基于循证医学证据的药品说明书研读系列讲座----从8
个临床问题学习阿司匹林说明书(PBL)阿
司
匹
林的8
个临床问题--1.
阿司匹林为什么可以预防ASCVD
(冠心病、缺血性眩卒中、TIA、PAD)
事件
2.NSAIDs
都有抗血小板作用，为什么选择阿司匹林預防心血管事件
3.阿司匹林的ASCVD事件预防为什么一般选择100
mg
qd4.
阿司匹林普通片、肠溶片、缓释片各有什么优勢劣势
5.
阿司匹林肠溶片为什么建议空腹服用可以餐后服用吗
6.阿司匹林作为ASCVD的预防药物，可以隔日服用一次吗
7.
7.阿司匹林有哪些药物相互作用機制是什么8.
哪些病人/状态不能使用阿司匹林
为什么前
言：阿司匹林(乙酰水杨酸)的发现历史白柳
(white
willow),公元
前400年希波克拉底就用来解
热镇痛(水杨苷)
的植物。绣线菊
(
spiraea
),
最
早
从中提取了水杨酸。水杨苷一>水杨醛
二>水杨酸一>乙酰水杨酸1897年，霍夫曼在同事
的协助下首次成功合成了
纯净且稳定的乙酰水杨酸乙酰水杨酸
(阿司匹林)水杨酸水杨苷“所司匹林”最初是一个专利名称■拜耳公司将“乙酰水杨酸”命名为阿司匹林，作为专用的商标名并申请专
利(专利号为36433),于1899年3
月6日上市。■Aspirin,
其
中A
代表了乙酰基，
spir
代表了植物绣线菊spiraea
的前4个
字母，因为水杨酸最早从绣线菊中分离得到，in是当时拜耳公司起名时惯
用的后缀，比如它的产品之一海洛因
，英
文就是heroin
,也带有后缀in,
代表该公司为这个药物的唯一生产商。■二战失败后，拜耳在美国的资产被没收，阿司匹林也成了通用名。阿司匹林的8
(冠心病、缺血性脑卒中、TIA、PAD)
都有抗血小板作用，为什么选择阿司匹林預防心血管事件3.
阿司匹林的ASCVD事件预防为什么一般选择100
阿司匹林普通片、肠溶片、缓释片各有什么优勢劣勢5.
阿司匹林肠溶片为什么建议空腹服用可以餐后服用吗6.
阿司匹林作为ASCVD的预防药物，可以隔日服用一次吗
阿司匹林有哪些药物相互作用機制是什么8.
为什么问题1:所司匹林为付么可以预防ASCVD
事
恃√不稳定斑块破裂激活血小板形成血栓，造成管腔狭窄或闭塞，导致ASCVD事件发生。Supplyschemia,noinfarctSubendocardialinfarctTransmural
intaxdA血小板激活和聚集过程5HT—ADP,shn2yR
…Dense'granulecoxtAspirnTPeceptdTPAR4TenaseBothromtinaseHortxLMWHepirudAngatrBwalirudinDabigatranasbg3态allbP3PQ
graneP-electinRt…
SCH530348
E5555TieagrelorCangrelorElinogrelRclopidine.ClopidogrlPsugretMichelsonAD.NatRevDrugDiscov.2010;9:154-169.pěchEndotheliumCoigPGlDipyridamelchvc
azB1eCNPPDE3HGMPNOCostarelAbciximabEptihbatideTirofibanSignattransdtuetionMonoxyte
°
P>PakpAPlateletPlsteletPsCL1pzNngen凝
血
酶激活GPllb//lla(释放Ca2+)分泌颗粒ADP,5-HT
等DAG<细胞骨架重排构象改变GPIlb/lla
簇集■AA
代谢为TXA,
凝
酶被血
小
板PF3
和(
损
伤
