钙吸收增加和骨小梁体积骨密度(vBMD)增加，从而提高了骨强度。与生长中的大鼠模型中的寡糖相比，益生元菊粉还提高了钙吸收以及皮质和松质骨密度。

此外，在Caco-2细胞培养模型中，一种特定的益生菌唾液乳杆菌刺激肠细胞吸收钙，益生菌对骨量功能具有有益作用。

7)肠道屏障

肠上皮屏障是由不同类型的肠道上皮细胞组成。几种紧密连接蛋白封闭细胞旁通路并在上皮细胞中发挥门和栅栏功能。

在这一层之下，存在一层薄薄的结缔组织，称为固有层，它提供了微生物组和免疫系统之间的健康交流。此外，黏膜层是一种化学屏障，在上皮中提供第一层防御，由一层粘液形成，限制微生物组与上皮细胞之间的直接接触。粘液层的缺失导致肠道炎症和各种代谢免疫疾病的发作。

肠道微生物群组成的改变会导致肠道通透性和肠道屏障破坏。肠黏膜屏障功能障碍可能导致血清脂多糖(LPS)水平升高，从而导致代谢性内毒素血症。早期研究表明，LPS可促进体内股骨的骨质流失和体外破骨细胞的存活。LPS显着降低了小鼠模型中的骨小梁体积、腰椎骨矿物质密度和椎体数量。

特别是，缺乏性类固醇会提高血清内毒素水平并降低紧密连接蛋白（如密合蛋白和JAM3）的转录水平，这些蛋白已被证明可调节肠道屏障的完整性。

此外，肠道上皮细胞表达雌激素受体，雌激素受体信号激活MAPK信号通路，从而间接影响骨骼健康。

2012首次发现了微生物群与骨骼发育之间的关系。该研究还证实，无菌小鼠的免疫状态改变（促炎细胞因子减少、CD4+T细胞减少和骨髓中破骨细胞/前体细胞减少）可能是导致骨量形成高于CONV-R小鼠的原因。

其他研究表明，肠道分节丝状菌（Segmentedfilamentousbacteria）能够增加IFN-γ和IL-17的产生，它们在体内骨形成中起重要作用，并在卵巢切除术(OVX)后挽救小鼠的骨质疏松症。这些研究表明，肠道微生物群通过改变宿主免疫状态来调节骨代谢。

T淋巴细胞可以通过表达促炎和抗炎细胞因子以及NF-κB配体(RANKL)和骨保护素(OPG)的受体激活剂来调节破骨细胞和成骨细胞的平衡。

破骨细胞分化通过促破骨细胞因子调节，包括RANKL、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-1和IL-17，而成骨细胞分化通过成骨细胞因子调节，包括IFN-γ、OPG、IL-10、IL-6和IL-4。

Th17细胞是CD4+T细胞的一个子集，可产生对先天免疫很重要的IL-17和IL-22，这些诱导肠上皮细胞产生抗病原体的抗菌肽。

动物模型中，涉及骨骼健康的肠道微生物介导的免疫机制

doi.org/10.1016/j.foodres.2021.110331

克劳氏芽孢杆菌通过增加OVX（卵巢摘除）小鼠模型中的Treg细胞来促进骨形成。益生菌嗜酸乳杆菌通过调节Treg-Th17细胞平衡来抑制OVX小鼠的骨质流失。此外，该报告还显示，微生物群确实影响B细胞发育，它产生骨保护素（一种破骨细胞抑制剂，用于有效的骨吸收）。

注：Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。

Wnt信号在早期胚胎发育、器官发生和组织形态发生中起重要作用。已知肠道细菌如具核梭杆菌和脆弱拟杆菌可激活Wnt/β-连环蛋白信号传导。而β-连环蛋白的丢失与骨形成减少有关。鼠李糖乳杆菌GG(LGG)治疗通过Treg细胞介导的CD8+T细胞Wnt10b产生调节来调节骨合成代谢。

无菌小鼠的促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达降低。肿瘤坏死因子-α已知可刺激核因子κB配体信号通路的受体激活剂，这可能促进骨丢失，并抑制间充质干细胞分化为成骨细胞，抑制骨形成。

然而，骨质流失与TNF-α和IL-6水平升高还是降低有关还没有一致的结论，需要更多的人体研究来证实肠道微生物群可以通过各种免疫因子影响骨代谢。

由于影响皮质醇、肠道激素和神经递质的合成，肠道微生物群被认为是一个虚拟的“内分泌器官”，并且对骨骼健康有特定的影响。

宿主激素不仅塑造了宿主微生物组的结构和功能，还可以改变宿主激素（如儿茶酚胺、雌激素、睾酮、甲状腺和生长激素）的产生和调节，改变激素的表达谱。缺乏这些激素会导致骨质流失增加并影响骨骼形成。

一方面，肠道菌群通过皮质醇通路的紊乱影响骨骼，因为皮质醇和外源性糖皮质激素不仅可以减少钙的吸收，还可以促进成骨细胞的凋亡并抑制成骨细胞的增殖。同时，过量的糖皮质激素可以减少成骨细胞和破骨细胞的数量，延长破骨细胞的寿命，促进成骨细胞的凋亡。

另一方面，性激素的变化成为人类骨质流失的重要刺激因素。缺乏性激素会导致肠道微生物群减少，从而增加破骨细胞和成骨细胞的活性并导致净骨质流失。

性激素缺乏以TNF和RANKL依赖的方式导致肠道通透性和破骨细胞骨吸收。

性类固醇缺乏会提高小鼠模型中的肠道通透性和破骨细胞形成细胞因子TNF、RANKL和IL-17的水平，同时保护无菌小鼠免于骨质流失。用益生菌LGG补充本地微生物群可防止性类固醇引起的骨质流失。

其他研究表明，当雌激素缺乏或卵巢切除小鼠接受嗜酸乳杆菌治疗时，骨吸收标志物水平降低，骨形成得到改善。

此外，益生菌罗伊氏乳杆菌的施用可防止雌激素缺乏(OVX)和1型糖尿病小鼠模型的骨质流失。

1)胃肠激素

它们包含调节食物摄入的激素，例如肽YY和生长素释放肽，以及肠促胰岛素胃抑制肽(GIP)和胰高血糖素样肽(GLP)。

在药理学策略和减肥手术中，胃肠激素已被确定为糖尿病和肥胖症的治疗靶点。

通过直接或间接机制参与骨代谢的肠道肽的相互作用

LafageProustMH.JointBoneSpine.2017

浅灰色类型的肽增加食欲，而黑色类型的肽增加饱腹感和/或饥饿感或胃排空缓慢。

2)生长素释放肽

生长激素释放肽（Ghrelin）主要由胃底的泌酸细胞产生。它与在胃、心脏、肺、胰腺、肠道、肾脏、性腺、脂肪组织、下丘脑和骨骼中表达的生长激素促分泌素受体(GHSR)结合。胃空腹时，Ghrelin会增加食欲，而且它的血清水平会在饭前达到峰值。当胃填满时，肽YY、胆囊收缩素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）被释放出来，抑制生长素释放肽的分泌。

在早期研究中，外源性生长素释放肽通过影响生长激素(GH)释放和激活GH-IGF-1轴来增加生长和骨量。培养的成骨细胞表达GHSR1a和ghrelin的转录本，这两种蛋白质都存在于骨表面。

当以不引起体重增加的剂量给予正常或缺乏生长激素的大鼠外源性生长素释放肽时，骨矿物质密度(BMD)会增加。在体外，生长素释放肽抑制破骨细胞生成并增强成骨细胞增殖和分化，这些影响的大小在模型之间有所不同。

这些数据支持生长素释放肽对骨骼的直接影响，与生长素无关。在最近一项针对大鼠的研究中，将生长素释放肽注入脑室通过一种独立于食欲和体重增加的效应来增加骨量。

在胃切除术后患者或健康对照者中，4小时静脉注射生长素释放肽没有引起骨转换标志物的显着变化。相比之下，在60至81岁的健康成年人中，与安慰剂相比，口服ghrelin模拟物治疗1年导致BMD略有增加。因此，生长素释放肽对骨骼产生复杂的影响，这是由于中枢和外周效应，并且可能取决于性别和营养状况。

3)肽酪氨酸-酪氨酸（肽YY）

肽YY(PYY)的前体由回肠末端、结肠和乙状结肠中的L细胞产生。酶二肽酶4(DPP4)的切割释放活性循环形式PYY3-36。PYY产量在用餐期间增加。PYY抑制食欲，从而限制膳食的大小和摄入的卡路里量。

在大脑中，PYY通过与Y2受体结合来抑制神经肽Y的作用。厌食症患者的血清PYY水平升高。在体外，PYY激活表达Y1受体的成骨细胞中的信号通路。

PYY缺陷小鼠在14周龄前表现出与野生型小鼠相似的体重和生长。在一项研究中，与野生型同窝仔鼠相比，PYY-/-小鼠的全身骨矿物质密度较低，骨小梁量显着减少。然而，据报道，由于成骨细胞刺激作用，PYY缺乏会增加雄性和雌性小鼠的骨量。PYY过度表达的女性骨骼更小，骨量更低，骨形成减少，骨吸收增加。

4)胃泌素抑制肽

胃泌素抑制肽（GIP）由十二指肠和小肠中的K细胞响应进食而释放，并刺激胰腺释放胰岛素和胰高血糖素。GIP受体(GIPR)在内分泌胰腺、肠道、大脑、免疫系统、心血管系统、肺、肾脏、甲状腺和脂肪组织中表达。在骨骼中，GIPR存在于成骨细胞谱系以及破骨细胞中。

在体外，GIP增强成骨细胞增殖和分化，调节胶原成熟，并抑制破骨细胞活性。

另一方面，皮质骨的厚度和性能有所下降。与野生型小鼠相比，GIP过度表达的小鼠骨小梁和血清骨钙素增加，脱氧吡啶啉减少，组织形态学参数没有变化。在大鼠中，外源性GIP治疗减少了因卵巢切除术引起的骨质流失。

在人类中，一项针对健康志愿者的研究表明，GIP输注可降低骨吸收标志物，并且这种作用与血清葡萄糖水平的作用相互作用。

5)胰高血糖素样肽(GLP)1和2

肠道中的L细胞响应进食迅速产生GLP-1和GLP-2。两种肽都通过胰高血糖素原的切割释放，然后被DPP4迅速灭活。

成骨细胞谱系的未成熟细胞是否表达GLP-1受体存在争议。GLP-1对健康小鼠的骨骼没有影响。在患有糖尿病的啮齿动物和老年卵巢切除大鼠中，GLP-1或GLP-1受体激动剂exendin-4(39个氨基酸组成的多肽)对骨骼有合成代谢作用。缺乏GLP-1受体的小鼠表现出皮质和骨小梁骨质减少，破骨细胞再吸收增加。

相反，在人类中，GLP-1给药既不影响体外破骨细胞生成，也不影响体内血清CTX水平。在小鼠中，口服骨钙素可增加肠道释放GLP-1。与GLP-1和GLP-2或DPP4抑制剂相比，靶向这些肽的口服抗糖尿病药物是半衰期更长的模拟物。

对使用这些抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者进行的一项荟萃分析显示，对骨折没有保护作用。破骨细胞表达GLP-2的受体，抑制骨吸收。在患有骨质减少的绝经后妇女中，睡前皮下注射GLP-2可降低早晨血清CTX水平，4个月后，股骨颈BMD增加1.1%。

主要胃肠激素的一些生理和骨骼效应

doi.org/10.1016/j.jbspin.2016.12.015

相反，肠道微生物群通过数百种代谢物被肠道中的特殊细胞感知，包括肠内分泌细胞(EEC)、肠嗜铬细胞(ECC)以及初级或次级传入神经末梢。这些细胞对细菌代谢物的感知导致向大脑发出神经信号，并与基于肠道的免疫细胞相互作用，导致局部和全身免疫激活，或者循环代谢物通过血脑屏障进入中枢神经系统并直接影响神经活动。

近年来，血清素[5-羟色胺(5-HT)]是一种重要且被广泛研究的神经递质，已被证明可通过肠道微生物群调节骨代谢。5-HT是骨骼健康的关键调节剂，根据其合成位点有两种类型：脑源性血清素(BDS)和肠源性血清素(GDS)。有趣的是，这两种类型的5-HT具有不同的功能。肠源性5-HT对骨形成有负面影响，而脑源性5-HT则相反。

十二指肠的肠嗜铬细胞负责GDS合成，其部分受肠道微生物群的调节。成骨细胞和破骨细胞都合成5-HT，表达血清素受体，并调节5-HT的摄取。

在大鼠中，5-HT水平升高会导致骨质流失。另一项研究表明，肠道微生物群不仅诱导T细胞和细胞因子调节骨代谢，而且通过促进5-HT生物合成的限速酶、色氨酸羟化酶-1的减少和血清素的增加来调节肠源性血清素的水平转运蛋白。

然而，具有正常肠道微生物群的无菌小鼠（GF小鼠）在骨量正常化后仅引起5-HT水平的微小变化。不可忽视的是，肠道微生物组通过肠-脑轴中的5-HT调节骨量。因此，微生物、大脑和骨骼（肠-脑-骨轴）之间已建立的联系支持了一种治疗骨骼疾病的新方法的可行性。

正如我们所讨论的，肠道微生物群对于维持骨量是必不可少的，其变化与骨量和微结构的变化有关。

骨强度定义为骨响应机械需求的能力，最终由骨分布、微结构、成分和数量决定。

骨骼或骨骼在体内的主要功能是抵抗机械力，因此骨骼机械强度的损害受到临床骨病的挑战，也可能导致脆性骨折。

骨矿物质密度(BMD)通常可以解释骨强度，也是研究骨和肠道相互作用的首选表型。

2017一项研究表明，肠道菌群的变化不仅会改变骨量，还会损害骨骼的力学性能。

在这项研究中，他们使用两种不同的小鼠模型检查了骨强度，例如toll样受体5缺陷小鼠[TLR5KO]）和WT(C57Bl/6)小鼠，它们接受了选定的抗生素（氨苄青霉素和新霉素）以杀灭微生物群。

有趣的是，数据表明处理的小鼠的股骨弯曲强度低于未处理的WT小鼠。然而，在WT和TLR5KO小鼠之间观察到全骨弯曲强度存在微小差异。在另一项研究中，证明益生菌菌株瑞士乳杆菌给药可改善骨强度。

肠道微生物组可在很大程度上影响营养吸收和热量吸收，从而直接和间接影响骨代谢。发酵成短链脂肪酸的益生元纤维可以降低pH环境和矿物质的络合，例如磷酸钙的形成。因此，更多的钙会被吸收以支持骨骼的生长或保留。

慢性营养不良会影响肠道微生物组的结构和多样性，并与青春期骨骼生长受损有关。

据报道，来自健康和营养不良儿童的微生物群被移植到年轻的无菌小鼠中。结果表明，与对照组相比，健康儿童肠道菌群定植的小鼠体重增加。矛盾的是，与来自健康儿童的微生物群定植的小鼠相比，向营养不良供体的微生物群中添加瘤胃球菌和共生梭菌会增加受体小鼠的股骨皮质骨体积和BMD。

小鼠缺乏营养的饮食会削弱骨骼生长并导致骨骼长度下降。补充乳酸菌可改善小鼠的骨骼生长。

肠道菌群与膳食磷吸收代谢的关系

饮食是调节或支持消化系统和其他器官功能的重要环境因素，同时也在胃肠道中塑造健康的微生物生态系统。

在膳食成分中，磷(P)是一种必需营养素，有助于微生物和宿主的新陈代谢，例如骨骼发育、细胞信号传导、能量代谢、膜蛋白合成，还可以提供抵抗肠道病原体的屏障。

新出现的证据表明，磷可以作为多磷酸盐储存在细菌细胞中，并用作能量和代谢过程。磷作为细菌合成纤溶酶的辅酶，这对于肠道中的膳食纤维降解至关重要。

通过饮食供应磷对肠道短链脂肪酸的产生至关重要。此外，他们证明，由于绵羊反刍动物胃肠道中纤维素的发酵减少，磷缺乏会导致短链脂肪酸合成减少。

膳食磷酸钙(CaPi)对肠道菌群平衡有积极作用（通过增加回肠和粪便嗜酸乳杆菌的数量），并在大鼠模型中证实可以防止肠炎沙门氏菌感染。

最近的一项调查中，报告称饲喂富含CaP的日粮促进了猪胃部细菌生长和乳酸杆菌的增殖。一般来说，乳酸杆菌能产生非常有效的杀菌素和有机酸，它们可以抑制大肠杆菌等潜在病原体的生长。因此，CaP介导的胃肠道中乳酸杆菌的增加可能对促进肠道微生物的共生和肠道屏障功能至关重要。然而，尚无直接证据表明肠道微生物群与磷代谢在小鼠和人类骨骼发育中的关系。因此，未来的研究有必要研究膳食磷代谢对肠道菌群共生、肠道屏障完整性的作用，以促进骨质疏松症患者更好的骨量形成。

骨骼肌功能由中枢神经功能通过神经肌肉传递调节。它表现出显着的可塑性，可以对运动和营养等多种环境刺激做出反应。

骨骼肌是参与葡萄糖稳态和脂肪酸氧化的重要器官之一。骨骼肌功能障碍与少肌症、肌肉萎缩有关，因此会导致代谢紊乱。

已经确定肠道菌群与糖尿病、癌症、肥胖症和骨质疏松症等几种病理生理状况的发生有关。然而，目前尚不清楚肠道菌群如何影响骨骼肌功能。

2019的一项工作表明，肠道细菌对于宿主的最佳骨骼肌功能是必不可少的。在研究中，他们发现小鼠在施用广谱抗生素后，肌肉耐力受到严重影响。此外，小鼠的肠道菌群耗竭严重影响了葡萄糖代谢。

