本发明涉及医药，具体涉及一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片及其制备方法和应用。
背景技术：
1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、米尔贝肟是大环内酯类抗寄生虫药物，是米尔贝霉素a3与a4的肟化衍生物（a4:a3=80:20），能够有效防治犬、猫体内外寄生虫如心丝虫、钩虫、鞭虫、蛔虫以及毛囊虫、疥癣、虱、跳蚤等，但对吸虫和绦虫无效。吡喹酮是一种酰化异喹啉吡嗪类化合物，对吸虫和绦虫能够有效防治，与米尔贝肟联用能够扩大抗虫谱，提高驱虫效率。
3、米尔贝肟吡喹酮咀嚼片已经在国内上市，但由于米尔贝肟和吡喹酮均难溶于水，特别是吡喹酮还有刺激性、代谢产物无活性以及肝脏的“首过效应”等问题，致使其生物利用度不高。另外，由于米尔贝肟和吡喹酮味苦，犬、猫嗅觉敏感，喂食药物时，动物的顺应性差，并有可能导致食用后返吐。
技术实现思路
1、基于现有技术中存在的问题，本发明通过适配性地将米尔贝肟、吡喹酮分别与磺酸杯芳烃结合，形成包合物，成功地提高了药物的水溶性和生物利用度，并掩盖了药物的味道，提高了动物在服药时的顺应性。出乎意料地，发明人在研究中发现，米尔贝肟与磺酸杯芳烃形成包合物对杀灭蛔虫具有协同增效作用，进一步提高了咀嚼片驱杀寄生虫的效果。
2、基于此，本发明的第一个方面，提供一种米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，包含：
3、米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物，以及吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物。
4、优选地，所述磺酸杯芳烃为磺酸杯芳烃为磺酸杯[6]芳烃或磺酸杯[8]芳烃，进一步优选为磺酸杯[6]芳烃。
5、在一些实施方式中，所述米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其以重量份计，包含：
6、米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物：3-10份；
7、吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物：15-50份；
8、填充剂：40-80份；
9、崩解剂：1-10份；
10、粘合剂：1-10份；
11、润滑剂：1-5份；
12、矫味剂：1-10份。
13、优选地，所述米尔贝肟吡喹酮咀嚼片，其以重量份计，包含：
14、米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物：3-8份；
15、吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物：15-30份；
16、填充剂：40-60份；
17、崩解剂：3-8份；
18、粘合剂：3-8份；
19、润滑剂：1-4份；
20、矫味剂：3-8份。
21、在一些实施方式中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖、乳糖、木糖醇中的一种或多种；优选地，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，其中所述甘露醇与所述微晶纤维素的重量比为：2:1-1:2，进一步优选为2:1。
22、在一些实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮（pvpp）、交联羧甲基纤维素钠（ccmc-na）、羟甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素（l-hpc）或干淀粉中的一种或多种组合；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
23、在一些实施方式中，所述润滑剂为选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种组合；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁与二氧化硅的组合，其中硬脂酸镁与二氧化硅的重量比为2:1-1:2，优选为1:1。
24、在一些实施方式中，所述粘合剂为选自聚维酮（pvp）、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠（cmc-na）、羟丙甲基纤维素中的一种或多种组合，优选地，所述粘合剂为聚维酮。
25、在一些实施方式中，所述矫味剂为选自牛肉香精、鸡肉香精、甜味剂中的一种；本发明中，所述甜味剂可以为蔗糖、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、三氯蔗糖等。优选地，本发明中，所述矫味剂为牛肉香精或鸡肉香精。
26、本发明的第二个方面，提供上述米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的制备方法，包括：
27、（1）将上述处方量的米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物、吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物、填充剂、崩解剂过筛后，在高速预混机中预混；
28、（2）将粘合剂溶液喷入步骤（1）中混合均匀的预混物中，制得湿粒，干燥，过筛，得到颗粒；
29、（3）将步骤（2）得到的颗粒中加入处方量的润滑剂和矫味剂，混合均匀，压片，即得。
30、本发明的一些实施方式中，所述米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物的制备方法，包括如下步骤：
31、将米尔贝肟和磺酸杯芳烃以摩尔比1:1的用量比加入有机溶剂和水的混合溶剂中，在30-60℃下搅拌2-6h，随后室温下继续搅拌1-4h，减压蒸馏去除有机溶剂，过滤、真空冷冻干燥，得到米尔贝肟-磺酸杯芳烃包合物。
32、本发明的一些实施方式中，所述吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物的制备方法，包括如下步骤：
33、将吡喹酮和磺酸杯芳烃以摩尔比1:1的用量比加入有机溶剂和水的混合溶剂中，在30-60℃下搅拌2-6h，随后室温下继续搅拌1-4h，减压蒸馏去除有机溶剂，过滤、真空冷冻干燥，得到吡喹酮-磺酸杯芳烃包合物。
34、在一些实施方式中，所述磺酸杯芳烃为磺酸杯[6]芳烃或磺酸杯[8]芳烃，优选为磺酸杯[6]芳烃。
35、在一些实施方式中，所述有机溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种，优选为乙醇。所述有机溶剂和水的混合溶剂中，所述有机溶剂占所述混合溶剂总量的5-30%,v/v，优选为10-30%,v/v。磺酸杯芳烃溶于所述混合溶剂后浓度为20-60mg/ml，优选为40-55mg/ml。
36、在一些实施方式中，将所述米尔贝肟和所述磺酸杯芳烃加入所述有机溶剂和水的混合溶剂中后，在40-55℃下搅拌3-5h，随后室温下继续搅拌2-3h。
37、在一些实施方式中，将所述吡喹酮和所述磺酸杯芳烃加入所述有机溶剂和水的混合溶剂中后，在40-55℃下搅拌3-5h，随后室温下继续搅拌2-3h。
38、上述本发明的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片的制备方法中，在一些实施方式中，步骤（1）中，过30-60目筛，优选过50目筛。
39、在一些实施方式中，步骤（2）中，所述粘合剂溶液为粘合剂的水溶液，其中粘合剂含量为10-20wt%，优选为15%wt%。
40、在一些实施方式中，步骤（2）中，干燥温度为30-50℃，优选为40℃。
41、在一些实施方式中，步骤（2）中，过20-30目筛，优选为过24目筛。
42、本发明的第三个方面，提供上述第一方面所述的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片或上述第二方面所述制备方法制备得到的米尔贝肟吡喹酮咀嚼片在制备防治动物体内和/或体外寄生虫的药物中的应用。
43、在具体的实施方式中，所述动物包括：犬、猫、兔、雪貂、豚鼠等，优选为犬、猫。
44、在具体的实施方式中，所述体内寄生虫包括心丝虫，钩虫、圆虫、鞭虫、蛔虫、绦虫、血吸虫和肺吸虫等；所述体外寄生虫包括疥螨、蠕形螨、姬鳌螨、蚤和虱等。
45、本发明具有以下有益效果：
46、本发明通过适配性地将米尔贝肟、吡喹酮分别与磺酸杯芳烃结合，形成包合物，成功地提高了药物的水溶性和生物利用度，并掩盖了药物的味道，提高了动物在服药时的顺应性。并且本发明中，米尔贝肟与磺酸杯芳烃形成包合物对杀灭蛔虫具有协同增效作用，进一步提高了咀嚼片驱杀寄生虫的效果。