血管组织释放)
凝血因子Ⅲ激活。两者与受体结合，
激动Gq
和PLC,IP个，
Ca2+内流
个，促进致密颗
粒释放(
富
含
大
剂
量ADP
、5-HT、
纤维蛋白原),其
中ADP
激
动P2Y
z受
体
，通
过
Ca2+活化GPIIb/IIla,
诱导血小板聚集。■
阿司匹林抑
制AA
转化为TXA,
阻
止致密颗粒的释放；氯吡格雷和
替格瑞洛抑制ADP
受
(P2Yi),
抑制GPIlb/Illa
的活化；■CAMP↓,PKA↓,Ca2+个，致密颗粒释放；
NO和
PGl
分别提升cGMP
和CAMP,
抑制血小板聚集；ADP
诱
导的Ca2+
依赖GPIIb/Ila
活
化是聚集的核心过程PICB
+血小板笔池IP3+凝
酶PI-3K*5'-HTADPTXAPKC-磷
脂(血小板细胞膜)磷脂酶A2
(激素抑制)花生四烯酸(AA)环氧化酶
(NSAIDs,如ASA抑制)前列腺素GPGl
合成酶(血管内皮)PGl扩张血管抗血小板聚集白三烯(LTs)参与过敏反应
白细胞趋化
诱发炎症支气管收缩诱发炎症、
发热、疼痛
收缩子宫胃黏膜保护
扩张血管
扩张支气管TXA
合成酶(血小板)TXA5-HPETE(氢过氧化二十烷四烯酸)收缩血管
收缩支气管前列腺素H
,脂氧化酶PGFPGE下列人群，没有禁忌的话，都应该服用阿司匹林作为ASCVD
的一
级
预
防40岁<年
龄<70岁；疾病情况：①
高血脂：
LDL-C≥4.9mmol/L
或
TC≥7.2mmol/L②
糖尿病(年龄≥40岁)且1
.8≤LDL-C<4.9mmol/L
(或)3
.
1≤TC<7.2mmol/L③高血压且合并2个以上危险因素(①吸烟，②低HDL-C,③年龄男>45或女>55)经过干预后仍然有3个以上危险因素*不能控制或改变；■
除外3类人群
(年龄，高出血风险，出血>血栓)患者知情同意，75-100mg/d,
动态评估高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟；早发心血管病家族史(发病年龄<50岁);肥胖(≥28kg/m2);
冠状动脉钙化评分“我没有冠心病、脑卒中，要不要吃阿司匹林
:无临床心血管疾病的40-70岁成人初次评估10年ASCVD预期风险<10%
≥10%,拟用阿司匹林必须先采取4项措施：1.评估获益-出血风险比2.预防消化道出血的措施3.健康生活方式和干预危险因素4.患者知情同意排查7项危险因素1.高血压2.糖尿病3.血脂异常，TC≥6.2mmal/或LDI-C≥4.1
mmo/或
HDI-C<1.0mmol.4.吸烟5.早发心血管病家族史(一级亲属发病年龄<50岁)6.肥胖，BMI≥28ky/m27.冠状动脉钙化评分≥100或非阻寒性冠状动脉狭窄(<50%)经积极治疗干预后仍然有≥3个主要危险因素控制不佳或难于改变排查是否属于不建议使用阿司匹林的3类人群1.年龄>70岁或<40岁
的人群
(ⅢB):
日前证据尚不足以做出一
级预防
推荐，需个体化评估2.高出血风险人群(Ⅲ,C):
正在使用增加出血风险的其他药物(包括抗
血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素，非甾体抗炎药物),胃肠道出血、清化道溃疡或其他部位出血病史，年龄>70岁，血小板减少，凝血功能障碍，
严重肝病，慢性肾病4-5期，未根除的幽门螺杆菌感染，未控制的高血压等
3.经评估出血风险大于血栓风险的患者(Ⅲ,C)是
否可考虑服用阿司匹林(75-100mg/D,动态评估获益-出血风险比不建议服用阿司匹林问
题
2
:NSAIDs
都有抗血小板作用为付么选择衙司区称预秭心也管事件1.