缺乏肠道菌群的无菌(GF)小鼠的骨骼肌与具有菌群支持的无病原体(PF)小鼠的骨骼肌进行比较，表明肠道微生物群是骨骼肌质量和功能所必需的。

与PF小鼠相比，无菌小鼠还表现出血清胆碱减少和氨基酸精神改变。将肠道菌群从PF小鼠移植到无菌小鼠中增加了骨骼肌质量并改善了氧化代谢能力。总之，从这些研究中可以推断出的一个含义是，维持健康的肠道微生物群对肌肉的健康很重要。

肠道菌群在骨骼肌质量和功能中的作用：

肠道微生物群影响小鼠的骨骼肌质量和功能

我们已经了解，肠道微生物群可间接影响成骨细胞和破骨细胞，从而影响骨形成和吸收之间的平衡。肠道微生物可以通过改变骨免疫状态或影响生长因子来调节骨代谢，还可以改变皮质醇、血清素和性激素的代谢，从而影响骨量。

骨质疏松症的特征

骨质疏松症的风险：遗传因素

此外，这种疾病可能是多种复杂因素的结果，包括营养、激素、性别、遗传和生活方式。

骨质疏松症的风险：雌激素减少

最知名的骨代谢调节剂是雌激素、钙、维生素D、PTH和炎症因子。尽管有一系列有效的化合物可以降低骨折风险，但高危人群的治疗率仍然很低。

骨质疏松在绝经后妇女中最常见。雌激素水平下降会刺激过度的破骨细胞形成和骨吸收，从而导致快速骨丢失。

肠道菌群失调，例如肠道菌群多样性降低，可能导致循环雌激素减少，因为肠道菌群通过分泌β-葡萄糖醛酸酶来调节雌激素，β-葡萄糖醛酸酶是一种将雌激素分解为活性形式的酶。这些结果可以在卵巢切除术(OVX)小鼠中得到验证，这是一种绝经后骨质疏松症模型。

益生菌调节减轻骨质流失

OVX通过肠道TNF+的微生物依赖性运输诱导骨质流失由于IL-17a、TNF和RANKL水平升高，T细胞和Th17细胞。然而，基于不同物种（主要包括乳酸杆菌）的益生菌治疗可防止OVX引起的骨质流失。

Lactobacillusparacasei和Lactobacillusplantarum通过降低破骨细胞因子（TNF-α和IL-1β）的表达和增加OPG的表达来增加骨质疏松小鼠的骨体积/组织体积、骨小梁数量、骨小梁厚度和皮质骨丢失。

此外，长双歧杆菌还会增加骨质流失OVX大鼠的骨量密度。

补充罗伊氏乳杆菌可有效治疗因糖皮质激素诱导或抗生素后诱导的肠道微生物失调和屏障功能障碍导致的骨质疏松小鼠小梁骨丢失。

在一项研究表明，在健康的绝经后日本女性中，与安慰剂治疗的对照组相比，益生菌枯草芽孢杆菌C-3102治疗组的总髋骨矿物质密度在6个月内有所增加。

关于益生菌的调节机制在本文后面章节还会阐述。

性类固醇消耗→促炎→骨质疏松

性类固醇消耗会增加促炎和促破骨细胞因子的产生，从而导致骨质疏松。性类固醇缺乏通过增加肠道通透性、允许细菌易位和增加进入上皮粘膜的细菌抗原数量来增加肠道炎症。

注：性类固醇（Sexsteroid，亦称为性甾体）是指一类与脊椎动物雄激素或雌激素受体相互作用的甾体激素。

肠道菌群参与免疫调节机制，影响骨骼健康

与常规饲养(CONV-R)小鼠相比，无菌小鼠受到保护免受骨质疏松和性类固醇剥夺诱导的骨转换增加，因为TNF、RANKL和IL-17没有增加。同时，每个骨表面的破骨细胞数量减少。骨髓中CD4+T细胞和CD11b+/Gr1-破骨细胞前体细胞的频率降低，而骨形成不受影响。与这一发现一致，在性成熟后定植常规微生物群的无菌小鼠在定植后1个月具有较低的骨小梁质量和显着较高的骨吸收标志物CTX-I。

肠道微生物群依赖性扩增骨髓Th17细胞和产生TNF-α的T细胞，这增加了它们产生促炎和促破骨细胞因子，如TNF-α、IL-17和RANKL，并减少RANKL拮抗剂OPG的分泌，可能是骨质疏松发展中潜在的免疫调节机制。

RANKL诱导破骨细胞形成，TNF增强RANKL活性并诱导Th17细胞的扩增，IL-17减少骨形成。

新产生的破骨细胞激活产生TNF-α的CD4+T细胞并诱导Treg细胞的产生。Th17细胞是一种CD4+T细胞的破骨细胞群，由它们产生IL-17以及分泌RANKL和TNF的能力定义，而Treg细胞（从天然CD4+T细胞通过CD4+中转录因子基因FOXP3的内在表观遗传上调T细胞）抑制免疫反应，从而诱导和维持宿主的免疫耐受，并通过各种机制减少慢性炎症，包括产生免疫抑制细胞因子IL-10和TGF-β。

如上所述，Th17细胞和Treg细胞之间的关系是复杂的；它可以抑制或促进骨骼健康。然而，肠道细菌可能会控制这种平衡。

骨质疏松症中肠道微生物群耗竭的证据

骨关节炎是最常见的关节炎类型，是一种具有低度炎症的退行性疾病，是全球关节疼痛和残疾的主要原因，尤其是在老年人中。

骨关节炎的病理变化影响所有关节组织，导致软骨和骨骼退化、骨形成异常（骨赘）和滑膜炎症（滑膜炎）。

先前的研究表明，肥胖和代谢综合征是众所周知的骨关节炎危险因素，因为关节负荷过重和低度全身炎症，而肠道微生物群与其发病机制有关。

一般来说，肠道微生物群通过各种机制减轻会增加肥胖，这将对改变骨关节炎的风险产生影响。因此，一些设计巧妙的动物研究表明，长期高脂饮食或高蔗糖饮食的小鼠容易发生肥胖介导的膝关节关节炎。然而，通过干酪乳杆菌或益生元低聚果糖的干预降低了这种风险和症状。

最近的其他研究表明，骨关节炎患者梭杆菌、粪杆菌和瘤胃球菌的丰度发生了变化可能加剧了关节炎的发生。

一项针对成人的大规模人群研究证实，链球菌种属的丰富与膝关节局部炎症导致的膝关节疼痛增加有关。值得注意的是，在膝关节炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照临床试验也表明，益生菌干酪乳杆菌Shirota和嗜热链球菌(TCI633)对改善膝关节关节炎有积极作用。

类风湿关节炎是一种由免疫系统介导的全身性慢性炎症性疾病，会导致进行性关节破坏并损害生活质量。

然而，普氏菌的作用机制诱导的类风湿关节炎仍然未知。含有乳酸杆菌属的益生菌（主要是干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌）被报道可以用作缓解剂或食品补充剂来控制类风湿关节炎和维持整体健康。

骨关节炎中肠道微生物群耗竭的证据

多项研究指出由抗生素治疗的肠道微生物群可以缓解骨关节炎的进展。肠道微生物群的消耗还可以通过减少炎症状态和降低Wnt信号调节蛋白的表达来减缓骨关节炎的结果。

巨噬细胞活化和关节损伤。脂多糖(LPS)和LPS结合蛋白(LBP)的增加与膝关节骨赘的严重程度和滑膜中巨噬细胞活化的频率有关。由于肠道菌群和骨关节炎之间存在这一因素，迫切需要开发有效的疾病缓解疗法来缓解症状和减缓骨关节炎的进展。此外，粪便微生物群移植(FMT)在类风湿关节炎管理中具有广阔的应用前景。

具体参见：全面认识痛风：症状、风险因素、发病机理及管理

近几年的科学进步极大地促进了对肠道微生物群与多种癌症类型的发生、进展和预后之间潜在关联的理解。

骨癌，尤其是骨肉瘤，通常发生在儿童和青少年身上。尽管临床治疗（包括手术技术、化学疗法和放射疗法）在过去的几十年中取得了很大的进步，但目前或正在复发的转移性疾病患者的结果仍然很差，导致死亡率很高。因此，骨癌治疗仍然是世界范围内的一项重大挑战。

长期以来，人们就知道慢性炎症与癌症发展有关。先天免疫细胞能够通过细胞质中的模式识别受体检测组织中的感染或损伤。当检测到损伤时，先天免疫细胞会进入受损的癌前组织并诱导炎症反应；这导致血管生成、组织重塑以及细胞因子和趋化因子的存在，为肿瘤发生创造了理想的环境。

虽然几乎没有证据支持肠道微生物群影响胃肠道癌症转移的观点，但在调节实体瘤从肠道转移的机制逐渐发现证据。

骨是实体瘤最常见的转移部位之一。

在骨关节炎和骨质疏松症中发现的破骨细胞活性增强可能有助于骨转移，为肿瘤细胞浸润骨微环境创造空间。结果表明，关节炎小鼠的乳腺癌细胞骨转移发生率高于非关节炎小鼠。

此外，虽然骨质疏松症不被认为是骨转移的危险因素，但发现未经治疗的骨质疏松症的乳腺癌患者的骨转移加速。总之，这些发现表明肠道微生物群可能在骨转移的发展和适合骨转移性疾病的环境中发挥关键作用。

破骨细胞生成也可能受到肠道微生物群的影响。如前所述，循环中的LPS（脂多糖）刺激单核细胞和巨噬细胞的破骨细胞分化，并促进产生的破骨细胞的成熟和存活。高水平的全身循环LPS还诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子TNF-α，已知通过与TNF-α肿瘤坏死因子受体1(TNFR-1)结合来控制破骨细胞活性。

破骨细胞生成被证明对于为骨转移性肿瘤细胞的生长创造空间至关重要，但成骨细胞在骨转移性进展中也起着至关重要的作用。位于骨内膜的成骨细胞支持造血干细胞的自我更新、多能性、归巢和迁移。

肠道微生物群也可以参与骨转移癌细胞的早期定植，因为它们还通过激活成骨细胞来诱导骨形成。如上所述，肠道微生物群能够分解宿主无法通过厌氧发酵自行消化的营养物质，而短链脂肪酸通常是这种生化反应的产物。已知这些肠道微生物群诱导的短链脂肪酸可以上调骨骼形成。

短链脂肪酸通过刺激肠上皮细胞产生胰岛素样生长因子1(IGF-1)来增强骨形成，IGF-1是一种已知可增强骨骼形成的生长因子，来自肠上皮细胞。

肠道微生物群影响骨形成的另一个机制是通过调节性激素雄激素。众所周知，雄激素可促进正常和癌变前列腺细胞的生长，而雄激素剥夺疗法(ADT)通常是前列腺癌的一线治疗方法。

分析评估雄激素剥夺疗法(ADT)和/或雄激素受体抑制剂对前列腺癌患者的疗效研究，结果表明非转移性去势抵抗性前列腺癌患者在这些治疗后表现出骨脆性增加和骨矿物质密度降低抗雄激素治疗。

doi:10.3390/cells11040743

包括乳酸杆菌（如嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、干酪乳杆菌、乳杆菌GG、唾液乳杆菌）、双歧杆菌（长双歧杆菌）和枯草芽孢杆菌等在内的单一益生菌，以及乳酸杆菌的混合物，都可以减少动物模型的肠道和骨骼的炎症，提高肠道通透性，防止骨质流失。

在一项包括417名患有急性桡骨远端骨折的老年患者的双盲安慰剂对照临床试验中，干酪乳杆菌Shirota加速了功能恢复，第4个月接受益生菌的患者的治疗结果与第6个月接受安慰剂的患者的治疗结果相当，表明益生菌可以加速骨折愈合过程。

多项研究表明，益生菌（即罗伊氏乳杆菌、副干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌）可防止卵巢切除术诱导的绝经后小鼠模型中的骨质流失。

五项随机安慰剂对照试验评估了益生菌对健康绝经后妇女骨代谢的影响。不同数量的各种菌株使用6或12个月。在3项试验中观察到骨吸收标志物有所降低，其中4项试验对BMD有益。

益生菌还被建议作为局部骨质流失（如牙周炎和牙槽侵蚀）的辅助治疗。不同的乳酸菌菌株已被证明可以减少破骨细胞的数量，防止牙槽侵蚀和牙齿移动。

益生菌是维持骨稳态的有效途径；然而，不同物种和不同宿主的肠道菌群组成不同，可能会影响药效。因此，考虑菌株，利用肠道菌群检测，结合宿主的特异性，可以保证益生菌的最佳功效。

益生菌对骨骼影响的研究

BeheraJ,etal.,Bone.2020；&deSireA,etal.,Cells.2022

益生菌干预的几种机制如下：

1通过免疫功能调节骨骼健康

益生菌可以通过调节RANKL、CD4T细胞和促炎细胞因子，间接调节破骨细胞的功能和分化，也可以通过Wnt10b、IGF-1和OPG的变化间接调节成骨细胞的功能和分化。

2通过肠道屏障功能调节骨骼健康

益生菌可以通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌等有益细菌，促进肠道菌群趋向健康稳态，防止局部肠道炎症和渗透性，从而有益于骨骼健康。

3通过代谢产物调节骨骼健康

益生菌可以增加短链脂肪酸等代谢物，这些代谢物可以加强钙的吸收，并在肠道和骨骼中部分发出信号。

益生菌对不同人群的影响

益生元是一种不易消化的食物成分，通过改变肠道微生物群的组成和活性来有益于宿主的健康。

益生元主要包括多种难消化的低聚糖，其中最常见的是低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）、低聚木糖（XOS）、菊粉和乳果糖。益生元也天然存在于蔬菜、水果和其他高纤维食物中。

低聚半乳糖(GOS)对肠道菌群组成和骨量的影响已在生长中的大鼠和人类中进行了评估。在大鼠中，补充GOS改变了肠道菌群组成，增加了双歧杆菌的相对比例，并增加了骨量。

在最近的一项研究表明益生元治疗增强了青春期生长过程中的骨矿化。该研究中使用的益生元是短链和长链菊粉型果聚糖的混合物，作为每日食品补充剂给予1年，与对照组相比，BMD增加了47%。作者提出，这种对BMD的影响主要是由于钙吸收的改善。

抗性淀粉属于膳食纤维的一种，未经消化就到达结肠，因为小肠无法改变其组成。这些纤维被结肠中的微生物群用作底物，它们的发酵产生短链脂肪酸；还促进大豆异黄酮的产生，并增加双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌的比例。这些淀粉可减少去卵巢小鼠的骨质流失，减轻炎症，并干扰RANKL/OPG通路。

低聚木糖XOS是由2-7个木糖分子组成的益生元，在乳酸杆菌上培养双歧杆菌；在小鼠中，它们通过上调十二指肠内TRPV6（瞬时受体电位香草醛受体6）和Na+/Ca2+交换器的表达来增加钙摄取，并增加BMD；它们还能减少高脂饮食胰岛素抵抗小鼠的骨质流失，并减少炎症标志物。

口服补充乳果糖（每6周20克/千克）可抑制破骨细胞的生成，减少骨吸收，防止小鼠卵巢切除引起的骨质流失，同时增加男性和绝经后女性的钙和镁吸收。

可溶性玉米纤维（SCF）粘度低，耐加工和制造技术（如高温和可变pH值），可溶性玉米纤维中存在的α-键在上消化道不可消化，因此允许微生物在下肠道发酵。

研究表明，每天摄入8-21克可溶性玉米纤维会增加粪便中双歧杆菌的比例，并且摄入高达65克/天的可溶性玉米纤维比低剂量的菊糖更能耐受。对动物和人类的研究表明，这种纤维与改善大鼠的钙吸收和骨强度有关，与青少年男孩和女孩的钙吸收有关，与改善绝经后妇女的钙潴留有关。

补充益生元对骨骼的影响和对肠道菌群的调节

deSireA,etal.,Cells.2022

益生元影响骨骼的机制主要体现在两个方面：

维生素D对促进肠道钙磷吸收和骨代谢有巨大影响。

饮食中的维生素D必须代谢成活性形式，以调节肠道钙吸收、肾钙重吸收和骨重塑。25-羟基维生素D3(25(OH)D3)是维生素D的主要循环形式，也是维生素D状态的重要生物标志物。在低钙负荷条件下，25(OH)D3成为肠道钙吸收的重要决定因素。

肠道微生物组调节维生素D代谢和功能

无菌(GF)小鼠的维生素D代谢有缺陷(1,25-双羟基维生素D水平低;低钙血症)，而带有微生物群的小鼠定植显示，1,25-双羟基维生素D和钙的水平恢复。

维生素D的作用是通过内分泌和免疫系统发挥的

一项临床试验表明，口服补充罗伊氏乳杆菌NCIMB30242的益生菌，可提高循环25-羟基维生素D的平均水平。最近发现维生素D受体(VDR)在胃肠道高表达，提示维生素D的作用是通过内分泌和免疫系统发挥作用的。

维生素D激活VDR，并在维持肠上皮屏障功能和肠道微生物群优生方面发挥作用。

VDR基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，肠道菌群失调，拟杆菌门和变形菌门的丰度增加，粪便中厚壁菌门和脱铁杆菌门（Deferribacteres）的丰度减少，这种疾病更容易在VDR基因敲除小鼠中诱发结肠炎，而补充维生素D后，炎症得到控制，厚壁菌和脱铁杆菌的比例得到恢复。

维生素D缺乏诱导肠道炎症，增加骨质疏松风险

其他研究表明，维生素D缺乏通过降低上皮表面和免疫细胞的E-cadherin表达，以及在小鼠模型中减少耐受性树突状细胞，从而诱导肠道炎症。这种变化（宿主炎症加剧）可能使病原体在竞争战胜共生细菌，导致免疫反应的上调或下调。

这一发现与人体研究中的观察结果一致，研究表明，肠道微生物群组成和炎症标志物的差异与维生素D摄入量或维生素D水平一致。

此外，多项流行病学研究表明，血清维生素D水平低的人患多种不良健康后果的风险增加，包括骨质疏松、癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病。因此，补充维生素D可以恢复更健康的肠道微生物群，减轻炎症，确保日常生活中摄入足够的维生素很重要。