阿司匹林(
乙酰水杨酸)
不可逆地抑制环氧合酶-
1(COX-1),阻断血栓素A2(TXA2)
形成，抑制血小板聚集：■Weiss
等[1]发现：小剂量水杨酸对ADP
释放或血小板聚集没有抑制作用。而小剂量阿司匹
林抗血小板活性依赖于乙酰化过程，而这种乙酰修饰使“阿司匹林”与水杨酸不同。■al-Mondhiry
等[2]证实：阿司匹林(乙酰水杨酸)中的乙酰基参与对血小板不可逆抑制作
用，阿司匹林治疗后，血小板中出现了来自乙酰水杨酸的放射性标记的乙酰基，而血小板中
没有出现放射性标记的羧基。■
Roth等
[3]证实：阿司匹林通过乙酰化丝氨酸残基而不可逆地抑制COX-1,从而阻止与底物花生四烯酸的结合。1,JClinInvest
1968;47:2169-80.2.Proc
Soc
Exp
Biol
Med
1970;133:632-6.3.ProcNatl
AcadSciUSA1975;72:3073-6.只有阿
林对血小板的抑制作用是不
可
逆
的答案：
①、②、③血小板没有细胞核，一
旦COX-1被不可逆地抑制，聚集活性只能依赖新生血小板。而体内血小板的形成是连续不断的，每天新形成10%的血小板(10-30万/dL)。①
阿司匹林对COX-1
丝氨酸残基乙酰化，不可逆地抑制TXA的形成。因此只
需要每天1次的小剂
量给药，即可一劳永逸地抑制每天10%新生血小板聚集活性。②
其它NSAIDs,
包
括吲哚布芬、布洛芬、吲哚美辛和水杨酸，对COX抑制是可逆的，浓度依赖性。
必须每天多次、大剂量口服来保持高浓度才能持续抑制COX。
因此长期(甚至终生)服用大剂量NSAIDs,导致胃肠道刺激、黏膜损伤和溃疡，患者不能耐受。③
选择性COX-2
抑制剂虽然胃肠道刺激减轻，但是抑制COX-2,导
致COX-1
活性代偿性增加，TXA合成增多，心血管风险加大，更不适宜。lumiracoxib姐etoricoxibvaldecoxibetodolac部
啡
路
X兰
园
卦
畔
米
跚
哪娜
头
|meclofenamatetomoxiprol洲
明
异
diflunisallsodiumsalicylateniflumic|zomepirac
fenoprofenampyrone
tolmet#inratio,COX-2/1)!
O
一
N
W普司哚洛生匹美芬Log(ICsob
A氟酮比略洛酸b
k选择性增加选择性增加萘阿吲酮suprofen林辛COX-1COX-2芬问
3
:阿司匹林ASCVD预粉为竹么一朗选择100
qdAbstractbleeding
.Aspirinwasthe
most
widely
studiedObjective
Todeterminetheeffectsof
antiplatelettherapy
among
patients
at
high
risk
of
occlusive
vascular
events.Design
Collaborative
meta-analyses
(systematic
overviews).l
e
fe
sd
y7
:
sa
fdoses
lower
than
75
daily
were
less
certain.Clopidogrelreduced
seriousvascular
events
by10%(4%)compared
with
aspirin,which
was
similar
to
the
12%(7%)reductionobservedwithits
analogueotectilyfaThe
efmg
ddoses5-150ailofreesghdohihctive
asdrug,witefletasatstipleaantCollaborative
meta-analysis
ofrandomisedtrials
ofantiplatelet
therapy
for
prevention
ofdeath,myocardial
infarction,and
stroke
in
patientsAntithromboticTrialists'CollaborationBM].2002
Jan
12;324(7329):71-86.No(%)of
eventsAspirin
alone
(mg
daily):Heterogeneityof
odds
reductions
between:Different
aspirin
doses:x2=7.7,df=3;P=0.05Other
antiplatelet
v
any
aspirin:x2=10.8,df=8;P>0.1Odds