★钙

膳食钙通过主动和被动运输被小肠吸收。小肠是钙离子被细胞转运到血液中的重要反应部位。

细胞内外钙离子浓度的调节机制

Xu,Y.J.(2016).IronMetabolismandOsteoporosis.ISBN：9787567218970

肾脏主要负责钙和磷的代谢，是骨代谢的基础。当血液中的钙离子通过肾脏时，大部分通过肾小管的钙离子被重新吸收回血液中，在那里它们积累形成骨细胞。

摄入钙对骨骼健康的潜在有益影响可能与肠道微生物群和完整性的改变有关

已证明，在动物模型中补充钙或高钙饮食可增加潜在有益细菌的数量（如乳杆菌、瘤胃球菌科和阿克曼菌），增加短链脂肪酸的产生，维持肠道完整性，防止内毒素血症，并调节紧密连接蛋白。

如何通过菌群调节钙水平，从而有益骨骼健康？

——益生菌

益生菌补充剂（乳酸杆菌菌株）有利于小鼠的钙转运和摄取。

绝经后女性，补充瑞士乳杆菌发酵乳增加了血清钙水平，降低了血清甲状旁腺激素(PTH)水平。钙和PTH的变化表明对骨骼健康有益。

——益生元

在对雄性SpragueDawley大鼠进行的一项实验中，低聚半乳糖(GOS)促进钙和镁的吸收，骨密度增加。在生长的SpragueDawley大鼠中，钙和镁的吸收随着GOS的补充而以剂量反应的方式增加。这些对矿物质利用的益处与降低盲肠pH值、增加盲肠壁和内容物重量以及增加双歧杆菌比例有关。

另一项研究发现，绝经后妇女20gGOS治疗组，钙吸收高于对照组。

益生菌和益生元提高钙的生物利用度

★其他微量元素（铁、锌、硒）

补充微量元素对骨骼的影响和对肠道菌群的调节

植物雌激素（异黄酮和木脂素）主要由小肠吸收和代谢，通常在大豆营养中以糖苷形式摄入。许多植物雌激素具有糖苷键，可被肠道微生物群水解（如乳酸杆菌属和双歧杆菌属）。

同时，植物雌激素可以促进骨保护素/RANKL比率，以及成骨样细胞（MC3T3-E1）的矿化。

据报道，在ovx小鼠模型中施用植物雌激素可抑制破骨细胞，改善BMD、骨钙素和骨桥蛋白水平。此外，喂食植物雌激素染料木素的非肥胖糖尿病小鼠，其肠道微生物β多样性显著不同，这与免疫稳态有关。

★抗生素

抗生素被认为是肠道微生物群的深层调节剂，抗生素治疗通过调节肠道菌群，可以影响骨量。

抗生素的作用受性别和年龄的影响

断奶时开始使用低剂量抗生素会导致生命早期的全身生长速度加快

同样，研究人员建立了一个肥胖模型，在该模型中，幼鼠在断奶时服用四种不同配方的低剂量抗生素（青霉素、万古霉素、青霉素加万古霉素和金霉素）。所有低剂量抗生素均在三周内不同程度地增加了骨密度，但七周后骨密度无显著差异。

16S测序结果表明，低剂量抗生素处理后，小鼠的厚壁菌科和Lachnospiraceae的比例显著增加。

通过对肠道、肝脏和脂肪组织的深入研究，可以清楚地看出，抗生素活性主要影响下游肝脏的微生物群，后者通过短链脂肪酸、血脂和胆固醇的代谢影响骨骼发育。

四环素治疗可预防卵巢切除术引起的骨质流失，适度减少骨吸收并显着刺激骨形成。

★其他药物

目前可用的骨质疏松症治疗包括抑制破骨细胞活性的抗吸收剂、刺激成骨细胞的成骨化合物和同时抑制骨吸收和增强骨累积的双重作用药物。

在骨内稳态中，Wnt/β-连环蛋白和OPG/RANKL/RANK信号通路分别在骨合成代谢和分解代谢中起着关键作用。抗再吸收治疗包括双膦酸盐和狄诺塞麦，一种抗RANKL抗体。

甲状旁腺素类似物(氨基酸1-34)可刺激骨合成代谢过程。

罗莫单抗是一种抑制硬化蛋白的新型抗体，干扰了硬化蛋白/Wnt信号通路，可能对骨骼具有合成代谢和抑制骨吸收的作用。

针对骨质疏松的干预治疗及建议

doi:10.3390/ijms22179452

在骨骼疾病的背景下，年轻至老年大鼠的粪菌移植，通过恢复门和科水平的肠道失调，在骨体积、骨小梁体积分数、骨小梁数量和骨小梁厚度方面改善了老年性骨质疏松症。

肠道菌群是营养物质进入人体的主要生物屏障，其异常扰动会导致骨骼退化。肠道菌群的组成和功能可以通过膳食营养迅速改变；反过来，膳食营养的吸收、利用和代谢也会受到改变的肠道菌群的影响。

有益于骨骼的饮食模式，强调接近地中海饮食模式：

水果、蔬菜、全谷物、鱼和家禽、坚果、豆类和低脂乳制品，但不包括饮料、油炸食品、加工肉类等，已被证明可改善BMD并降低骨折风险。

★乳制品（发酵乳制品）增骨量，降低骨折风险

膳食蛋白质的摄入，尤其是乳制品中的蛋白质，与骨骼大小、骨量和强度有关。这些产品中包含的一些肽溶解钙并促进其被肠道吸收。

此外，发酵乳制品中富含的芳香氨基酸刺激肝脏IGF-1的生成，这种生长因子调节骨骼生长。

此外，摄入发酵乳制品与老年人的骨量增加和骨折风险降低有关，部分原因是乳果糖衍生产品中的乳果糖含量与益生菌一起降低甲状旁腺激素（PTH）的血清水平，促进骨吸收，从而降低骨吸收标记物。

开菲尔

在乳制品中，开菲尔是一种复杂的发酵产品，由包裹在蛋白质和多糖基质中的乳酸菌和酵母菌通过牛奶的共生发酵产生。

在切除卵巢小鼠中补充开菲尔8周，可增加骨密度，增加骨小梁的数量和厚度，增加骨体积，提高力学性能和断裂韧性。

在同一项研究中，还显示了对肠道微生物群的影响，与假手术组相比，Alloprevotella,Anaerostipes,Parasutterella,Romboutsia,Ruminococcus,Streptococcus的粪便丰度更高。

细菌可能会水解肠道中的蛋白质，这一过程可以通过饮食来改变。

研究补充蛋白质、多肽和氨基酸对骨骼的影响和对肠道菌群的调节

★尽可能避免高脂饮食

然而，最近的研究发现，膳食脂肪摄入过多会破坏骨骼重塑，加速骨骼老化，是骨质疏松症独立可控的危险因素。

高脂肪对骨骼结构和骨骼健康有着至关重要的影响，肠道菌群失衡和肠道屏障恶化、炎症、氧化应激、脂肪因子变化和骨髓脂肪组织（BMFT）积聚是潜在的机制。大多数研究表明，高脂饮食会降低骨密度和骨微结构。

高脂饮食对肠道菌群的不利影响是介导骨稳态的关键因素。高脂饮食引起肠道炎症并破坏肠黏膜屏障，随后肠道微生物转移到循环系统并影响骨代谢。

高脂饮食下，肠道微生物群对骨骼的影响

肠道微生物群失衡可减少高脂饮食引起的短链脂肪酸产生和Akkermansiamuciniphila的丰度。两者的减少可导致肠道炎症，并增加肠道屏障的通透性。

高脂饮食会产生大量的变形菌；脂多糖在其膜表面可引起肠道炎症。高脂饮食还可以促进长链脂肪酸、次级胆汁酸和肠源性5-HT的产生。所有这些变化最终导致骨质流失。然而，n3多不饱和脂肪酸可以减轻高脂饮食对骨骼的影响。

高脂饮食引起的骨质疏松症是老年人中发现的一种严重疾病，但可以通过预防措施在很大程度上加以控制。传统的有氧运动，如步行、跑步和负重训练，可以逆转过量摄入高脂饮食对小鼠骨骼健康的不利影响。

★抗炎饮食

发表在《骨与矿物质研究杂志》上的研究表明，富含抗炎食物的饮食方式的女性比同龄人的骨质流失少。

关于抗炎饮食详见：深度解析|炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

★饮酒习惯

饮酒需要分情况讨论。

对于适度饮酒的人来说，饮酒与较高的BMD、较低的骨折风险和增加的骨转换标志物有关。

而长期和/或大量饮酒与BMD降低和骨折风险增加有关。最近的一项系统评价表明，长期饮酒者（即每天饮酒超过2杯）患骨质疏松症的风险是普通饮酒者的1.63倍。

酗酒及其对骨骼健康影响的4个主要机制如下：

在酗酒的情况下，许多研究表明酒精对骨细胞有直接影响，也有些研究表明酒精可以影响成骨细胞的活性。

急性饮酒可导致暂时性甲状旁腺功能减退，与暂时性低钙血症、高钙尿和高镁尿有关。它还可以损害生长激素分泌的5-羟色胺能刺激调节和对胰岛素诱导的低血糖的生长激素反应，这在骨骼获得和重塑中起着至关重要的作用。

慢性饮酒可以通过增加成骨细胞中NADPH氧化酶（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶氧化酶）的表达来加速活性氧的生成，这与骨吸收有关。

★戒烟

吸烟会降低循环雌激素水平，这可以从血液中促卵泡激素和促黄体激素的浓度升高看出。

吸烟还可能增加骨吸收，导致血钙水平升高、血清甲状旁腺激素水平下降以及尿中羟脯氨酸和吡啶啉排泄增加。

建议所有希望保持骨骼健康的朋友尽可能戒烟。

运动对骨骼和肠道都有好处。体育锻炼对肠道菌群多样性具有积极影响，体育锻炼可以成为儿童和青少年骨形成以及老年人骨代谢的强大刺激因素。

★锻炼对不同年龄组带来不同益处

人的骨矿物质密度(BMD)在生命的前30年逐渐增加，之后开始下降。

青少年：增加骨量和骨强度

一项调查上半身运动（抛球）长期益处的横断面研究表明，在整个生命周期中，骨骼大小的益处占一半，骨骼强度的益处占三分之一。

成年人

与非活动对照组相比，年龄在35-45岁之间的绝经前女性，进行了为期18个月的高强度运动方案，包括跳跃和跨步训练，股骨颈（承重部位）的BMD逐渐增加。

★如何选择运动？

负重有氧训练

负重运动是指骨骼和肌肉对抗重力影响的任何活动。大多数有氧运动都属于这类。这些类型的运动直接作用于腿部、臀部和下脊柱的骨骼，以减缓矿物质流失，同时还提供心血管益处。结合其中一种或几种形式的活动可以帮助支撑骨骼，预防骨骼疾病。

力量训练

身体有七个主要的肌肉群：腿、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂。为了获得最佳效果，应该在每次训练中只锻炼两到三处，中间要有一天的休息。给身体一个治愈和修复的机会，可以防止受伤或紧张，并提高锻炼的效果。

稳定性和平衡训练

预防跌倒对骨质疏松症患者尤为重要。稳定性和平衡练习可帮助肌肉协同工作，从而更加稳定且不太可能跌倒。单腿站立等简单的运动或太极等，可以提高稳定性和平衡性。

以下第一组中列出的练习是保持骨骼强壮的最佳方法。如果患有骨质疏松症、容易跌倒或身体虚弱，请从第2组或第3组中选择更安全的选项。

编辑BoneBasics-ExerciseforYourBoneHealth

★怎么能确定运动方式是否有益？

正确的姿势

首先，当你练习走路时，要保持正确的身体姿势。步行是一种好方法，前提拥有强壮的核心（腹部和背部肌肉）。

当然除了步行之外，其他的运动，姿势也需要尽可能标准，才能达到事半功倍的效果。

其次，需要学会倾听你的身体。平时不运动的人，一下子锻炼过多会导致受伤，锻炼计划可能也会因此中断。所以要有对自己身体状况有个较为清晰的认知，增加运动量不要过度是能坚持锻炼和避免受伤的关键。

无论进行哪种锻炼，记得从适合自己的水平开始锻炼，循序渐进。

适当寻求专业帮助

针对骨质疏松训练：

在开始锻炼计划之前，可以进行骨密度测量、体能评估。

随着高通量测序技术的不断发展，生物信息工具的不断改进，肠道菌群检测技术在用于评估肠道菌群成分作为低骨量和骨折风险的生物标志物和辅助干预治疗方面，会越来越展示其潜力价值。

结合饮食、生活方式、益生菌、益生元、抗生素等干预手段，改善骨骼健康问题将变得越来越可行，以肠道菌群为靶点可能是骨骼发育的调节剂，也可能成为骨质流失或骨质疏松患者的潜在替代治疗途径。注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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写在前面

《基于肠道菌群思考饮食》

所谓“病从口入”，饮食是人类健康的核心。

有没有发现这样一种现象？我们的日常饮食正在向西式饮食过渡，与此同时，各类慢性病正日渐侵蚀。

近期在《CELL》子刊上接连发表了好几篇关于肠道菌群和健康饮食以及疾病的发生等循证科研研究和综述，谷禾长期的肠道菌群检测实践中也发现各种干预措施和用药治疗均需要考虑饮食营养的部分，结合肠道菌群的干预将起到更有效更长期的效果，例如炎症性肠病患者干预治疗期间，需要结合营养调整或补充来重塑肠道菌群和免疫平衡。

一系列严格的前瞻性队列研究和随机对照试验为健康饮食的特征提供了有力的验证：

蔬菜和水果、全谷物带来益处，加工食品带来有害影响。

然而，仍然存在许多争议，大家可能对“健康饮食”这个概念停留在模糊层面，依然存在许多困惑例如：

本文我们试着从微生物组科学的角度，讨论基于食物的饮食指南和健康饮食的各个方面，尽可能将我们已了解的科学知识融入其中，当然讨论仅限于针对普通人群的健康促进和疾病预防建议，这也是基于肠道菌群和食物营养的饮食推荐的目的。

以食物为基础的饮食指南提供了关于食物、食物组分和饮食模式的建议，以实现营养素的参考摄入量，预防慢性病，并维持普通人群的整体健康。

下表显示了过去10年中更新的国外基于食品的饮食指南的关键信息的非详尽概述，这些指南分为最常见和补充食品组：蔬菜和水果、谷物制品、乳制品、肉类和肉类替代品和加工食品。

非详尽的国家以食物为基础的膳食指南清单和一般成年人的食物组推荐摄入量

doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.016

2022年4月26日，《中国居民膳食指南（2022）》发布，提出了平衡膳食八准则：

不同的饮食文化国家的指导原则，有很强的一致性，所有指南都在告诉我们：

建议限制或避免添加高糖、高盐和高饱和脂肪的食品，一些国家特别提到避免加工、超加工和/或包装食品。

一半以上的饮食应包括蔬菜、水果和谷物产品，全谷物优先于精制谷物。这些饮食需要补充少量的动物性蛋白质（鱼类、瘦肉、家禽、鸡蛋和乳制品）和/或植物性蛋白质（豆类、坚果）。

下面，我们在微生物组的背景下讨论饮食指南，重点是人类研究，尽管存在局限性（例如，大剂量给药和向人类转化），但动物模型在建立分子机制和因果关系方面存在优势。

在所有饮食指南中：

建议食用蔬菜、水果、全谷类、豆类和坚果等全植物食品

应限制摄入添加糖、盐或饱和脂肪的加工食品

膳食纤维

纤维为抑制粘液聚糖代谢的微生物提供生长基质，防止肠道粘液耗尽、细菌侵入粘液层、下游炎症和感染。

纤维发酵的主要最终产物是短链脂肪酸(SCFA)，即乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们会引起多种生理效应。

这些影响包括：

高纤维饮食可降低心脏病发作、中风和心血管疾病的风险。

近期，一项纵向、随机、交叉设计主要研究两种流行的纯化纤维，阿拉伯木聚糖(AX)和长链菊粉(LCI)，结果发表在《CELLHost&Microbe》.