ratio
(Cl)Antiplatelet:control%Oddsreduction(SE)19(3)26(3)32
(6)13
(8)0
0.5
1.0
1.5
2.0Antiplateletbetter
AntiplateletworseTreatmenteffectP<0.0001荟萃分析显示阿司匹林75-150mg/d
预防心血管事件
具有最佳的疗效-风险比1500-1500160-32575-150<75Anyaspirin*3419123651621/11215(14.5)1526/13240(11.5)366/3370(10.9)316/1827(17.3)3829/29652(12.9)1930/11236
(17.2)1963/13273
(14.8)517/3406(15.2)354/1828(19.4)4764/29743
(16.0)-147.1-219.9-72.0-18.9-452.3707.8742.6183.8136.51717.0PCategory
trialNo
trialsAllocatedwith
data
antiplateletAdjusted
controlObserved-expected
Variance1.BMJ,2002
12;324(7329):71-86.国内外指南：防治心脑血管疾病最佳剂量75～150mg/d1.中华心血管病杂志，2018,46(1):10-25.2.2017
ESCSTE-AMI指南，3.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236,RESULTSA
total
15,076
followed
a
median
26.2
months
(interquartilerange[IQR],19.0to34.9).Beforerandomization,13,537(96.0%ofthosewithavailable
information
on
previous
use)were
already
taking
aspirin,and85.3%of
thesepatientswerepreviouslytaking
81mg
ofdaily
aspirin.Death,hos
-pitalizationformyocardial
infarction,orhospitalization
occurred
590patients
(estimatedpercentage,7.28%)inthe
81-mg
group
and
569
(esti-mated
percentage,Z51%)inthe325-mggroup(hazardratio,1.02;95%confidenceinterval[CI],0.91to1.14).Hospitalization
formajorbleedingoccurredin53pa-tients(estimatedpercentage,0.63%)inthe
44
(estimatedpercentage,0.60%)inthe325-mggroup
(hazardratio,1.18;95%CI,0.79
to1.77).Patientsassignedto325mghadahigher
incidence
ofdoseswitching
thoseassignedto
81mg(41.6%vs.7.1%)and
fewer
days
ofexposure
as-signed
dose(434
[IQR,139
737]vs.650
[IQR,415
922]).CONCLUSIONSIn
this
pragmatie
trial
involving
established
cardiovascular
disease,therewas
substantial
dose
switching
to81
nosignificant
differr-ences
or
major
bleeding
between
assigned
81
mgand
those
to325
dailyg(Funded
by
Patient-Centered
Out-comesResearchInstitute;ADAPTABLEClinicalTnumber,NCT02697916.)ADAPTABLE
Team.Comparative
Effectiveness
Aspirin
Dosing
Cardiovascular
Disease.N
EnglJ
Med.2021
May
27;384(21):1981-1990.请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：出血风险·与其它抗血小板药物相同，本品可导致显著的、有时甚至是致命的出血。
请勿在患有活动性病理性出血或具有颅内出血病史的患者中使用本品。
请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路移植术(CABG)
的患者中使用本品，如
可能，应在任何手术前至少7天停用本品。·
对于在近期接受冠状动脉血管造影术、经皮冠状动脉介入疗法(PCI)
、CABG或其它外科手术过程中应用替格瑞洛的任何患者，如出现低血
压，则怀疑有出血。·如可能，请在不停用本品的情况下对出血进行治疗。停用本品会增加后续心血管事件的风险。警告：阿司匹林剂量和本品的疗效阿司匹林维持剂量大于100
mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床
疗效，因此，在给予任何初始剂量后，阿司匹林维持剂量为75～100mg/天。与替格瑞洛合用时，阿司匹林剂量≤100mg/dTicagrelor
versus
Clopidogrel
Patients
Acute
Coronary
SyndromesLarsWallentin,M.D.Ph.O,RichandC,Becker,M.D,AndrzeBudal,M.D.Ph.D,ChristopherRCannan.M.D.HdkanEmanuelsson,M.D,Ph.D,ClaesHeld
M.D.Ph.D.Jay
Horrew
M.D.Steen
Husted,M.D,D.5e,Stefan
James,M.D,Ph
D.Hugo
Katus,M.D,Kemnath
W
Mahaffey,M.D,Berjamin
M.Sceirica,M.D,M.RH.Allan
Skene,Ph.D,Phlippe
Gabriel
Stng,M.D.,Robert
F
Starey
M
D.,D.M,and
Robert
A.Hamington,M.D,forthePLATOInvestigators*TheNEWENGLANDJOURNAL
MEDICINE替格瑞洛片说明书是开A
生
卷SEPTEMBER10,2009
VoL361
No.ti问题4:所司区林菩通片/肠溶片/缓释片有什么优势
多势o-CH阿司四林排泄以原型经展(
-10%)可以糖重吸救。碱化原液可以促排)甘氨酸胃肠道水解9-OHOHHO酰基葡糖酸苷(-5%)氧化葡萄确督酸蛋白结合率90%(10mg/dl)
76%(40mg/dl)酚化葡糖酸苷(-10%)-NH-CHCOOHOH-OH-CHO水杨尿酸水杨酰甘数酸组织中的
水杨酸(pH
依赖性，非离子型-0-GH,O
OH龙胆酸(-1%)OHoM水杨酸(-75%)以氢氧化钠溶液调节溶液PH至(6.8±0.05),在5、10、15、25、35和45分测定6种阿司匹林肠溶片的释放率中国临床药学杂志.2001;10(5):296-298.1
阿司匹林肠溶片在小肠释放吸收，减轻胃肠道刺激劣势：阿司匹林肠溶片延迟吸收、
生物利用度降低【药代动力学】阿司匹林口服后经胃肠道完全吸收。阿司匹林吸收后迅速降解为主要代谢产物水杨酸。阿司匹
所以在酸性胃液不溶解而在碱性肠液溶解。阿司匹林肠溶片相对普通片来说其吸收延迟3-6小时。阿司匹林和水杨酸均和血浆蛋白紧密结合并迅速分布于全身。水杨酸能进入乳汁和穿过胎盘。水杨酸主要经肝脏代谢。代谢物为水杨酰尿酸、水杨酚葡糖苷酸、水杨酰葡糖苷酸、龙胆酸、
龙胆尿酸。由于肝酶代谢能力有限，水杨酸的清除为剂量依赖性。因此清除半衰期可从低剂量的2-3小时
到高剂量的15小时。水杨酸及其代谢产物主要从肾脏排泄。因此，阿司匹林肠溶片----①
阿
匹林肠溶片优
势
：规
避
对胃
的直
接
刺
，患者耐
性
好
，能够坚持终生服用-依从性最终决定疗效。②
匹林肠溶片劣势：■错过胃的吸收，错过小肠上段的吸收，延缓吸收，降低了生物利用度。所以急诊PCl时嚼
服300mg,加快吸收速度，增加吸收程度；■阿司匹林肠溶片在肠道中的突然释放，阿司匹林迅速吸收而达峰，
阿司匹林被迅速
(tr为15-20min
)
代谢为水杨酸1,
(h)2阿司匹林缓
释
片在胃肠道缓慢释放和吸收，减轻胃刺激阿司匹林肠
溶
片和缓
片多
量
1
5
0mg
qd×5d)达稳态后水
杨
酸的血药浓度-
-2
0
分