该研究显示了单个纯化纤维对微生物组的影响，深入了解了纤维补充剂的影响以及纤维诱导的胆固醇降低背后的机制。

doi.org/10.1016/j.chom.2022.03.036

结果表明↓↓↓

阿拉伯木聚糖：

长链菊粉：

总的来说，每一种纤维都可引起个体化和纤维特异性的生化和微生物群反应，因此，膳食纤维对健康的益处因人而异，可能还取决于具体摄入的纤维类型和摄入剂量。

植物化学物质

全植物食品的另一个关键成分是植物化学物质，它们是非营养和生物活性化合物，通常与膳食纤维结合，赋予植物颜色、风味、气味和涩味。

大多数(90%–95%)的植物化学物质不会被小肠吸收，因此会与肠道微生物群进行双向相互作用。

肠道微生物负责通过去甲基化、开环和脱羟基等过程对植物化学物质进行生物转化，从而增加它们的生物利用度、吸收以及抗氧化和免疫调节作用。

全植物食品对肠道微生物群的影响及对宿主生理、免疫、代谢和疾病风险的影响

尽管全植物食品具有有益的效果，但工业化国家的全植物食品消费量始终低于建议的水平，而包装食品经过不同程度的加工。

根据NOVA食品分类工具，食品加工程度是饮食质量的主要驱动因素，加工程度最高的食品被归类为“超加工食品”。其有害影响（增加能量摄入和体重增加）已在严格控制喂养研究中得到实验验证。然而，超加工食品的定义或此类食品的示例几乎没有一致性，关于避免所有超加工食品而不考虑其个别营养属性的全面建议存在争议。

加工食品如何带来不利影响？

加工食品的功能特性与全植物食品有着根本的不同。加工食品通常具有较高的能量密度，并且缺乏植物细胞中存在的三维结构。因此，营养素主要是无细胞的（即不包含在细胞内），更容易被宿主消化，这增加了营养素吸收动力学。

这些容易发酵的营养素可能会促使小肠中的细菌过度生长，以及不利的微生物组成和代谢状况，从而对免疫和内分泌功能产生负面影响，而结肠微生物群无法获得这些营养素。

例如，高果糖玉米糖浆已被证明会导致小鼠脂肪肝和葡萄糖不耐受，其方式与肠道微生物群组成和功能变化有关。

加工食品：食品添加剂影响菌群

加工食品中的食品添加剂，可以进一步提高口感和保质期，但是会影响肠道微生物群。

合成乳化剂羧甲基纤维素（CMC）和聚山梨酯-80损害肠道屏障功能，导致微生物群侵占上皮，促进野生型小鼠的代谢异常和轻度炎症，以及遗传易感小鼠的结肠炎，其方式与肠道微生物群有因果关系。

在另一种乳化剂甘油单月桂酸盐的小鼠中也观察到类似的结果。人类短期食用CMC也会显著改变微生物群组成，降低粪便短链脂肪酸水平，并诱导细菌侵入粘液层。

加工食品中的高盐含量也可能改变微生物群。盐的摄入降低了乳酸菌的丰度，这与小鼠小肠固有层淋巴细胞和人类外周血淋巴细胞中辅助性T细胞17的数量增加以及血压升高有关。

另一项针对小鼠的研究报告了类似的结果，其中高盐饮食降低了乳酸菌的丰度，增加了促炎基因的表达，并加剧了两种不同疾病模型中的结肠炎。

因此，现有证据表明，加工食品和全植物食品对人类健康的对比效应部分是由肠道微生物组介导的。

加工食品对肠道微生物群的影响及对宿主生理、免疫、代谢和疾病风险的影响

你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化

根据饮食指南，健康饮食的最大组成部分应该是蔬菜和水果。目前关于蔬菜水果预防多种慢性病的能力的科学证据十分有力。

蔬菜水果富含膳食纤维

水果和蔬菜每份可提供高达8g的膳食纤维，并含有多种纤维，包括果胶、菊糖、纤维素、木聚糖、棉子糖和水苏糖。这些纤维引发微生物组独立（例如延迟的大量营养素吸收）和微生物组依赖（例如短链脂肪酸介导的胰岛素抵抗衰减）生理效应。

人类对照喂养实验发现，富含菊糖的蔬菜可提高双歧杆菌水平，促进饱腹感，并减轻体重。

在喂食高脂肪饮食的小鼠中，抗生素治疗降低了菊糖的代谢益处，比如降低这些益处：在小肠中诱导肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽1和对代谢综合征的保护，这表明微生物群的因果作用。

包括多酚、硫代葡萄糖苷、萜类、植物甾醇和生物碱。

肠道重要菌属——AkkermansiaMuciniphila，它如何保护肠道健康

Nature|AKK菌——下一代有益菌

从临床研究和临床前研究中，也有新的证据表明微生物组在西兰花的生理效应中发挥作用。后者为西兰花衍生的硫代葡萄糖苷生物活性转化为化学预防性异硫氰酸酯奠定了拟杆菌的遗传和生化基础。

总的来说，现有证据支持肠道微生物群在调解蔬菜和水果对健康的影响方面的作用。

食物对宿主-微生物相互作用的影响以及它们如何与膳食指南中的建议保持一致

扩展阅读：常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

大多数饮食指南建议食用全谷物而非精制谷物。全谷物的麸皮层被去除以生产精制谷物，含有植物化学物质（如阿魏酸、类黄酮）和膳食纤维。

全谷物含有独特的半纤维素纤维，如木聚糖和β-（1→3,1→4）—除纤维素、抗性淀粉和低聚糖外，还有葡聚糖。全谷物能够降低慢性病风险的证据基础是令人信服的。人类干预试验表明，全谷物的抗炎作用与肠道微生物群的变化是并行的。

在健康成年人中，显示了对健康有益微生物的富集，如双歧杆菌和产丁酸菌（直肠真杆菌Eubacteriumrectale、Roseburiafaecis,Roseburiaintestinalis），产短链脂肪酸菌Lachnospira增多，粪便乙酸盐和总短链脂肪酸增加，肠杆菌科减少。

虽然微生物组的变化为抗炎作用提供了潜在的解释，但这些研究之间并不一致；进一步的研究报告没有任何影响，也没有确定因果关系。

全谷物的部分代谢益处是由肠道菌群介导的

将人类研究与小鼠实验相结合的研究表明，微生物组对全谷物的健康影响具有因果关系。

食用大麦仁面包的人被分为“响应者”和“无响应者”，“响应者”的葡萄糖代谢因干预而得到改善。

响应者普氏菌/拟杆菌属比率和Prevotellacopri丰度升高，以及编码复杂多糖降解的微生物基因在应答者中升高。

关于Prevotellacopri菌详见：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属Prevotella

无菌小鼠灌胃普氏杆菌或含有P.copri的“应答者”人源性微生物群后，喂食标准食物后，葡萄糖耐量有所改善，这在机制上与肝糖原储存增加有关。

进一步的研究证实，在基线时含有高水平的普雷沃氏菌，会导致体重过重，且食用富含全谷物的饮食的个体的体重减轻。

一些饮食指南（加拿大的食品指南、巴西人口的饮食指南和英国的Eatwell指南）建议经常食用植物蛋白食品（如豆类、坚果），因为它们对人类健康有益。

豆类

豆类富含纤维，特别是纤维素、果胶、甘露聚糖、水苏糖、棉子糖和抗性淀粉。

豆科植物还含有黄酮醇等植物化学物质，黄酮醇是一种已知的抗炎类黄酮亚类，还含有酚酸，与谷物中的酚酸相比，豆类中酚酸的生物利用率更高。

新出现的证据表明，肠道微生物群在豆科植物的健康影响中发挥着作用。

例如，绿豆补充剂减少了喂食高脂肪饮食的小鼠的体重增加和脂肪积累，但没有减少喂食相同饮食的无菌小鼠的体重增加和脂肪积累。

坚果

在一项控制喂养研究中，每天补充核桃可增加粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗氏菌属（Roseburia）、梭菌（Clostridium）和戴阿利斯特菌（Dialister）。

在一项杏仁对照喂养研究中观察到了类似的成分变化，显示罗氏菌属（Roseburia）、梭菌（Clostridium）、戴阿利斯特菌（Dialister）和毛螺菌属（Lachnospira）的相对丰度增加。

坚果对罗氏菌属丰度的影响也已在meta分析中得到证实。

主要产丁酸菌如Roseburiaintestinalis能够将坚果中难以消化的聚糖β-甘露聚糖代谢为丁酸盐。

坚果中的omega-3脂肪酸也可能增强罗氏菌属，因为在人类中，补充核桃的饮食和不含核桃的具有相同脂肪酸组成的饮食都增加了罗氏菌属的相对丰度。

除了坚果中的纤维和不饱和脂肪酸外，肠道微生物还将植物化学物质鞣花单宁和鞣花酸代谢为尿石素，尿石素是一种生物活性抗炎化合物。

总之，增加坚果摄入量似乎在一定程度上通过影响微生物群的功能成分对宿主健康有益。

抗炎看到目前研究将植物性蛋白质食品的益处与微生物组联系起来，但该领域的研究仍处于初步阶段。

植物性蛋白质比动物性蛋白质更不易消化并因此为结肠微生物提供潜在的底物，这可能导致产生有益的生物活性代谢物，例如色氨酸代谢。然而，蛋白水解微生物发酵也可能有害（见下文讨论——红肉和加工肉）。目前尚不清楚植物蛋白微生物发酵产生的代谢结果是否不同于动物蛋白，需要进一步研究。

多脂鱼类

观察研究和干预研究的有力证据表明，多脂鱼摄入量的增加具有心脏保护作用，肠道微生物群可能是这些健康影响的潜在中介。

鱼油

小鼠实验表明，与猪油（富含饱和脂肪）相比，鱼油降低了Toll样受体激活和白色脂肪组织炎症，这与改善胰岛素敏感性有关。

除了这两种脂肪对微生物群组成的不同影响（猪油增加Bilophila菌）之外，与传统猪油喂养的小鼠相比，喂食鱼油的无菌小鼠和喂食抗生素的小鼠的盲肠微生物群定植后，体重减轻，白色脂肪组织炎症减轻。

这项研究为肠道微生物群在饱和脂肪的炎症作用中的因果作用提供了证据。

因此，肠道微生物组可能是多不饱和脂肪酸心脏保护作用的介质。

以上各种饮食推荐都接近一种饮食模式，那就是地中海饮食，作为现在十分流行的饮食模式之一，

地中海饮食有什么独特之处？

对菌群有哪些影响？

接下来详细了解一下地中海饮食。

食物之间的相互作用也与它们对肠道微生物群的影响有关，人们对饮食模式，尤其是那些具有既定健康益处的饮食模式（如地中海饮食）如何通过微生物群组成和功能变化影响宿主健康感兴趣。

地中海饮食结合了许多对宿主微生物相互作用具有有利影响的食物组

地中海饮食推荐蔬菜、水果、全谷类、豆类、坚果和橄榄油作为主食，适度摄入鱼类、家禽、鸡蛋和乳制品，并限制摄入红色和加工肉类及加工食品。

在对体重超标的个体进行的一项随机对照试验中，与对照饮食相比，坚持地中海饮食可降低血浆胆固醇浓度，并增加了产丁酸菌普拉梭菌(F.prausnitzii)和罗氏菌属(Roseburia)的丰度。F.prausnitzii和Roseburia也是通过随机森林模型确定的分类群，这些模型可以最好地预测饮食依从性得分。

地中海饮食改善老年人认知

地中海饮食降低心肌梗死风险

对地中海饮食的微生物组学研究强调了其在饮食建议中的重要性。最近部分国家更新的饮食指南推荐了类似地中海饮食的饮食模式，如阻止高血压的饮食方法（DASH）饮食，并对微生物组在调节其健康影响中的作用进行了研究。

虽然饮食指南已经演变为反映新的可用证据，并普遍同意其建议，但争议仍然存在。

在这里，我们讨论了宿主-微生物相互作用如何提供洞察力来帮助解决这些争议。

红肉和加工肉类引争议？

在癌症预防方面，这些评估由国际癌症研究机构（IARC）和世界癌症研究基金会共同进行。尽管有这些一致的建议，但2019年的一系列系统性审查得出结论，成年人应该继续目前的红肉和加工肉摄入量，理由是它们与不良健康结果的联系的证据不足。这引发了营养领域的争议。

肠道菌群为这场争论提供了另一个视角

肠道微生物对红肉和加工肉类的蛋白水解发酵会导致产生潜在的有害代谢物，例如氨、对甲酚和硫化氢。

红肉和加工肉→产硫化物菌发酵→可能致癌

硫化氢是由脱硫弧菌等细菌发酵含硫氨基酸产生，并作为粘液溶解剂，可以增加小鼠肠道通透性。

这使得同样存在于红肉和加工肉类中的血红素能够增加肠道中的过度增殖和增生，抑制肿瘤抑制基因，并激活致癌基因，所有这些都是致癌的潜在原因。

红肉和加工肉→TMAO→心血管疾病

肠道微生物将肉制品中大量存在的左旋肉碱和磷脂酰胆碱转化为三甲胺，三甲胺被含肝黄素的单加氧酶(FMO)氧化为三甲胺-N-氧化物(TMAO)。

此外，TMAO范式与将富含TMAO及其前体的脂肪鱼与有益的心脏代谢结果联系起来的流行病学发现不一致。

肉类以外的食物（即十字花科蔬菜）可以抑制FMO3的活性，使研究结果更加复杂。

加工肉类含有瘦红肉中不存在的其他化合物，这些化合物可能会放大微生物介导的有害影响

大多数加工肉类富含饱和脂肪，可刺激小肠中的肝胆汁酸分泌。

一些初级胆汁酸逃脱肠肝再循环并进入大肠，在那里它们被微生物转化为次级胆汁酸。其中，脱氧胆酸和石胆酸可引起氧化应激和DNA损伤，并与结肠癌发生有关。

一项荟萃分析发现，在结直肠癌患者中，肠道微生物组功能特征的特征是次级胆汁酸的产生增加。而一项系统评价表明饱和脂肪会降低微生物的丰富度和多样性。

此外，加工肉类中使用的固化剂硝酸盐和亚硝酸盐构成微生物生物转化为N-亚硝基化合物的底物，它们会导致DNA烷基化损伤，因此具有致癌性。

“适度食用瘦肉红肉和避免加工肉”的科学依据

鉴于上述几点，红肉和加工肉类产生的肠道微生物代谢物的毒性与解释它们对健康的影响有关。

尽管有证据表明红肉是结肠癌的危险因素，但蛋白质发酵产生的代谢物（如硫化氢和氨）毒性较低，目前还没有归类为人类致癌物。

相比之下，仅来自加工肉类的微生物代谢产物（N-亚硝基化合物和次生胆汁酸）具有更高的毒性和致癌性。

考虑到可能的剂量-反应关系，毒理学考虑证明了IARC/世界卫生组织专家小组对红肉（2A组，可能致癌物）和加工肉（1组，致癌物）进行风险分类的合理性，以及当前的饮食指南：适度食用瘦肉红肉和避免加工肉。

长期存在争议：乳制品应在多大程度上纳入健康饮食？

大多数饮食指南建议使用脱脂和低脂（0%-2%）乳制品，并避免使用高脂乳制品（>25%，如某些奶酪、奶油制品和黄油）。然而，对于全脂乳制品还没有达成共识(～3.5%），其有害影响受到质疑，一些饮食指南（表1）不鼓励使用。

乳脂肪和肠道微生物群之间的相互作用

一项开创性的研究表明，乳源性饱和脂肪诱导牛磺酸结合胆汁酸，促进产生硫化氢的致病菌Bilophilawadsworthia的爆发，从而引发遗传易感小鼠的结肠炎。

这些动物模型强调了乳源性饱和脂肪对微生物群动态平衡的潜在有害影响，支持了建议限制高脂肪乳制品的饮食指南。

据我们所知，目前缺乏评估全脂乳制品中饱和脂肪水平是否影响微生物群的良好控制的人类干预试验，此类研究有必要，能为未来的饮食指南提供信息。

“低脂”、“低碳”，这对减肥人士来说，是非常熟悉的。

目前的膳食指南没有涉及到限制脂肪或碳水化合物摄入是否会支持最佳健康。

这些饮食如何影响微生物群代谢以及对健康的长期影响？

低脂饮食通常富含蔬菜、水果、全谷物和植物蛋白质，因此提供有益的饮食成分，改变微生物代谢。

相反，低碳水化合物饮食通常脂肪和/或蛋白质含量较高，因此纤维含量较低，这导致产生对结肠健康有害的代谢物。

这在一项随机对照试验中得到证实，在该试验中，高蛋白低碳水化合物饮食增加了N-亚硝基化合物的浓度，降低了丁酸盐和抗炎酚类化合物的水平。

在另一项研究中，高脂肪、低碳水化合物饮食导致健康年轻人的肠道微生物群、粪便代谢组学特征和血浆促炎介质发生不利变化。

这些发现引起了人们对低碳水化合物饮食的长期健康结果的担忧，并与前瞻性队列研究的荟萃分析一致，该研究显示，食用动物性低碳水化合物饮食的参与者死亡率最高。

因此，有必要通过针对微生物组的方法改善低碳水化合物饮食。

这种一致性是显著的，证实饮食指南的观察性和干预性研究没有考虑微生物组。这表明肠道微生物群是饮食生理效应的关键中介，鉴于哺乳动物解剖学、生理学、免疫和代谢的中心方面在整个进化过程中都是由饮食-微生物-宿主相互作用形成的，这一功能可能在进化上根深蒂固。

虽然营养学和微生物组学学科之间的一致性在很大程度上验证了当前的饮食指南，但研究人员认为，更系统地结合营养素影响宿主-微生物相互作用的分子基础知识，有可能加强和创新人类营养。

下面概述了微生物组学观点可以推进营养策略的机会，然后提出了一个整合肠道微生物组学的研究框架，以进行实验验证。

对人类及其肠道微生物群共同进化的假设最有说服力的支持来自对母乳低聚糖（HMO）功能特征的解释。母乳构成了饮食、微生物组和人类健康之间进化关系重要性的范例。

现代饮食可能在进化上与人类生理不匹配，这可能是慢性病流行的重要驱动因素。

目前建议女性和男性每天摄入25克和38克纤维。一系列系统评价和荟萃分析支持了更高摄入量的论点，表明每天摄入超过25–29克的纤维将带来额外的益处。参与者每天从蔬菜、水果和坚果饮食中摄入100克以上的纤维，可以显著降低血清胆固醇水平，增加粪便中的短链脂肪酸。

在一项人体试验中，非裔美国人和南非农村人(分别习惯食用低纤维和高纤维饮食)交换了他们的饮食，导致非裔美国人的黏膜增殖率和结肠炎症(结肠癌风险的生物标志物)下降，而南非农村人在这些试验中经历了不利的变化。

工业化造成了非传染性慢性病的增加和微生物组的枯竭，其特征是微生物多样性减少，利用碳水化合物的酶的能力降低，发酵减少，以及黏液降解生物的富集。

全植物食物

这种策略得到了一项人类干预研究结果的支持，该研究测试了富含全植物食物（每天提供45克纤维）的饮食，这会提高短链脂肪酸的产量，并增加聚糖降解碳水化合物活性酶的相对丰度。

发酵食品

另一种方法是发酵食品，定义为通过理想的微生物生长和膳食成分的酶转化生产的食品，其结果通常具有增强的营养特性。

发酵食品的例子有开菲尔、酸奶、康普茶、豆豉、泡菜等。发酵食品在当前的饮食趋势中排名很靠前，在全球范围内广受欢迎。如果生吃，发酵食品通常含有大量的活微生物，这些微生物具有长期的安全食用历史。