钟和0.3-2小时。由于阿司匹林肠溶片具有抗酸性，所以在酸性因液不溶解而在碱性肠液溶解。阿司匹林肠溶片相对普通片来说其吸收延迟3-6小时。阿司匹林和水杨酸均和血浆蛋白紧密结合并迅速分布于全身。水杨酸
能进入乳汁和穿过胎盘。水杨酸主要经肝脏代谢，代谢物为水杨酰尿酸、水杨酚偏糖苷酸、水
杨酰葡糖苷酸、龙胆酸、龙胆尿酸。阿司匹林Tm
为10-
20min,水
酸
的Tm
为0.3-2h;乔海灵，等.中国医院药学杂志，2000,4(10):8-11.因此，阿司匹林缓
片----①
阿司匹林缓释片在胃中缓慢释放和吸收(胃酸中保持分子状态，易吸收),
不会形成“突然释放”造成的局部高浓度，
对胃刺激轻微；②
阿司匹林肠溶片在肠道中是“突然释放”的过程，所以有明显的阿司匹林吸收峰。阿
司匹林转化为水杨酸的ty为
15
~20
min
。阿司匹林肠溶片突释后达峰浓度，经过2h
6
个tr)
后，阿司匹林原型的血药浓度基本为0,对血小板COX-1
的乙酰化不可逆
抑制作用也消失。此时血中主要成分是水杨酸，而水杨酸无法不可逆抑制
COX-1,而
且100mg
的阿司匹林提供的水杨酸浓度极低。(且水杨酸的血浆半衰期2~3h);③
阿司匹林缓释片在胃肠道缓慢释放和缓慢吸收，阿司匹林持续吸收入血，可持久抑制
新生血小板的
COX
-1,持久地不可逆抑制新生血小板的聚集活性。问
:所司匹林肠溶片为付么建议空康服用餐席可以吗空腹：是指有8-12h未进餐，
一般特指早餐前属于空腹；餐前：是指吃饭前。
一天有3个餐前，但是只有早餐前属于空腹；阿司匹林肠
片延迟吸收3-6小时【药代动力学】阿司匹林口服后经胃肠道完全吸收。阿司匹林吸收后迅速降解为主要代谢产物
于阿司匹林肠溶片具有抗酸性，所以在酸性胃液不溶解而在碱性肠液溶解。阿司匹
林肠溶片相对普通片来说其吸收延迟3-6小时。阿司匹林和水杨酸均和血浆蛋白紧密结合并迅速分布于全身。水杨酸能进入乳
汁和穿过胎盘。水杨酸主要经肝脏代谢。代谢物为水杨酰尿酸、水杨酚葡糖苷酸、水杨酰葡糖
苷酸、龙胆酸、龙胆尿酸。由于肝酶代谢能力有限，水杨酸的清除为剂量依赖性。因此清除半衰期可从低
剂量的2-3小时到高剂量的15小时。水杨酸及其代谢产物主要从肾脏排泄。答案：空腹服用所司匹林肠溶片是为了加快吸收1.空腹服用，胃排空快(0
-
1h);2.空腹服用，阿司匹林的生物利用度高；质
疑
：空腹服用的原因是防止“餐后升高胃内pH“
,让阿司匹林肠溶片在胃中崩解释放
(pH>6.5)问
:所司区林ASCVD三级预分，可以福归服用一炙吗2017年欧洲心脏病学学会(ESC)
发表了对于ACS合并血小板减少患者的处理意见，建议将血
小板减少分为轻度[血小板计数>(100~150)×10°/L]
、
中度[血小板计数(50~100)×10L]和重度(血小板
计数<50×10/L)。轻度血小板减少不影响抗血小
板治疗策略。中度血小板减少且无活动性出血的
情况下，可行PCI,PCI
后给予DAPT1个月，后改为
氯吡格雷单药治疗；如未行PCI,可予氯吡格雷单药治疗，无论何种治疗，均合用PPI。
重度血小板减
少应停用所有抗血小板药物，
并避免行PCI。1.如
ACS患者血小板计数<100×10/L且>60×10°/L,需谨慎评估DAPT的安全性。低出血风险患
者可首选氯吡格雷联合阿司匹林治疗，高出血风险
患者可考虑使用单药(氯吡格雷或阿司匹林)治疗，避免使用替格瑞洛。2.如
ACS患者血小板计数<60×10/L且>30×10/L,建议使用单药(氯吡格雷或阿司匹林)维持治
疗，避免使用替格瑞洛。EurHeartJ.2017Dec
14;38(47):3488-3492.急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议[J].中华心血管病杂志，2018,46(04):255-266.3.如ACS患者血小板计数低于30×10/L建议停用所有抗血小板药物，并避免行PCl。解释：■
一般来说，
血小板计数<
30~50
万/L,生理性聚集功能就被抑制，可以不抗血
小板治疗；■正常人血小板是100-300万/L;■血小板寿命是10天左右，每天更新10%的新生血小板，大约10-30万/L;■如果阿司匹林隔日一次，未被抑制的新生血小板就可以达到20-60万/L,超过
了30-50万/L的这个阈值；■
所
以
，不建议阿司匹林qod
用法(替格瑞洛更不应该qod
给药)。①
布洛芬■阿司匹林小剂量即可乙酰化血小板COX-1,不可逆地抑制血小板聚集；■布洛芬解热止痛抗炎剂量大(>300mg,q8h),
血药浓度高，与阿司匹林竞争COX■小剂量阿司匹林竞争不过大剂量的布洛芬，ASA