关于发酵食品健康益处的研究

一项随机对照试验对每天包括6份发酵食品的饮食进行了试验，发现增加了微生物组的多样性，并减少了几种促炎细胞因子和趋化因子。

需要额外的设计良好的随机对照试验，并验证替代终点，以证明将发酵食品纳入饮食建议的合理性。此类研究应考虑到一些发酵食品（如发酵香肠、一些奶酪和加糖酸奶）的有害营养方面，如大量的盐、饱和脂肪、糖和固化剂，可能会超过活微生物的潜在益处。

益生菌、合生元

理论上，也可以通过饮食益生菌和合生元（益生菌和益生元的组合）来实现微生物群落的恢复策略。

这种策略可以使微生物群多样化，但据了解，这一点尚未得到系统的测试。

也有人提议探索每日摄入活微生物的饮食建议，以促进健康。为了使这一概念可行，需要进行流行病学研究和随机对照试验，以测试益生菌在预防慢性病方面的价值。

为了提高全人口的饮食质量，建议重新配方而不是取消加工食品。

这样的尝试将需要食品工程的创新，这将受益于饮食-微生物-宿主相互作用的考虑。例如，可以用不可消化的可发酵淀粉和其他纤维部分替代食品中的白面粉，从而改变加工食品的固有特性(如纤维含量、血糖生成指数和营养物质消化率)，以抵消对肠道菌群和宿主代谢的有害影响。

在一项统计模型研究中，这一方法已具有广泛的影响，该研究预测，如果英国50%的加工食品的市场份额中添加约3克纤维，2型糖尿病和心血管疾病的风险将降低70%以上。

类似的方法可以应用于重新引入其他生物活性化合物，如植物化学物质，可能与膳食纤维联动。

与其依靠个人改变他们的饮食习惯改善健康，不如用更多的重新配方加工食品来改善饮食质量，而不显著改变饮食习惯。

确定“健康微生物群”

一旦确定了促进健康的分类群和微生物群特征，就可以用营养策略来针对它们。

例如，代谢有害的低碳水化合物或高肉类饮食，可通过补充可发酵纤维，以将微生物代谢从蛋白质转化为碳水化合物发酵，改善肠道屏障完整性，并通过短链脂肪酸诱导全身代谢益处。鉴于膳食纤维和低碳水化合物饮食的独立代谢效应，它们的结合可能产生协同效应。

扩展阅读：健康的人类微生物组

使用膳食纤维增强假定的健康菌群

通过这种方式促进菌群及其代谢产物。这种方法基本上符合益生元的概念，益生元被定义为宿主微生物选择性利用的底物，具有健康益处。

不幸的是，这一定义并没有就什么构成“选择性”效应、这种效应如何与健康益处因果关联以及如何区分益生元和膳食纤维提供明确的指导。这些担忧导致欧洲食品安全局规定，益生元不能标记为益生元，但必须标记为膳食纤维。

用膳食纤维获得可预测的微生物群组成变化

研究人员提出了一个概念框架，利用该框架，可以使用含有离散结构的膳食纤维（定义为“一种独特的化学结构……与细菌基因组中编码的基因簇相一致”），来获得可预测的和理想的微生物群组成变化。

在人体试验中对该框架进行了实验测试，在该试验中，IV型抗性淀粉的细微结构差异将短链脂肪酸输出导向丙酸盐或丁酸盐，丙酸盐或丁酸盐具有不同的代谢和生理功能。

有针对性的营养微生物组调节对于饮食指南和治疗性食品都有巨大的前景，但关于微生物组的哪些方面应该有针对性的问题仍然存在，需要进行随机对照试验来证明这些策略是否能转化为改善健康的结果。

即使控制良好的饮食干预措施也会对个体产生不同的影响。这对目前在饮食指南中应用的“一刀切”方法提出了质疑。

精确营养（也称为“个性化营养”）的新兴领域旨在利用人类的个性，首先确定哪些特定的特征可以预测对饮食干预的反应，然后相应地调整营养，以实现不同人群的相同反应。

考虑到肠道微生物群对饮食的高度个性化反应，微生物群检测是针对慢性病预防和治疗的精准营养策略的关键组成部分，以及其他个人特定因素（例如，遗传学、基线代谢和体力活动）。

应用：同样的减肥方式，哪类人群更容易达到效果？——机器学习帮你预测

机器学习方法可以应用于大型参与者队列，以确定哪些特征可以预测健康结果。例如，机器学习算法利用参与者关于血液参数、饮食习惯、微生物组组成和其他因素的数据，准确预测标准化膳食的餐后血糖反应。

这类预测可以受益于微生物组和宿主遗传数据的结合，如一项研究所示，基线Prevotella/拟杆菌比率高，可以预测唾液淀粉酶基因拷贝数较低的受试者，在食用富含膳食纤维、全谷物、水果和蔬菜的饮食后体重减轻更大。

应用：微生物组结合手机用于饮食监测——机器学习为你提供高维数据，最终实现个性化建议

国家饮食指南目前没有考虑精确或个性化的方法，其实施将在人口规模上具有挑战性。然而，这样做的技术已经存在，并且可以利用微生物组测序和智能手机应用程序用于饮食监测的组合，最终为机器学习算法提供高维数据，以便将个性化营养建议反馈给用户。

精准营养可持续的条件

预测模型的多中心验证必须在不同人群（包括非西方国家和发展中国家）中进行，以确定其广泛适用性并鼓励进一步完善。精确营养方法将取决于营养和微生物学科之间的持续合作，其在全人口范围内的实施将需要监管机构、专业协会和决策者的大量额外投入。

有关饮食微生物组与宿主相互作用的信息有可能进一步验证、完善和创新饮食建议。

将肠道微生物组纳入饮食指导，需要有证据证明微生物组在饮食生理效应中的机制和因果作用。确定肠道微生物群在人类疾病易感性中的作用的因果关系仍然是一个挑战，这在营养学研究中更加复杂，因为饮食、肠道微生物群和人类健康之间的相互作用是复杂和多方向的。

饮食、肠道微生物群和人类健康之间复杂的、多向的因果关系

在设计未来的营养研究时，必须考虑这些复杂性，以阐明哪些因素（包括微生物组）介导了饮食对健康的影响。

一、微生物群的发现为健康饮食提出假设

肠道微生物群可以在既定饮食策略验证之外为营养提供信息，并有助于确定微生物群特征作为未来的营养目标。

目前已经确定了肠道菌群与人类疾病状态之间的关联。多元组学技术（如宏基因组学、宏蛋白质组学、代谢组学）和先进分析方法的使用，已经建立了支撑生物途径的潜在机制和因果基础。高质量、大规模队列研究有助于为饮食指南提供证据基础。

最近的研究扩展了这一框架，并将微生物组学和营养流行病学结合起来，以阐明微生物组学在饮食诱导的生理效应中的作用。可以发现微生物组、健康和特定饮食或饮食成分之间的联系。

这些相互作用的潜在机制和生物学合理性及其作为营养靶点和诊断标记的价值可在实验系统中得到证实。

二、微生物组与人类干预试验的整合

随机对照试验：营养学金标准

交叉设计：允许消除个人特定因素的个体间差异

干预试验：确定因果关系，直接告知饮食指南

随机对照试验是建立人类因果关系的营养学金标准，如果它们表现良好，在证据层次结构上要高于观察性试验。这种层次结构也适用于微生物研究。营养随机对照试验可以使用微生物组流行病学中应用的相同多组学方法进行扩展，以整合肠道微生物组并有效测试特定饮食微生物组的相互作用。可以将有效预测疾病风险的替代标记物与微生物组终点（例如成分变化、功能和代谢物）和生物过程的分子标记物相结合，假设这些生物过程将肠道微生物组的代谢活动与宿主免疫代谢相联系（即肠道激素、细胞因子、TMAO和肠道屏障完整性标记物），以证实研究结果并提供假定的机制解释。

交叉设计对于以微生物组为终点的随机对照试验具有优势，因为参与者作为自己的对照，这允许消除个人特定因素的个体间差异（例如微生物组、遗传学、代谢物谱和基线临床测量）。研究应进一步控制其他混杂变量，如人口统计学（年龄和性别）和生活方式因素（习惯性饮食和药物使用）。在这种情况下，大便稠度和饮酒是意外的混杂因素。应使用分层随机化来平衡参与者根据年龄和性别等因素分配给治疗组的情况，并应收集有关混杂变量的详细信息，以便在统计分析中对其进行控制。通过对自由生活或定居的参与者进行充分的控制喂养研究，提供所有食物，包括足够的磨合期，可以消除习惯性饮食的实质性混杂因素。这样的研究进行起来困难且昂贵，但已经在微生物组领域成功应用。

三、关于微生物组在饮食影响中作用的机制洞察和因果推断

收集纵向数据，使用数学方法，解开因果

通过动物模型扩展确定潜在机制

最常用和最复杂的建立菌群因果关系的模型

动物模型存在局限性，但对完善假设很宝贵

尽管存在局限性，但动物模型，尤其是如果其微生物群得到良好控制并与多组学方法相结合，有能力补充人类研究，因为它们建立了饮食影响的机制基础。通过使用更好地模仿人类生理学的动物，如猪和灵长类动物，这些研究可以进一步改进。虽然不需要从机理和因果研究中获得见解，来确定和确认饮食成分的健康影响或基于微生物组的生物标记物的效用，但这对于完善假设非常宝贵，可以创新制定有针对性的营养策略，并为饮食建议提供额外的证据。

将肠道微生物组整合到营养学研究的所有阶段的实验框架，以促进对微生物组在健康饮食中的作用的理解：

这两个领域有很强的生物学和进化论理由来扩展已经活跃和正在进行的合作，以加深对如何通过饮食优化健康的理解。

谷禾也将不断提供关于肠道微生物群如何影响和介导饮食化合物、特定食物和饮食模式的生理效应的机制的前沿研究进展，应用到肠道菌群健康检测，不断更新已有框架，为大众提供针对微生物群的营养策略。

LancasterSM,Lee-McMullenB,AbbottCW,QuijadaJV,HornburgD,ParkH,PerelmanD,PetersonDJ,TangM,RobinsonA,AhadiS,ContrepoisK,HungCJ,AshlandM,McLaughlinT,BoonyanitA,HorningA,SonnenburgJL,SnyderMP.Global,distinctive,andpersonalchangesinmolecularandmicrobialprofilesbyspecificfibersinhumans.CellHostMicrobe.2022Jun8;30(6):848-862.e7.doi:10.1016/j.chom.2022.03.036.Epub2022Apr27.PMID:35483363;PMCID:PMC9187607.

DeehanEC,WalterJ.TheFiberGapandtheDisappearingGutMicrobiome:ImplicationsforHumanNutrition.TrendsEndocrinolMetab.2016May;27(5):239-242.doi:10.1016/j.tem.2016.03.001.Epub2016Apr11.PMID:27079516.

GuthrieL,SpencerSP,PerelmanD,VanTreurenW,HanS,YuFB,SonnenburgED,FischbachMA,MeyerTW,SonnenburgJL.Impactofa7-dayhomogeneousdietoninterpersonalvariationinhumangutmicrobiomesandmetabolomes.CellHostMicrobe.2022Jun8;30(6):863-874.e4.doi:10.1016/j.chom.2022.05.003.Epub2022May27.PMID:35643079.

痛风(Gout)是最常见的自身炎症性疾病之一，其特征是血清尿酸（SUA）水平升高，从而导致尿酸盐在关节内和关节周围沉积，是最常见的炎症性关节炎之一。

据统计，我国高尿酸血症呈明显上升和年轻化趋势，患者人数已达1.77亿，总体患病率高达11.3%，基于线上用户调研显示，18-35岁的高尿酸血症及痛风患者占比近60%.

痛风已经成为我国仅次于糖尿尿病的第二大代谢类疾病。

DalbethN,etal.,Lancet.2021

痛风的合并症例如心血管疾病、感染、中风、心律失常和糖尿病缺血性心脏病、糖尿病，是老年痛风患者住院的主要原因。

尿酸浓度升高的三种主要机制：内源性过度生产、外源性（食物-衍生）摄入和尿酸排泄不足。尿酸的排出主要是肾脏和肠道。痛风的迅猛增长与人们饮食习惯的改变以及环境因素如肠道菌群失衡有关。

痛风病人肠道菌群失衡的主要表现为条件致病菌的增加和促使抗炎症因子产生细菌的减少两个方面。

尿酸合成主要是通过黄嘌呤氧化酶，促使这个酶的活力增加的最大因素就是炎症，当肠道菌群失调有害菌增加，产生的内毒素通过肠道屏障进入血液或肾脏，导致炎性反应不断激活，促进了黄嘌呤氧化酶的活性，结果就是尿酸的过度生产。

此外，肠道中的一些细菌还能够分泌尿酸转运蛋白。例如，乳酸菌属和假单胞菌属的细菌能够合成与尿酸分解代谢有关的一些酶。

肠道菌群是人类进化过程中长期积累下来的特定模式，当过量摄入肉类、海鲜和动物内脏以及酒精导致体内尿酸代谢和积累异常，造成肠道菌群失衡，诱发炎症和免疫反应，引发痛风。与此同时，痛风中尿酸的异常排泄可能会改变肠道微生物组，进而又促进痛风的发展。

在过去的十年中，对于痛风发病机制、风险因素、诊断方法和治疗管理方面的研究取得了重大进展。本文将基于最新研究进展综合讨论痛风的现状，发病率，风险因素，发病机理，与肠道菌群的关联，如何诊断，治疗管理及预防措施。

痛风是一种炎症性，疼痛形式的全身性关节炎。痛风是由单钠尿酸盐晶体在关节和非关节结构中沉积引起的常见病症。

痛风患者可不仅是老年人，任何人都可能患痛风。

滑液偏振光显微镜显示负双折射尿酸单钠晶体

当患有痛风时，尿酸盐晶体会在的关节中积聚多年，而大多数人却不知道它们的存在。《白皮书》数据显示，近70%的线上患者是通过身体出现不适后去医院就诊，27%是通过体检的方式确诊为高尿酸血症或痛风。

当关节中有大量晶体时，其中一些会从软骨溢出到关节中两块骨头之间的空间中。微小、坚硬、锋利的晶体可以摩擦关节的柔软内层，称为滑膜，引起大量疼痛肿胀和炎症。当这种情况发生时，就是我们常听到的痛风发作。

如果痛风不治疗，发作会越来越频繁，并可能扩散到新的关节。攻击通常会影响大脚趾底部的关节，并且通常在凌晨开始。

有尿酸盐晶体的关节横截面

痛风表现为严重疼痛的关节炎（痛风发作）的间歇性发作，这是由对沉积的尿酸单钠晶体的先天免疫反应引起的。

特点：疼痛，肿胀，灼烧，跳动等

痛风最常见的是影响大脚趾，但其他关节也可能受到影响，包括：

脚上的其他关节、脚踝、膝盖、肘部、手腕、手指、肾脏。

痛风发作通常是单关节的，多关节发作相对比较严重，通常发生在疾病控制不佳的患者或住院期间。多关节发作可伴有明显的全身症状，包括发热、寒战，甚至谵妄。

痛风发作一般持续多久？

疼痛发作突如其来

痛风的体征和症状几乎总是突然发生，首次发作通常发生在夜间。

特定事件也可能导致痛风发作，比如：饮食过量、饮酒、创伤、某些药物或手术。可持续数天或数周，随后的发作很常见，通常在1年内。

随着痛风的进展，关节可能无法正常活动。

如果不治疗会怎么样？

在没有治疗的情况下，痛风发作通常会在7-14天内自限性。消退后，有一段无痛无症状期（临界痛风），直到再次发作痛风。

有些患者只有一次痛风发作，之后没有任何进一步的症状，甚至未经治疗。然而，不要抱着侥幸心理，大多数患者有反复发作。痛风发作的复发难以预测，但复发发作的可能性与高尿酸血症的严重程度有关。

反复发作的痛风会导致痛风性关节炎，这是一种恶化的关节炎。

痛风石性痛风和慢性痛风性关节炎通常是长期疾病，血清尿酸盐没有得到控制的表现。

如果痛风没有得到控制，往往会更频繁地发生，长期高尿酸水平和痛风会导致其他健康问题，出现更严重的情况，例如：

肾结石

尿酸盐结晶可能会聚集在痛风患者的尿道中，导致肾结石。药物可以帮助降低肾结石的风险。

动脉变窄

这可能导致中风、心脏病发作或其他心脏问题的风险增加。

骨关节炎

骨关节炎通常发生在，尿酸盐结晶和硬质痛风石引起关节损伤时。

心脑血管疾病

已有证据表明痛风会增加血管疾病的风险。在英国痛风患者在痛风诊断前后的十年中被诊断患有外周血管疾病的风险增加50%以上，女性的风险更大。

美国、中国台湾地区和英国的队列研究发现，痛风与发生房颤的风险增加有关，可能是由于高尿酸血症和慢性炎症。在一项分析美国医疗保健索赔数据的研究中，痛风患者和老年组的房颤风险较高。

癌症

某些癌症的风险增加，尤其是前列腺癌。

在中国台湾地区和英国进行的基于人群的队列研究表明，痛风与勃起功能障碍的风险增加有关（中国台湾地区为21%，英国为31%）。

心理健康问题

痛风患者患抑郁和焦虑的概率明显高于一般人。

一项针对痛风患者心理健康的调查研究表明，在1805名接受治疗的痛风患者中，焦虑和抑郁的患病率分别为10%和12.6%。

甲状腺功能低下

一项基于人群的横断面研究，包括115名痛风患者、439名高尿酸血症患者和2254名无痛风和高尿酸血症的个体，结果表明，女性痛风患者甲状腺功能减退的风险显著增加（OR=2.44，95%可信区间1.15-5.17，p=0.02）.

糖尿病

一项研究跟踪了英国35,000多名痛风患者，发现与没有痛风的人相比，患有痛风的女性患糖尿病的可能性要高出71%，对于男性来说，风险增加了22%。

由于痛风是全球最常见的炎症性关节炎，因此了解痛风患病率的趋势对于充分促进医疗保健资源规划非常重要。

关于痛风患病率和发病率的报告因研究人群和采用的方法而有很大差异，但患病率从<1%到6.8%不等。

在西方国家，男性发病率为3-6%，女性为1-2%。在一些国家，患病率可能增加高达10%。

80岁以上的男性和女性的患病率分别上升10%和6%。

痛风在男性中比在女性中更普遍，它发生在男性身上比女性多2-6倍。10%-20%的成年人患有高尿酸血症。而且，糟糕的是，目前痛风发病率正在年轻化。

在绝经后时期，女性痛风的患病率趋于上升，但从未达到与男性相同的水平。在男性中，痛风患病率从35岁开始上升。

肉类（器官肉）的嘌呤含量很高，酒精会抑制肾脏对尿酸的排泄。

痛风的患病率也取决于种族。据报道，黑人痛风的患病率（5.0%）高于白人（4.0%）。最近在社区动脉粥样硬化风险(ARIC)的一项研究中，即使在调整了混杂因素后，黑人患痛风的风险也高出1.5倍。

我们国家沿海地区和经济发达的地区痛风患病率更高。

我们知道，高尿酸血症是痛风发生的最重要危险因素，血清尿酸与痛风发病风险之间存在浓度依赖性关系。

我们吃的食物可以在痛风症状的发展中发挥重要作用。在很大程度上归因于食物中的嘌呤，嘌呤被身体分解并转化为废物尿酸。在正常情况下，它会被肾脏从血液中过滤出来，并通过尿液排出体外。

如果尿酸的形成速度超过其从体内排出的速度，它将开始积聚，最终形成导致攻击的晶体。

高嘌呤食物有哪些？

中度嘌呤食物包括：

嘌呤含量相对较高的食物表详见本文末附录。

具体的饮食建议可见本文08痛风治疗管理和预防章节。

季节性对痛风发作或加重的影响颇具争议。来自北半球国家的两项研究表明，夏季痛风的发病率最高，然而，来自美国的一项研究显示出不同的结果，急性痛风性关节炎住院人数在秋季达到高峰。

一项使用系统评价和荟萃分析的生态研究得出了不同的结论，即急性痛风性关节炎最常发生在春季，发作频率从3月开始增加，并在7月达到峰值。

一项基于痛风互联网搜索的研究发现，痛风的季节性变化主要表现为春末/夏初的高峰和秋末/冬初的低谷。

气象因素在痛风加重及发病机制中的作用

WuZD,etal.EnvironRes.2022

极端的温度和湿度可能导致肾脏和肠道尿酸的排泄减少，以及皮肤尿酸的生成减少。长期紫外线照射也可能导致皮肤产生尿酸。

气象因素引起的持续高尿酸血症可导致MSU晶体沉积。MSU晶体以两种方式参与痛风的发病机制。

此外，气象因素可加重痛风症状。痛风的常见临床症状是手、脚和膝盖等关节部位的疼痛和肿胀。

空气污染物以气体、固体或液体的形式存在，都可以被吸入体内，造成一系列的身体/组织损伤。短期或长期暴露于主要由有害气体、颗粒物(PM)或重金属组成的空气污染物可能会增加血清尿酸水平，增加痛风的风险，或加重痛风的临床症状。

空气污染和痛风关系的流行病学研究

空气污染物引起的持续性高尿酸血症可导致MSU结晶沉积。MSU晶体长期存在可形成痛风石，这是痛风的常见临床症状。

痛风的风险随着年龄的增长而增加，因此在老年人群中更为常见。

痛风更常见于男性，女性的尿酸水平相对较低。然而，绝经后女性的尿酸水平接近男性。

男性也更有可能更早地患上痛风，通常在30-50岁之间，而女性通常在更年期后出现体征和症状。

如果其他家庭成员（尤其直系亲属）患有痛风，那么更有可能患上这种疾病。即使肾脏完全健康，但有时遗传的基因使肾脏更可能无法正常排出尿酸盐。这是原发性痛风最常见的原因。

肥胖是痛风的重要危险因素，是痛风患病率和发病率上升的主要原因。

在一项随机试验中，较高的BMI而不是腰臀比与痛风有因果关系，独立于其他危险因素。

在非随机瑞典肥胖受试者干预研究中，经过长达26年的随访，减肥手术后痛风的发病率降低了40%。

痛风、高尿酸血症和合并症之间的关系很复杂，有些疾病患者患高尿酸血症和/或痛风的风险更高，而另一些疾病则由痛风引起。

最近的研究证实了早期对传统心血管危险因素（如高血压和高脂血症）、心血管疾病和慢性肾病的观察。

一项队列研究的荟萃分析证实，高血压和利尿剂治疗易患痛风。

来自英国、美国和加拿大的队列研究也证实了痛风和慢性肾病之间的双向关联，慢性肾病易患痛风，进而增加慢性肾病进展的风险。

在瑞典西部卫生保健区登记处，在首次诊断痛风时出现的大多数合并症在女性中比男性更普遍。

一些用于控制高血压的药物，包括噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和β受体阻滞剂，也可以增加尿酸水平。

其他可能引发痛风的药物或维生素还包括：

痛风与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)之间的关联也已得到证实。缺氧会增强核苷酸周转，增加代谢为尿酸的嘌呤的产生，从而导致高尿酸血症。

两项使用英国初级保健数据的队列研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停是痛风的独立危险因素。

在对合并症、BMI和饮酒量进行调整后1年随访期间，患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者发生痛风的风险比没有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者高50%。阻塞性睡眠呼吸暂停患者诊断后1-2年痛风风险最高。

Kelley-Seegmiller综合征或Lesch-Nyhan综合征，这是两种罕见的情况，身体可能缺乏调节尿酸盐水平的酶，或者是磷酸核糖焦磷酸合成酶异常。

近期经历手术或创伤，有时会引发痛风发作。在某些人中，接种疫苗会引发痛风发作。

肠道菌群失调，有害菌繁殖（下面详解）。

肠道菌群通过下列方式影响痛风：

痛风一个多因素代谢疾病，主要是由尿酸异常升高和尿酸单钠(MSU)结晶引起的。

痛风是如何与肠道菌群产生关联的？

在健康人中，从体内排出尿酸有两种途径：

肾脏负责排出70%的尿酸；

另外30%则由肠道负责排出。

人类不产生尿酸酶（一种负责降解尿酸的酶）。然而，每天产生的三分之一的膳食和内源性尿酸，可以由部分肠道细菌来降解。

在这过程中，由肠道菌群分泌的尿酸转运蛋白将尿酸从血液中运输至肠腔，经乳杆菌属和假单胞菌属等分解或由肠腔直接排出体外。

多项研究结果表明，在痛风患者中可以检测到肠道微生物群失调，尤其是机会病原菌增加。

综合许多已有的小规模研究结果

痛风患者的α多样性减少，下列菌群丰度增加：

下列菌群丰度下降：

与拟杆菌肠型相比，普氏菌属肠型的个体血清中的尿酸水平更高。拟杆菌属具有5-羟基尿酸水解酶(K07127)，一种能够将尿酸转化为尿囊素的酶。

此外，痛风患者的肠道微生物功能，尿酸排泄和嘌呤代谢的代谢物也发生改变。

一项大型的宏基因组分析结果

研究人员收集了来自102名痛风患者和86名健康个体的307份粪便样本。作者旨在确定中国痛风患者肠道微生物组的功能特征，及其与尿酸血清水平等临床参数的关系。

结果发现：

ChuY,etal.NPJBiofilmsMicrobiomes.2021

肠道菌群的失调与尿酸降解失调和全身炎症有关，这可能作为痛风的非侵入性诊断标志物。

以上我们了解到，肠道菌群与尿酸降解过程，维持人体内尿酸的稳定性。

两种类型的碱基都直接或间接地衍生自氨基酸。同样，鸟嘌呤和腺嘌呤嘌呤环可以从甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和四氢叶酸(THF)衍生物从头合成。

肠道细菌进行的嘌呤分解代谢的最终产物是草酸和甘氨酸，通过(S)-脲基甘氨酸和嘌呤分解代谢的最终产物(乙醛酸)之间的转氨作用产生尿酸和甘氨酸。

甘氨酸是谷胱甘肽、血红素、肌酸和核酸生物合成所需的一种不可替代的氨基酸。甘氨酸有助于嘌呤环中C-4、C-5和N-7原子的形成。

细菌可能利用甘氨酸裂解系统(GSC)将甘氨酸分解代谢为氨、CO2和甲基(-CH2-)以形成5,10-亚甲基四氢叶酸。总体而言，GSC，也称为甘氨酸合酶，本质上是可逆的，厌氧菌可以在人体远端肠道提供的厌氧条件下显着触发甘氨酸的合成。

Méndez-SalazarEO,etal,RheumatolInt.2022

大量的临床研究表明炎症会改变肠道微生物及其代谢产物，而受影响的肠道以及肠道微生物又会激发免疫响应和代谢活动，从而导致慢性炎症，最终形成慢性疾病，包括痛风。

痛风作为一种早期诱导的免疫应答反应，目前发现MSU晶体是诱发以及加重炎症反应发生的重要介质，其能引起白细胞趋化并分泌出大量炎性物质，从而造成痛风急性发作。

在调控机体对MSU晶体诱发的炎症反应过程中，肠道菌群结构改变引起乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐等短链脂肪酸，脂多糖（LPS）含量变化，因此肠道菌群在这过程中起着重要作用。

痛风性关节炎的发病机制

10.13422/j.cnki.syfjx.20221036

肠道菌群失衡->丁酸盐减少->促炎发生

变形菌影响肠道通透性，促使痛风发作

其他研究人员也在实验中证实了，在变形菌门的作用下，痛风大鼠的肠上皮及肾脏内皮的通透性会明显增加，并出现肠道营养较差的情况，并进一步加剧LPS转运至血液循环中，最终促使痛风的急性发作。

综上，在痛风患者中：

痛风是人类最常见的代谢紊乱之一，由对尿酸单钠(MSU)晶体沉积的炎症反应引起，该晶体在尿酸盐浓度增加的情况下形成。

痛风的发病机制是尿酸单钠晶体通过激活组织中的巨噬细胞，促进中性粒细胞向组织或器官的聚集，引发强烈的炎症反应。

单钠尿酸盐晶体激活NOD-、LRR-、NLRP3炎性体，并释放IL-1β，在痛风发作的起始中起主要作用。

高尿酸血症是痛风发展的重要步骤，但高尿酸血症不是痛风发作的唯一危险因素。

导致高尿酸血症的三种主要机制：

高尿酸血症的发病机制

RagabG,etal.,JAdvRes.2017

高尿酸血症和痛风的进展可以发生在四个病理生理阶段：

尿酸盐是嘌呤核苷酸降解的最终产物。导致嘌呤核苷酸降解的高嘌呤饮食或其他饮食因素（如酒精和果糖摄入）会增加血清尿酸和痛风发作的风险。

高尿酸血症向痛风的进展

导致高细胞更新的疾病，例如银屑病和骨髓增生性疾病，也会由于尿酸盐的过量产生而导致血清尿酸盐浓度增加。

尽管几乎每个痛风患者都存在高尿酸血症，但这不足以发展为临床明显的疾病，因为很多高尿酸血症患者没有症状并且不会发展为痛风。

即使在患有严重高尿酸血症（高于或等于0·60mmol/L；10mg/dL）的人群中，在15年内也只有不到一半的人会患上痛风。

高尿酸血症患者尿酸单钠晶体沉积被认为是进展为临床明显痛风的下一个检查点；大约25%的高尿酸血症患者有尿酸单钠晶体沉积，可以通过专门的成像方法检测到，特别是在第一跖趾关节。

尿酸盐浓度是形成尿酸单钠晶体的最重要因素，但低温、生理pH值在7-10之间、钠离子浓度高以及滑膜和软骨成分也会促进尿酸单钠结晶。

从高尿酸血症到痛风临床表现的检查点

DalbethN,etal.Gout.Lancet.2016

NLRP3炎性体依赖于双信号启动系统

它避免了会损害宿主的不受调节的激活。第一个信号导致通过TLR4和TLR2刺激NF-κB，并合成pro-IL-1β和炎性体成分。

尿酸单钠晶体作为第二个激活信号，引起炎性体的组装和caspase-1的激活，caspase-1将pro-IL-1β蛋白水解成成熟的IL-1β。

然后，IL-1β与IL-1β受体相互作用，触发涉及促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联，导致中性粒细胞和其他细胞募集到晶体沉积部位。

因为NLRP3炎性体的启动需要两步启动过程，单单尿酸盐晶体的沉积并不一定会导致炎症，这解释了尿酸单钠晶体如何存在于关节中而没有临床明显的炎症。

刺激第一个信号的因素，例如游离脂肪酸（由摄入大量膳食或酒精引起）、肠道微生物群和其他微生物成分，可以在尿酸单钠晶体沉积的情况下诱导急性炎症反应。

AMPK(PRKAA2)是一种具有抗炎活性的代谢生物传感器，可抑制这些激活途径。

中性粒细胞产生一系列不同的促炎物质和机制，使它们能够驱动局部急性免疫反应。然而，它们也可以通过将它们的DNA喷射到细胞外基质中来迅速关闭这些炎症过程，这被称为中性粒细胞细胞外陷阱的部署。在高中性粒细胞密度下，聚集的中性粒细胞胞外陷阱捕获并降解促炎介质。

这种反应与其他抗炎因子如IL-1ra(IL1RN)、IL-10、TGF-β和IL-37一起有助于缓解痛风发作，尽管该部位仍存在单钠晶体的炎症。

晚期痛风的特征是痛风石、慢性痛风性滑膜炎和结构性关节损伤。痛风石代表对尿酸单钠晶体的慢性异物肉芽肿性炎症反应，由三个主要区域组成：

先天性和适应性免疫系统的细胞都存在于痛风石中，包括多核巨细胞。

此外，尿酸单钠晶体直接降低成骨细胞的活力和功能，并间接促进骨细胞功能的转变，有利于骨吸收和炎症。

诊断痛风通常很简单，特别是如果你有典型的痛风症状就比较容易看出，例如，脚趾疼痛。但有时也难诊断。医生需要了解症状，并且可能需要进行一些检查。

验血

用于测量尿酸水平的血液测试，有助于支持痛风的诊断。

血液测试中的高尿酸盐水平可能表明患有痛风。但这需要与症状一起考虑，可能有高水平的尿酸盐，但没有任何症状。

扫描

超声波和CT扫描可以很好地发现关节损伤、关节中的晶体和痛风的早期迹象。

X光一般用于检测因长期痛风而造成的骨关节损伤。

成像

成像技术还可以帮助区分痛风与骨和关节感染：例如，MRI上存在高度骨水肿高度提示痛风患者的骨髓炎。

滑液测试

这是确认诊断和排除其他原因的好方法。

滑液是在一些关节的囊内制成的。它有助于滋养和润滑关节。通过将针插入一个关节，然后在显微镜下检查液体中的尿酸盐晶体。如果有痛风石，医生可以从其中一个中取样。

炎症

严重痛风发作和感染均可报告发热和白细胞增多。

重要的是，痛风和感染可以共存。

应进行滑液或其他受累组织取样以进行细胞计数和革兰氏阳性菌染色和培养，以完全排除感染。

与其他疾病的区分

此外，注意痛风和银屑病关节炎的临床表现有多种相似之处。银屑病和银屑病关节炎患者代谢综合征和高尿酸血症的患病率很高。

与痛风类似，银屑病关节炎表现为单关节炎或少关节炎。脚趾疼痛不适在银屑病关节炎中很常见，有时很难与痛风区分开来。这两种情况的共存也有据可查。

晚期多关节痛风可以模仿类风湿病的对称性小关节多关节炎。此外，类风湿结节可能与皮下痛风石混淆或难以区分。单钠尿酸盐晶体沉积在受骨关节炎影响的关节中更常见。

治疗痛风有两个主要部分，包括：

抗炎和降尿酸是痛风治疗的两个主要策略。

抗炎主要用于急性治疗，其目标是直接抑制炎症。基于这种策略的治疗包括使用：

降尿酸的主要方法有3种（第二种策略）：

痛风发作的管理策略

非甾体抗炎药（NSAIDs）

痛风发作通常用非甾体抗炎药片治疗，它可以帮助缓解疼痛并减轻一些炎症。萘普生、双氯芬酸和依托考昔是可以服用的三种非甾体抗炎药。

不过，非甾体抗炎药并不适合所有人，如果有任何其他情况，请先咨询医生。它们还可以与其他药物相互作用，因此请确保在开始使用任何新药物之前先咨询医生。

非甾体抗炎药通常不会长期服用，因为它们会导致消化系统出现问题。为了降低发生这种情况的风险并保护胃，医生可能还会开出质子泵抑制剂。

秋水仙碱

秋水仙碱不是止痛药，但可以非常有效地减少尿酸盐结晶引起的炎症。

一旦感觉到马上要发作了，应立即服用秋水仙碱片剂，否则可能效果不佳。医生可能会建议在家中常备。

秋水仙碱可以与其他几种药物相互作用，包括用于治疗高胆固醇的他汀类药物。应尽可能遵医嘱。

如果患有慢性肾脏疾病，应该避免服用秋水仙碱。

秋水仙碱片可引起腹泻或胃痛。

类固醇

类固醇对痛风的急性发作非常有用，通常作为短期片剂服用，持续几天。

但也可以注射到受痛风影响的肌肉或关节中。如果痛风仅影响一个关节，这可能特别有用。

治疗高尿酸血症和痛风发作的常用药物

doi:10.3390/biom11020280

目前关于这方面的研究仍然有限，益生菌可能对部分人的痛风有一些积极影响，但并不一定对所有人都有效。

——益生菌帮助减轻体内炎症

2016年，在中国人群中进行了一项病例对照研究，发现益生菌菌株长双歧杆菌的口服给药可以降低实验性痛风小鼠模型中的炎症反应，表明它可以用作痛风患者的辅助治疗。

——益生菌帮助降低痛风发作的严重程度和频率

在一项研究中，与未服用益生菌补充剂的参与者相比，服用益生菌补充剂8周的参与者痛风症状明显减轻。

另一项研究发现，服用益生菌补充剂12周的参与者患痛风的风险明显低于未服用补充剂的参与者。

还是需要更多的研究来证实这些发现。

——菊苣提取物

一种优质的益生元，其能下调高尿酸血症大鼠体内嘌呤代谢酶的活性，并降低小肠浓度型核苷转运体（CNT2）mRNA的表达水平，发挥抑制肠道嘌呤吸收的作用。

此外研究还发现菊苣提取物能增加高尿酸血症大鼠FUA含量，促进肠道尿酸排泄，降低DAO、D-乳酸、LPS水平，改善其肠道组织形态的病理改变，降低DEFB1异常升高，促进sIgA分泌，改善肠道上皮细胞的通透性，从而抑制粪肠球菌等致病菌属的生成，促使双歧杆菌的增多，最终发挥维持肠道屏障功能、调节肠道菌群稳态，以加快体内血尿酸排泄的作用。