迅速降解为水杨酸后，失去对COX-1
的
不可逆抑制，ASCVD
的预防效果丧失；■因此，小剂量阿司匹林不宜与大剂量的布洛芬长期合用
(治疗骨关节炎、强柱等)问
7
:所司区林为付么不能和①布浇芬、②甲氢蝶呤合用2006年FDA
发布药物安全警告·根
据血小板功能试验数据资料显示，400mg
的布洛芬和小剂量阿司匹林合用存在药效学方面的相互作用，
而这种作用具有临床意义。1.ASA
不可逆抑制环氧化酶，低浓度就可以充分、不可逆地抑制血小板聚集；2.其它NSAIDs
是环氧化酶可逆的抑制剂，需要维持高浓度才抑制COX;3.低浓度的ASA
竞争不过高浓度的NSAIDs,失去对血小板的不可逆抑制；4.两种药物合用增加胃肠道出血风险。FDA
U.S.F0OD&DRUGADMINISTRAT1ON阿司匹林+布洛芬(aspirin+ibuprofen)临床建议：临床应该避免阿司匹林与布洛芬等其他N
SAIDs
长期合用(A);Lexicomp
列入
D级
，
认
为NSAIDs能加重阿司匹林的出血风险，能减弱阿司匹林的心血管预防作用，水杨
酸能降低非选择性NSAIDs
的血药浓度。临床证据：2
年
Catella-Lawson
等川体外研究发现，在口服阿司匹林
(ASA)后的
2、7
和12小时后服用布洛芬400mg能
减
弱ASA的抗血小板活性(以TXB的生成为考察指标)。MacDonald
等叫评估了心血管病患者合用布洛芬和阿司匹林是否增加心血管死亡的危险。
观察了1989年4月～1997年4月间首次因心血管病出院后的7107例患者，他们服用小剂
的ASA(<325mg/d)
。与单用阿司匹林相比，布洛芬+阿司匹林增加了全因病死率(调整后的危险比率为193,95%CI
为130～2
87,P=0.0011)和心血管病病死率(调整后的危险比率为1
73,95%CI
为1.05～2.84,P=0.0305),提示布洛芬可影响阿司匹林的心血管保护作用，至少是对已有心血管疾病的患者。Kimmel
等研究了非阿司匹林非甾体抗炎
药
(NA-NSAID5)降低心肌梗死发生率的作用及其对阿司匹林心血管保护作用的影响。通过病例对照研究，发现与没有使用阿司匹林的患者相比，应用NA-NSAIDs
显著降低心肌梗死的发生率(调整后的OR=0.53,95%CI为0
.42～0
67),特别是布洛芬(调整后的OR
为0.52,95%CI
为039~0
69)和萘普生(调整后的OR
为
4
8
,
9
%
CI
为0.28～0.82)。在没有合用NA-NSAIDs
.63～0
.98);但是在合用NA-NSAIDs
(OR=1.28,95%CI
为0
.85～1
.94),而且随着NA-NSAIDs
步降低(交互作用检验P=0.
006)。使用NA-NSAIDs
4次/周的患者，合用和不合用阿司匹林时的OR比为2
04(95%
CI为1
.06～3
.94);同样，预防性使用阿司匹林+布洛芬的患者与单用阿司匹林的患者相比OR为2
.03(95%CI
为0.60～6.84)。研究结果认为，在无阿司匹林的情况下，NA-NSAIDs
没
有
表现出额外的保护作用。Hudson等通过对政府数据库的回顺性队列研究，考察了合用布洛芬对阿司匹林心肌梗死二级预防作用的影响。入组患者年龄≥66岁，1992年1月～1999年3
月
间
因
急
心
肌
梗
死(AMI)入院。整个随访期间使用阿司匹林(ASA),暴
露
素
为ASA
与布洛芬合用，考察终点为急性心肌梗死复发。18503例患者中372例使用布洛芬(暴露因素),14424患者没有使用除ASA外的其他任何NSAIDs(无暴露因素)。结果发现，心
Drugs药物相互作用
基础与临床ohi*
*n慰剂相比，合用布洛芬显著减弱了阿司匹林的抗血小板作用，提示布洛芬影响了阿司匹林预防心血管事件的效应。Gengo
等四通过10例健康受试者参与的随机三交叉对照试验，考察
了布洛芬400mg
或阿司匹林325mg
或布洛芬400mg2小时后+阿司匹林325mg
对血小板抑
制作用的强度和持久性：同时纳入28例患者参与的27个月的队列验证试验。结果发现，健
康受试者事前合用布洛芬显著降低阿司匹林抗血小板聚集作用的强度和持久性。27个月的
队列研究发现，28例患者中只有18例接受随访检测，合用NSAIDs
的这18例患者没有显示阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，但是停用NSAIDs