——白藜芦醇

白藜芦醇是毛叶藜芦中的一种多酚化合物，可充当植物益生元。白藜芦醇可通过触发Nrf2/HO-1信号传导通路以提升机体NQO1、SOD以及Nrf2的表达水平，并抑制ROS以及MDA蛋白的活性，以此发挥调控氧化物质的作用，缓解痛风炎症中的氧化应激反应。

中药调节

大量中药被证实具有抑制痛风初期炎性发作的功效，其有效避免了炎性因子的过度分泌及炎性细胞聚集，在改善症状及减缓炎症的发展中发挥着重要作用。

中医药对痛风性关节炎的防治机制

黄连素是黄连中的异喹啉生物碱，目前发现它可通过抑制NLRP3/TLRs信号通路以干预痛风小鼠体内MyD88、TLR7及NF-κBp65等蛋白的表达，并最终达到下调TNF-α、IL-6等炎症因子水平的作用，从而缓解关节炎症的进展。

虎杖醇提物、鼠麴草醇取物、葛根素等均可抑制痛风动物模型体内NLRP3/ASC/Caspase-1的表达水平，并减少NLRP3的活性以阻断TNF-α、IL-6等的分泌，改善关节症状。

桑黄乙醇提取物能够显著降低高尿酸血症大鼠体内的血尿酸水平，其作用机制可能与桑黄乙醇提取物通过下调ADA及XOD的表达水平及增加肠道Lactobacillus菌属数量有关。

桑抹茶通过促使拟杆菌、乳杆菌等肠道优势菌群的增生，发挥抑制血清LPS浓度及XOD活性的作用以降低高尿酸血症动物模型体内的血尿酸水平。

非药物措施

保持发作的部位凉爽，用冰袋或用毛巾包裹的一袋冷冻豌豆可以特别有效地减轻一些疼痛和肿胀。

让该部位得到充分休息。

前面主要讲的是通过抗炎（缓解炎症）的方式，对痛风发作进行干预，接下来主要从降尿酸的策略出发，来预防痛风发作。

有一些药物可以降低尿酸盐水平，防止新晶体形成并溶解关节中的晶体。降尿酸疗法通常在痛风发作完全消失后开始。

降尿酸疗法没有单一的固定剂量，不同的人需要不同的剂量才能达到正确的血尿酸水平。

在开始的前六个月内，有可能会遭受更频繁发作。如果发生这种情况，请不要停止降尿酸疗法，因为这实际上表明药物正在发挥作用。随着药物开始溶解晶体，晶体变小，更有可能进入关节腔，引发攻击。

医生可能会建议在开始降尿酸疗法的前六个月服用低剂量的秋水仙碱或NSAID，以预防发作。

降尿酸疗法通常是终生治疗，需要每年检查一次，监测尿酸水平。如果症状没有得到控制，需要咨询医生，也可能需要服用更高的剂量。

尽量不要任意服用剂量，尤其是在开始治疗的第一年或第二年。这可能会导致尿酸水平上下波动，从而引发攻击。

别嘌醇是最常用的降尿酸疗法。对于大多数痛风患者来说，这是一种非常有效的治疗方法，它可以减少身体产生的尿酸量。

从低剂量的别嘌醇开始，可以逐渐增加，逐渐增加剂量的好处是温和，它不太可能引发攻击。

别嘌醇会通过肾脏分解并从体内排出，因此对于肾脏有问题的人群，它可能不适合。

非布司他是一种较新的药物，它可以减少体内产生的尿酸盐量，其作用方式与别嘌醇相同。

它的作用方式与别嘌醇相似，但它不会被肾脏分解，而是被肝脏分解。对于前面提到肾脏有问题的人群，或者不能服用足够高剂量的别嘌醇的人群，非布司他很有用。

当第一次开始治疗时，非布司他比别嘌醇更容易引发痛风发作。因此，作为预防措施，可能会建议在服用非布司他的前六个月服用低剂量的非甾体抗炎药或秋水仙碱。

包括磺吡酮、苯溴马隆和丙磺舒，通过肾脏排出比正常更多的尿酸盐起作用。

只有在别嘌醇和非布司他不起作用或不适合的情况下，医生才会开具处方。

如果有肾结石或肾脏有严重问题，不太能服用这些药物。这是因为排尿酸药物会促使肾脏过滤更多的尿酸盐。这样做还会增加患肾结石的风险。

在极少数情况下，如果尝试了几种降尿酸疗法，没有一种有效，则可以将尿酸排泄药与其他降尿酸疗法一起使用，例如别嘌醇或非布司他。

长期痛风管理的原则

（药物因地区而异，视供应情况和批准情况而定）

痛风影响日常生活的许多方面，包括工作和休闲活动，痛风的发生和发展一般是饮食、遗传、环境等多种因素共同作用的结果。幸运的是，遗传因素并不是决定因素。

近日，发表在BMC上的一项基于人群的大型纵向研究发现，健康的生活方式（包括不/适度饮酒，不吸烟，定期进行体育锻炼和健康饮食），可能抵消遗传因素对痛风事件的风险影响。该研究强调了保持健康的生活方式对于预防有遗传倾向的人痛风的重要性。

生活方式和遗传易感性共同影响痛风的多重调整风险比(HRs)和95%置信区间(CI)：Cox回归模型的结果

ZhangY,etal.,BMCMed.2022

★健康饮食

避免可能引发痛风发作的食物，包括嘌呤含量高的食物（如富含红肉、内脏和海鲜的饮食），并限制酒精摄入量（尤其是啤酒和烈性酒）。

食物嘌呤含量表详见附录。

痛风饮食的一般原则遵循典型的健康饮食建议：

包括浆果类（蓝莓，草莓等），瓜类（西瓜，蜜瓜等），十字花科类（西蓝花，花菜等），绿叶蔬菜（生菜，羽衣甘蓝等），其他还包括朝鲜蓟，樱桃，扁豆，西芹，甜菜根，南瓜，黄瓜，大蒜，洋葱，葡萄柚，百香果，橙子，彩椒等，需要足够量。

通过饮用水或柠檬水保持充足的水分。

减少红肉（猪肉、牛肉、羊肉等）、多脂家禽和高脂乳制品。避免肉汤类，其他也包括烧菜的油（玉米油，大豆油，芥花油等）也应少放。

避免鱼油、海鲜（如凤尾鱼、贝类、沙丁鱼和金枪鱼），动物内脏等摄入。

酒精和痛风反复发作的风险增加有关，尤其是啤酒，要限制摄入。

★锻炼身体

专家建议成年人每周至少进行150分钟的适度体育活动。

推荐的适度、低影响的活动包括步行、游泳或骑自行车。定期进行体育锻炼还可以降低患心脏病、中风和糖尿病等其他慢性疾病的风险。

★减肥

减少卡路里的数量和减轻体重，即使没有限制嘌呤的饮食，也会降低尿酸水平并减少痛风发作的次数。

超重会增加患痛风的风险。对于超重或肥胖的人来说，减肥可以减轻关节的压力，尤其是髋关节和膝关节等负重关节。达到或保持健康的体重可以缓解疼痛、改善功能并减缓关节炎的进展。

★保护关节

关节损伤会导致或加重关节炎。选择对关节轻松的活动，如步行、骑自行车和游泳。这些低冲击力的活动受伤风险低，不会扭曲或对关节施加太大压力。

总的来说，遵循痛风饮食，定期锻炼，超重人群需适当减肥，同时不要忽略肠道菌群的管理，可以帮助改善痛风及整体健康状况，提高生活质量。

附录：

食物嘌呤含量表

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关于谷氨酸

谷氨酸是大脑中最丰富的游离氨基酸，也是大脑主要的兴奋性神经递质。它可以帮助我们说话、处理信息、思考、运动、学习新事物、存储新知识和集中注意力学习等。

学习和记忆是脑的高级功能，是一个相当复杂的生理过程，其神经生物学基础是突触可塑性。突触的传递是谷氨酸及其受体实现的。

谷氨酸也是γ-氨基丁酸（GABA）的前体，γ-氨基丁酸是脑内普遍存在的抑制性神经递质，这二者之间的平衡对于我们大脑健康非常重要（下次我们专门讲）。

很早以前人们就已经知道，谷氨酸广泛存在于人体各组织和食物以及母乳，这凸显了谷氨酸对人类成长中脑和躯体发育的重要性；但直至20世纪80年代，谷氨酸在中枢神经系统（CNS）和大脑内的作用才得到认识。在过去的30年中，越来越多的研究进展已揭示了谷氨酸及其受体在神经退行性疾病疾病（阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫、帕金森等）以及肠道疾病如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的病因中起核心作用。

细胞应该对谷氨酸有正确的敏感性，并且有足够的能量来承受正常的刺激，并且应该以适当的速率从正确的位置去除谷氨酸。谷氨酸过多和谷氨酸过少都是有害的。

海马中靠近血管的突触周围的谷氨酸转运蛋白分布示意图

ZhouYandDanboltNC.JNeuralTransm.2014

四个谷氨酸能神经末梢(T)显示在树突棘(S)上形成突触。指示星形胶质细胞分支(G)。请注意星形胶质细胞的EAAT2（红点）和EAAT1（蓝点）的密度非常高。

现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子，如神经递质（即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA和谷氨酸）和代谢物（即，色氨酸代谢物，短链脂肪酸等）维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。

在我们的检测实践中，也发现在精神科病人或存在精神症状的人群中，谷氨酸指标异常。

这些表明谷氨酸以及肠道菌群的异常与大脑健康问题存在关联，它们之间的因果及其发病机制还需更大和更精细的研究和临床探索，但是至少我们可以看到谷氨酸及其与肠道菌群和精神健康方面不可忽视的关联。

谷氨酸(Glutamicacid),化学构成为2-氨基-5羟基戊酸，作为一种非必需氨基酸，但却是人体最丰富的氨基酸，广泛存在与大脑和肌肉中，是谷氨酰胺，脯氨酸以及精氨酸的前体。

谷氨酸也被定义为功能性氨基酸，意味着其可以调节关键代谢途径以改善动物和人类的健康、生长、发育和繁殖。这个将我们的视野扩展到营养必需或非必需氨基酸的营养范式之外。

在哺乳动物的中枢神经系统中，由于与特定受体的相互作用，谷氨酸充当重要的兴奋性神经递质。此外，谷氨酸还在细胞能量产生和蛋白质合成，免疫功能中发挥重要作用。

化学信使：谷氨酸将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。

疼痛传递器：较高水平的谷氨酸与增加的疼痛感有关。

睡眠和清醒介质：大鼠模型研究表明，当我们清醒或快速眼动(REM)睡眠期间，谷氨酸水平最高。丘脑是个例外，在非快速眼动睡眠期间谷氨酸水平最高。

谷氨酸是所谓的兴奋性神经递质。它的作用很像兴奋剂，就像咖啡一样。太多会导致问题，但太少也不好。

如果谷氨酸太少，我们无法对进入大脑的刺激做出快速反应，无法很好地记住事物，难以集中注意力，学习会更加困难。

过多的谷氨酸会导致兴奋性毒性，从而破坏神经元。由于谷氨酸是神经元的兴奋剂，过多会导致神经元过度激活并死亡。

如果高水平不受控制，这种神经递质会过度刺激细胞，一直到它们采取剧烈行动自杀以保护周围的细胞。

我们体内的细胞一直在死亡，其中大部分是可以被替换的。然而，谷氨酸导致自杀的神经元，大脑无法制造新的来代替，因此保持它们的健康和安全很重要。

谷氨酸作为兴奋性毒素的作用，与多种神经退行性疾病有关，例如多发性硬化症、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS或LouGherig病）。谷氨酸失调也被认为是纤维肌痛和慢性疲劳综合征的原因之一。

两种形式的谷氨酸，结合的和游离的，是显着不同的。

在蛋白质中，谷氨酸提供负电荷，这可能对稳定蛋白质结构很重要。例如，涉及谷氨酰残基的离子对于稳定转录因子GCN4的亮氨酸拉链结构很重要。带电荷的残基，例如谷氨酸，经常出现在球状蛋白质的外表面。表面上极性残基的重要性，很容易通过血红蛋白(HbS)β链6位上的谷氨酸→缬氨酸突变的破坏性影响来证明，从而在具有这种突变的杂合子和镰状细胞中产生镰状细胞性状纯合子个体的疾病。

脱氧血红蛋白在EF连接处有一个疏水口袋（pheB85，leuB88）。表面上允许谷氨酸，因为它在能量上不利于它与疏水袋相互作用，因此脱氧HbA保持可溶性。然而，在HbS中取代它的缬氨酰残基从表面突出并很容易嵌入疏水袋中，导致HbS分子粘在一起，导致长而僵硬的纤维扭曲红细胞。

在蛋白质中，谷氨酸与阳离子的结合相当弱，但它对钙的亲和力可以通过维生素K依赖性(VKD)羧化作用大大增加，这种羧化作用在翻译后将γ-羧化谷氨酰残基(gla)引入蛋白质中。

所有VKD蛋白都含有一个同源氨基酸序列，该序列将蛋白靶向羧化酶。羧化发生在“gla结构域”内的多个谷氨酸残基上。VKD蛋白包括许多参与止血的蛋白：凝血酶原和因子VII、IX和X。其他VKD蛋白参与骨形态发生（骨gla蛋白和基质gla蛋白）。

VKD羧化酶功能的抑制对于基于香豆素的抗凝治疗至关重要，因为4-OH香豆素类似物会抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR)，该酶将维生素K环氧化物重新转化为还原的维生素K.

这些研究清楚地说明了谷氨酸残基在蛋白质中所起的关键作用之一，包括它们的翻译后修饰。

另一方面，游离谷氨酸是吸收更快的修饰形式。谷氨酸敏感性在游离形式中更为常见。游离谷氨酸不与其他氨基酸结合，更快地被吸收到您的系统中。这种快速吸收率会导致血液中谷氨酸水平的峰值。

多年来，味精一直被用来给食物调味，尤其是汤、薯条和某些类型的亚洲食物。一些吃很多这些食物的人在进食后会出现症状。

谷氨酸被归类为非必需氨基酸，这意味着它可以在体内以足够的数量合成。事实上，它必须在体内合成。这是对各种动物肠道进行仔细平衡研究的结果，结果表明膳食谷氨酸几乎在肠道内定量代谢，主要是通过肠细胞。

这首先由Windmueller和Spaeth在1975-1980年间使用灌注的大鼠肠道以及在大鼠体内进行了展示。随后，对仔猪、早产儿和成年人的研究表明，膳食谷氨酸被肠道广泛代谢。

1993年后，Matthews和Battezzati等在人群中做了临床实验，表明大部分的肠内谷氨酸可以通过代谢排出。事实上，膳食谷氨酸是一种重要的代谢燃料，其中大部分被完全氧化为CO2。对仔猪的详细研究表明，只有小部分的肠内谷氨酸出现在门静脉血中。

在肠内喂养的早产人类婴儿中，大约74%的谷氨酸在第一次通过肠道时被去除。肠道谷氨酸代谢的后果之一是血浆谷氨酸水平不受膳食谷氨酸的特别影响。事实上，健康人循环中的谷氨酸盐严格维持在相当低的浓度。

谷氨酸的肠道代谢有一个非常重要的后果：身体的大部分谷氨酸需要内源性合成。谷氨酸可以以两种不同的方式合成。

天然富含谷氨酸的食物通常（但不总是）富含蛋白质，包括：

谷氨酸和谷氨酰胺的区别

谷氨酸很容易与谷氨酰胺混淆，谷氨酰胺是体内富含的另一种重要氨基酸。

两者的化学结构略有不同；谷氨酰胺具有氨(-NH3)基团，而不是羟基(-OH)基团。

谷氨酰胺

是一种非必需氨基酸（蛋白质的组成部分）。它存在于植物和动物蛋白中。一般在肌肉中大量制造，它是体内最丰富的氨基酸。谷氨酰胺有助于肠道功能、大脑功能、免疫系统、氨基酸产生和压力。

压力和某些药物会消耗它，肌肉萎缩是常见的结果。在身体需要氮的地方（例如，在伤口修复中），其中三分之一来自谷氨酰胺。

谷氨酸

谷氨酸也是一种非必需氨基酸。它可以通过多种方式进入人体，例如，以蛋白质或味精、谷氨酸钠的形式。它可以完整或以结合形式提供。

但在体内，它也可以作为多种化合物的分解产物——比如来自谷氨酰胺，也来自叶酸和葡萄糖。谷氨酸广泛存在于肌肉中所有的蛋白质储存中。

谷氨酸对大脑和神经功能也是必不可少的。它是神经中的主要传递器。具有更多谷氨酸受体的人往往具有更高的智商。然而，大脑通过血脑屏障摄取的谷氨酸非常低。绝大多数谷氨酸是谷氨酰胺转化的结果，因为神经元不能从大脑内的葡萄糖中产生谷氨酸。