后都显示阿司匹林显著抑制血小板活性。这18例患者中有13例出现了新发缺血事件。提示布洛芬抑制了阿司匹林对血小板聚
集的不可逆的抑制作用，这种相互作用具有明显的临床意义。Schuit
等明通过健康受试者参与的一个试验，以血栓素B
的产生为指标，考察了布洛芬(800mgtid
共
天
和
双
氯
芬
酸(50mg
tid共7天)对小剂量阿司匹林(80mgqd
共7天)抗血小板聚集作用的影响，与30mg
阿司匹林(已经证实能抑制血栓素B的最低剂量)相比对。结果发现，阿司匹林30mg
单用和阿司匹林80mg对血栓素B的抑制率分别为90.3%和98.0%。合用布洛芬后阿司匹林对
血栓素的抑制率为86.6%,提示布洛芬可能影响阿司匹林的抗血小板聚集作用，临床应该避
免长期合用。但也有不同的研究结果。Cryer等四将ASA
抗血小板活性低于90%定义为临床显著性的标准，他们对51例健康受试者进行前瞻性多剂量单中心双盲空白对照试验，研究ASA81mg口服8天后，再合用布洛芬400mg
tid或安慰剂共10天，考察ASA
对血栓素B(TXB)生成的抑制作用(可以反映ASA
的抗血小板聚集能力)。结果发现，尽管布洛芬在第7和第10天降低
ASA
抑制活性，但是ASA对
TXB的抑制能力仍然>90%,提示布洛芬没有影响
心血管保护作用。作用机制：NSAIDs
都是通过抑制环加氧酶(COX)发挥作用，ASA
不可逆性地抑制COX,因此小剂量ASA
即可发挥心血管保护功能，而其他非阿司匹林NSAIDs
都是可逆的0。由
于ASA和布洛芬有相同的COX-1
结合位点，因此两种药物合用能减弱ASA
的心血管二级
预防作用。2006年9月FDA发布药物安全警告，根据血小板功能试验数据资料显示，400mg的布洛芬和小剂量的ASA
合用在在药效学方面的相互作用，而这种相互作用具有临床意义。证据级别：6R+A-R参考文献1.Catella-Lawson
F.Reilly
MP.Kapoor
SC.et
al
Cyelooxygenase
inhuibitors
theannplatelet
effects
ofaspinn
NEJM.2001.345(25):1809-1817.心
*n原始处方信息患者及处方信息
编号：性别：女年龄：80岁处方编号：
区诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病高胸血症睡眠障碍便秘关节痛描述性诊断：术芽必得缓释胶案(0.3g)开塞蒲(20ml*2支)“瑞好代他丁钙片(确冒5mg14片)
同司匹林肠溶片(拜间0.1g)po
Bid(8-16)纳红QD(8am)0.3g20.0ml10.0mg0.1g1.0金(20粒)分组：25.0t(2支)分组：62.0盒(14片)
分组：51.0盒(30片)
分组：4PopoQD(Bam)QD(8am)科室：全科医疗料
处方医生：患者及处方信息
编号：
性别：女
年龄：64岁处方编号：
不台诊断：重度骨质疏松糖尿病骨关节病描述性诊断：*福香美片(70mg*1片阿仑肺酸钢)阿司匹林肠溶片(拜网0.1g碳酸钙片(0.3g)芝必得媛释胶裹(0.3g)po
W1D[周三8am]po
QD(8ampo
Bid(8-16)
po
Bid(8-16)70.0mg0.1g0.3g0.3g2.0盒(1片)
1.0盒(30片)
1.0盒(90片)
1.0盒(20粒)分组：2分组：4分组：3分组：5科室：内分泌代谢科门诊处方医生：②
甲氨蝶呤水杨酸及其代谢物(有机酸)
与甲氨蝶呤(有机酸)
竞争肾脏有机酸排泄通道，导排
泄_液可以促排)周肠道水解
-OHOH水杨酿蛋白结合率90%(10mg/di
76%(40mg/dl)致甲氨蝶呤排泄受阻。-OH-CH阿司匹林水溶性的甲氨蝶呤Ho酰基葡糖酸苷(-5%)甘额酸葡萄确醛酸CHOOH水杨尿酸水杨酰甘氨酸(-75%)-NH-CHCOOHoH酚化葡糖酸苷
(-10%)-OH-GHO组织中的
水
酸以原型经尿(-10%)龙胆酸(-1%)氧化列
入D级，认为阿司匹林升高甲氨蝶呤的血药浓度，但是用于预防心血管事件的小剂量阿司匹林和甲氨蝶呤之间的相互作用没有临床意义。临
床
证
据
：Iqbal等叫考察了阿司匹林与甲氨蝶呤合用治疗风湿性关节炎时，对甲氮蝶呤药动学的影响。结果发现，甲氨蝶呤的清除率、表观分布容积、tiz
等药动学参数不受阿司匹林的影响，但是合用阿司匹林增加了甲氨蝶呤血药浓度的个体差异，减少甲氨蝶呤与血浆蛋白的结合，并竞争药物经肾脏的排泄过程，使甲氨蝶呤的血药浓度升高而增加毒性，临床在治疗风湿性关节炎而合用这两类药物时应该注意监测甲氨蝶呤的血药浓度并调整剂量。作