谷氨酰胺-谷氨酸循环

星形胶质细胞摄取的谷氨酸可通过三羧酸循环代谢，用于蛋白质合成或转化为谷氨酰胺。谷氨酸向谷氨酰胺的转化由谷氨酰胺合成酶(GLUL)以ATP依赖性方式催化。但是由于谷氨酰胺转运蛋白迄今尚未在脑组织的末端中得到阳性鉴定。因此谷氨酰胺-谷氨酸循环已经研究和争论了很多年，至今没有明确答案。

1)支持大脑功能

谷氨酸是脑功能正常的重要神经递质

大脑和脊髓（中枢神经系统）中几乎所有的兴奋性神经元都是谷氨酸能神经元。作为主要的兴奋性神经递质，它向大脑和全身发送信号。它有助于认知功能、记忆、学习和其他大脑功能。

人脑的质子-MRS研究显示谷氨酸浓度非常高（10-12mM），但这平均了不同亚细胞区室中非常不同的谷氨酸浓度，从脑脊液中的约1μM到分泌颗粒中100mM。

谷氨酸通过两种主要类型的受体在中枢神经系统中发挥作用：

每种受体有许多亚型。对大脑中谷氨酸信号传导的详细说明不在这详细展开，只要了解其在突触可塑性中的作用，这是其在学习和记忆等认知功能中的作用的基础。

有限的研究将大脑谷氨酸水平低与神经和精神疾病联系起来。例如，在一项研究中，精神分裂症成人的谷氨酸水平低于健康成人。

代谢型谷氨酸受体5型（mGluR5）含量低表明癫痫患者大脑发育不良。

在小鼠中，低谷氨酸释放已被用于模拟自闭症谱系障碍。

在大鼠中，亮氨酸会增加谷氨酸进入大脑，这有助于在脑损伤后恢复大脑功能。

2）血脑屏障和谷氨酸

血脑屏障位于血液和大脑间质液之间。它是在哺乳动物中受脑细胞影响后由内皮细胞形成的。另一个屏障位于分泌脑脊液(CSF)的脉络丛上皮中。

这些屏障很重要，从生理学的角度来看，维持大脑稳态，从药理学的角度来看，可以防止药物进入脑组织。

神经系统通过屏障将自身与血液隔离。谷氨酸是一种非必需氨基酸，不能穿过血脑屏障，必须在脑细胞内局部由谷氨酰胺和其他前体产生。

然而，如果血脑屏障“渗漏”（由于血脑屏障损伤或功能障碍导致通透性增加），血液中的谷氨酸可能会进入大脑，这会使身体增加炎症。

更高水平的炎症也会导致血脑屏障发生渗漏。这放松了对进入大脑的内容的控制。在这种情况下，反应性代谢物可以进入大脑。

如果你已经对谷氨酸敏感，并且还在吃富含游离谷氨酸的食物，这些情况可能会使症状加重。

3)GABA的前体（与GABA保持平衡）

身体使用谷氨酸来产生神经递质GABA（γ-氨基丁酸），这是一种在学习和肌肉收缩中起重要作用的抑制性神经递质。

在大脑中，GABA作用于下丘脑，帮助调节睡眠、温度、HPA轴和自主神经系统。下丘脑的主要作用是使身体保持体内平衡，而没有GABA则无法做到这一点。

GABA—谷氨酸：

“相互作用，相辅相成，适量才和谐”

正如谷氨酸是一种兴奋性神经递质一样，GABA（γ-氨基丁酸）是一种抑制性神经递质。它的目的是让大脑和神经系统慢下来。这两种神经递质在大脑中平衡工作。

GABA和谷氨酸之间复杂而相互关联，这有助于保持身体平衡，任何一种过量都会导致严重的疾病状况。GABA和谷氨酸有助于保持交感神经和副交感神经系统之间的平衡。如果没有这两种神经递质，我们会不断地发现自己受到这些系统中的一个或另一个的刺激。我们要么对外部刺激反应过度，要么反应不足。

“一个太少，另一个就会负重前行”

如果GABA太少，就会过分强调谷氨酸的作用，从而在肾上腺疲劳、慢性疲劳、惊恐发作和化学敏感性的发展中发挥重要作用。体内的GABA过少可能会导致所谓的“超负荷现象”，即由于谷氨酸含量高而对神经元产生过多的刺激。由于过多的刺激，这最终导致神经元死亡。

据报道，代谢型Glu和GABAB受体，以及细菌周质氨基酸结合蛋白，可能是从一个共同祖先进化而来的。

MazzoliRandPessioneE.FrontMicrobiol.2016

4)在免疫中发挥作用

谷氨酸受体存在于免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞）上，这表明谷氨酸在先天免疫系统和适应性免疫系统中均发挥作用。

谷氨酸还参与肺、肾、肝、心脏、胃、骨骼和免疫系统组织的功能。

科学家们正在研究谷氨酸对调节性T细胞(Treg)、B细胞和炎症性神经退行性疾病的影响。

一项研究得出结论，谷氨酸对正常以及癌症和自身免疫病理性T细胞具有有效作用。这意味着它可能能够增强对抗癌症和感染的有益T细胞功能。

根据至少一项针对多发性硬化症小鼠模型的研究，这些受体还具有抑制自身免疫发展和保护中枢神经系统免受炎症影响的潜力。

不过，大多数情况下，科学家发现谷氨酸对免疫系统有益还是有害，都取决于体内的浓度。

谷氨酸诱导的神经元细胞损伤的关键机制之一是小胶质细胞释放谷氨酸。小胶质细胞本质上是大脑和神经系统的常驻免疫细胞。了解神经系统和免疫系统之间的联系至关重要。小胶质细胞释放谷氨酸是一个关键环节。

一旦谷氨酸的游离池增加，谷氨酸受体，如NMDA就会被过度刺激。然后，这会导致大量钙离子流入细胞，导致神经元细胞损伤和细胞死亡。

许多因素可以作为小胶质细胞激活的诱导剂。汞毒性已显示可迅速诱导小胶质细胞活化，并且汞毒性已显示可改变小鼠大脑中谷氨酸的转运和摄取。有毒金属镉也显示出强大的诱导小胶质细胞活化的能力。

基本上任何类型的“非自身”分子都能够引发大脑和神经元组织中的小胶质细胞活化。这包括各种病原体和抗原、病毒、疫苗、佐剂以及任何穿过血脑屏障的外源物质。

5）支持肠道

我们从食物中获得的谷氨酸为肠道细胞提供能量，并有助于激活消化系统。

谷氨酸是肠细胞的主要营养素之一。对不同动物模型（包括早产儿和成人）的几项研究一致认为，存在于GI腔中的大多数谷氨酸被氧化为CO2，或者其次被肠粘膜转化为其他氨基酸。

只有一小部分（5%到17%，取决于研究）摄入的谷氨酸被转运到门静脉循环，但这通常不会在很大程度上影响血浆中的谷氨酸浓度。此外，血浆谷氨酸浓度增加（摄入谷氨酸后）并不一定会影响脑组织中的谷氨酸浓度，因为人们普遍认为谷氨酸不能通过血脑屏障。

发现啮齿动物的脑组织需要血浆谷氨酸浓度增加20倍（或更多）。膳食摄入（或肠道微生物群的谷氨酸生物合成）后血浆中达到如此高的谷氨酸浓度似乎不太可能。

谷氨酸还可以通过帮助产生抗氧化剂谷胱甘肽来保护肠壁。

一项动物研究发现，补充L-谷氨酸有助于改善仔猪的肠道完整性，这有利于营养物质的消化和吸收。

谷氨酸还可以预防由于幽门螺杆菌和长期使用阿司匹林等非甾体抗炎药（非甾体抗炎药）引起的胃肠道损伤。

α-gustducin，一种味觉特异性G蛋白，在胃和肠中的作用导致人们认识到味觉细胞存在于肠道中。现在很清楚，胃和小肠中都存在类似味觉的谷氨酸受体和细胞。在胃中发现了离子型和代谢型谷氨酸受体很明显，谷氨酸是唯一能刺激传入胃迷走神经的氨基酸。

谷氨酸的胃内输注刺激特定的前脑区域，包括边缘系统和下丘脑。它还刺激胃收缩活动。谷氨酸与IMP一起刺激大鼠十二指肠中的碳酸氢盐分泌，这可能是中和胃蛋白消化过程中产生的胃酸的保护作用。

Cryan，Dinan，2012

此外，包括普通拟杆菌和空肠弯曲杆菌在内的肠道微生物群会影响谷氨酸代谢，并减少谷氨酸代谢物2-酮基谷氨酸。同时，具有谷氨酸消旋酶的肠道细菌，包括谷氨酸棒杆菌Corynebacteriumglutamicum、乳发酵短杆菌Brevibacteriumlactofermentum和Brevibacteriumavium，可以将L-谷氨酸转化为D-谷氨酸。由肠道细菌代谢的D-谷氨酸可能会影响痴呆患者的谷氨酸NMDAR和认知功能。

6）支持肌肉功能

谷氨酸可能在肌肉功能中发挥重要作用。

在运动过程中，谷氨酸在提供能量和支持谷胱甘肽生产方面起着核心作用。

然而，在动物模型中，谷氨酸可能会延缓缺乏维生素D的动物的肌肉萎缩症。进一步的研究应该探索谷氨酸、肌肉功能和肌肉萎缩疾病之间的联系。

7）对骨骼很重要

谷氨酸也适用于骨骼和肌肉，用于神经和非神经信号。神经递质对骨骼的健康很重要，并且可能在多种骨骼疾病的潜在治疗中发挥作用。

8）谷氨酸与味觉

鲜味，特别是谷氨酸，被认为可以调节对富含蛋白质的食物的食欲反应。因此，它们在评估食物的营养价值方面发挥着重要作用。

对于完全表达鲜味所需的受体多样性仍然存在一些不确定性。当然，涉及G蛋白偶联受体T1R1和T1R3的异二聚体。此外，最近利用T1R3敲除小鼠的研究表明，这些动物继续区分鲜味和其他促味剂，这表明其他受体的作用。特别是，两种代谢型谷氨酸受体mGluR1和mGluR4可能很重要。

一个促成因素是食用加工食品，由改良的游离形式谷氨酸制成的。例如，谷氨酸用于制造味精（或谷氨酸钠），这是一种合成化学物质，会添加到许多食品中，增加咸味和吸引力。

但要注意的是，有些时候这些高水平可能不是由于饮食中的谷氨酸，而是身体的其他缺陷或功能障碍。

过量水平可能是由压力或对谷氨酸脱羧酶(GAD)的自身免疫反应引起的，谷氨酸脱羧酶(GAD)旨在将谷氨酸转化为其镇静伴侣GABA。

谷氨酸是大脑中必不可少的（也是主要的兴奋性）神经递质。然而，谷氨酸在某些情况下会变得有毒——这一过程称为谷氨酸兴奋性毒性(GE)：如果大脑中有过量的谷氨酸或谷氨酸受体被过度刺激。GE在神经退行性变中起关键作用。

兴奋性氨基酸过度激活谷氨酸受体会导致许多负面影响，即细胞钙稳态受损、自由基的产生、线粒体通透性转变的激活和继发性GE。

GE还与抑郁症、焦虑症、自闭症、多动症、慢性疼痛、中风和脑肿瘤以及许多其他疾病有关。

过多的谷氨酸可能在多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、癫痫和ALS（肌萎缩性侧索硬化症或LouGehrig病）中起作用。

在亨廷顿舞蹈病中，谷氨酸受体的敏感性是主要特征。已经发现，降低谷氨酸的活性可以产生治疗作用。

ALS被认为是由谷氨酸诱导的兴奋性毒性引起的，利鲁唑等药物试图控制谷氨酸水平。

涉及谷氨酸的通路功能障碍也可能导致多发性硬化症和阿尔茨海默病的发展。

研究人员正在研究专注于改善谷氨酸途径以治疗退行性脑病的药物和疗法。

谷氨酸过多（或过少）也与抑郁症和精神分裂症等心理健康障碍有关。

大量研究发现，在患有重度抑郁症的人中经常发现高水平的谷氨酸或过度活跃的谷氨酸受体。

还有一个普遍的假设是，过量（或不足）的谷氨酸活性可能导致精神分裂症症状。当然也可能没有那么简单，该领域的相互矛盾的研究表明，症状可能是由神经递质异常（包括谷氨酸）以及可能的基因突变和其他发育问题共同引起的。

谷氨酸在痛觉和传递中也起着举足轻重的作用。

这意味着，可以通过靶向谷氨酸受体和降低谷氨酸的影响来缓解慢性疼痛。

高浓度的谷氨酸盐和偏头痛之间也有密切的联系。一项研究发现，偏头痛患者的血浆谷氨酸水平显着升高。另一项研究得出结论，GABA能药物（那些改变GABA作用的药物）可能有助于治疗偏头痛。

同时，阻断谷氨酸受体的药物也可能有效治疗偏头痛。

总体而言，最好限制或避免使用富含谷氨酸的食物包括：酱油、硬奶酪、腌肉、谷物（尤其是含有麸质的）、骨汤，土豆片、快餐、方便面、沙拉酱等

除了监测提供这种氨基酸的食物的摄入量外，增加抗炎食物的摄入量也是有益的，因为这些食物可能在一定程度上有助于抵消过量谷氨酸的影响。

一些抗炎食物有：

深度解析|炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

PPAR-γ激活剂可能是对抗GE（谷氨酸兴奋性毒性）的最佳方法之一。

PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）是对身体具有深远影响的特定蛋白质。它们属于所谓的核受体超家族（该类的其他成员包括维生素A和D、雌激素甲状腺和糖皮质激素受体）。

注意在多发性硬化或其他自身免疫性疾病的情况下，应谨慎使用或干脆避免使用过度刺激免疫系统的补充剂，如紫锥花、黄芪、人参甚至绿茶。

维生素B6有助于减少谷氨酸过量，因为参与将谷氨酸转化为GABA。维生素B6缺乏可能是谷氨酸过量积累并且不能正确转化为GABA的一个原因。B6缺乏症不会单独发生，通常与B12和叶酸一起发生。

维生素B2（核黄素）本身具有神经保护作用，可以通过几种不同的方式抵消谷氨酸过量：

核黄素依赖性酶在吡哆醇活化、色氨酸-犬尿氨酸途径和同型半胱氨酸代谢中具有重要作用。

还发现维生素B12（甲基钴胺素）对GE具有保护作用（可能通过SAM介导的甲基化改变膜特性起作用）。

维生素B9（叶酸）补充剂：仅限低剂量。谷氨酸在结构上与叶酸相似，它可能会竞争神经元上的结合位点并可能导致问题。

镁是健康神经信号传输所必需的矿物质。分子和动物研究表明，健康的镁水平可以防止神经元过度兴奋引起的细胞死亡。

从理论上讲，意味着增加镁含量可能有助于预防与细胞死亡有关的疾病，包括：

一项针对60名患有纤维肌痛的女性的小型研究发现，每天服用300毫克柠檬酸镁超过8周，可以降低压痛点的数量和报告的疼痛强度水平。然而，还需要进行更大规模的研究。

除了服用镁补充剂外，还可以尝试食用更多富含镁的食物，包括：

谷氨酸是大脑里需求量比较大的一种酸性氨基酸，主要是参与脑内蛋白质或者是脂肪酸等的合成和代谢，过低可能影响人的精神状态，也可能诱发神经衰弱。

谷氨酸在情绪障碍中的作用：

正在研究的一种此类情绪障碍是重度抑郁症(MDD)，其症状包括空间记忆受损和快感缺失（无法感受到快乐）。研究人员发现，阻止大鼠吸收谷氨酸会导致类似抑郁的效果，这可能反映了快感缺失。

谷氨酸在慢性疲劳综合征中的作用：

关于谷氨酸失调是否在慢性疲劳综合征中起作用的研究存在分歧，这种情况还涉及感觉超负荷、焦虑和运动/平衡问题。

有谷氨酸补充剂或增加谷氨酸的处方。如果想尝试提高谷氨酸水平，可能需要考虑在饮食或生活方式中加入其前体，前体是身体制造其他物质所需的物质。

提高谷氨酸水平/途径可能是一项非常复杂的任务。促进线粒体健康、减少氧化应激和炎症、平衡谷氨酸与大脑中其他神经递质以及改善糖和脂肪代谢的补充剂、疗法和生活方式的改变都是有益的。

运动

运动实际上可以帮助你的身体产生更多的谷氨酸。研究人员研究了近40名健康人类志愿者的谷氨酸和GABA水平。他们在三个持续8到20分钟的剧烈运动之前和之后立即测量了两个不同大脑区域的这些神经递质水平。

锻炼的参与者的谷氨酸或GABA水平增加。即使在停止运动后效果仍然存在，这表明谷氨酸水平会随着运动而发生更持久的变化。

在服用任何膳食补充剂之前，请先咨询医生。如果患有其他疾病，包括慢性病或怀孕，这一点尤其重要。

有助于提高谷氨酸水平的补充剂包括：

5-HTP：身体将5-HTP转化为血清素，血清素可以增强GABA活性，这可能会影响谷氨酸的活性。谷氨酸是GABA的前体。

一些前体包括：

GABA：理论上，由于GABA镇静和谷氨酸刺激，两者是对应的，一种不平衡会影响另一种。然而，研究尚未证实GABA是否可以纠正谷氨酸的失衡。

谷氨酰胺：身体将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺可以作为补充剂使用，也可以在肉类、鱼类、鸡蛋、奶制品、小麦和一些蔬菜中找到。

茶氨酸：这种谷氨酸前体可以通过阻断受体降低大脑中的谷氨酸活性，同时提高GABA水平。天然存在于茶中，也可作为补充剂使用。

不建议大多数人使用谷氨酸补充剂，一般人都可以从饮食中能获得足够的谷氨酸，而且人体会自己制造一些。

天然高谷氨酸食物包括：

发酵、陈化、腌制、压力烹制的食品。其中包括：

陈年奶酪、慢煮肉类和家禽、蛋、酱油、大豆蛋白、鱼露，某些蔬菜，如蘑菇、成熟的西红柿、西兰花和豌豆、核桃、大麦麦芽。

多运动，保持足够睡眠。

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