2月9日，FDA肿瘤咨询委员会（ODAC）召开了2023年的第一次会议，专家以8：5的投票结果，支持GSK公司的PD-1抑制剂dostarlimab以130人的2项单臂试验（已有期中结果的Study19-288，即将招募的Study219369）结果为依据，来评估其在dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌（LARC）初治领域的获益和风险情况。
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医药魔方DeepMed数据库高级数据分析师陈盛彬博士对ODAC内容进行了回顾
▌ODAC讨论背景资料
流行病学数据显示，我国直肠癌的发病率~14.48/10万人，dMMR/MSI-H局晚期直肠癌占比为5~10%。目前，NCCN和CSCO指南均推荐新诊断直肠癌患者应进行MMR/MSI检测。术前放化疗仍是中低位局晚期直肠癌（II,III期）的标准治疗策略。而对于保肛存在技术难度但保肛意愿强烈的患者，可考虑更高强度的治疗方案，例如全程新辅助治疗（TNT）。但是，放化疗带来的各种毒性作用，手术带来的泌尿生殖功能障碍等并发症，均严重影响了患者的生活质量。
非手术管理（non-operativemanagement，NOM），是指新辅助治疗后达到完全临床缓解（cCR）（注：内镜、直肠指检或MRI无病灶残留，且无远处转移证据）的患者，不立即进行手术，而是采用“观察和等待（watch-wait）”策略。
Dostarlimab（Jemperli）是GSK公司的PD-1抑制剂（注：目前国内尚未申报），在FDA已获得dMMR/MSI-H复发或晚期子宫内膜癌和实体瘤成人患者的适应症。
Study19-288（NCT04165772）是一项单臂、单中心（纪念斯隆凯特琳癌症中心，MSKCC）II期临床研究，旨在评估dostarlimab在dMMR的II期或III期直肠癌患者中的疗效及安全性。2022年1月，在ASCO月度会议上公布了第一批12名患者的详细结果，之后发表于《新英格兰医学杂志》，中位随访12个月，所有12名患者均达到cCR，后续未接受手术和放化疗，且未观察到3~4级不良事件。2022年6月，ASCO年会上更新数据显示，14名完成dostarlimab治疗的患者均达到cCR。本次ODAC会议再次更新数据，18名完成治疗的患者均达到cCR。
除了Study19-288研究外，GSK计划后续开展一项全球多中心、单臂、开放标签临床试验（Study219369），计划入组100人，自2023年4月开始启动招募，研究设计与Study19-288一致，上述两项研究用于加速审评。此外，还计划开展确证性研究Study219606（全球多中心、开放标签、随机对照、III期临床研究，评估围手术期dostarlimabvs标准治疗用于初治dMMR/MSI-H局晚期结肠癌）。
▌ODAC和企业方的4个关键讨论主题
Q1、这两项单臂试验能否用以评估dostarlimab的有效性和安全性，包括治疗的长期获益和风险。
ODAC考量因素：1、可治愈性疾病（curative-intentsetting）使用单臂研究的合理性；2、缺乏对照组难以评价长期生存结果；3、RCT研究的可行性。
企业方回应：1、Dostarlimab与标准治疗组治疗强度和毒性特征的不平衡，可能导致对照组高脱落率（drop-outrate）；2、Study19-288研究中100%的cCR率，研究者以及患者并不意愿参与随机化研究；3、计划招募的目标人群发病率较低，患者人群有限。
ODAC考量因素：1、cCR作为LARC研究终点的历史数据中，缓解率与长期结局之间的关系尚不确定；2、持续cCR更能合理的预测临床获益；3、单臂研究中如何评估EFS获益；4、NOM证据主要来自非随机、回顾性研究，且具明显异质性。
企业方回应：1、cCR是LARC中一个严格且充分定义并被接受的研究终点；2、12个月cCR可以预测5年生存预后，包括OS；3、包括Study19-288在内的多项研究结果支持cCR及NOM。
Q3、适合接受NOM的II/III期dMMR/MSI-HLARC患者人群选择。
ODAC考量因素：1、LARC患者人群的异质性；2、研究设计应考虑描述不同特征人群的获益及风险情况；3、不同研究中心选择NOM患者的标准不同，尚无明确共识。
企业方回应：1、dMMR/MSI-H肿瘤对免疫检查点抑制剂高度敏感；2、多种dMMR/MSI-H肿瘤显示对PD-1抑制剂有效。
Q4、多学科团队内部成员和不同研究中心人员在患者治疗、专业知识上的差异性，是否会对试验运营和最终结果产生潜在影响。
ODAC考量因素：1、不同研究中心的患者选择及管理不同可能影响临床结果；2、对于进行“观察和等待”的LARC患者，密切随访并识别复发风险可增加后续治疗的成功率，需要具有丰富外科经验及专业知识的大型临床中心及多学科团队参与。
企业方回应：1、会进行研究方案的标准化及培训；2、采用多种方式对cCR进行评价以保证一致性。
▌dMMR/MSI-H实体瘤研发进展
2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗用于dMMR/MSI-H肿瘤，是FDA首次基于生物标志物而非肿瘤部位批准药物。目前，FDA已经批准了4款（注：帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，伊匹木单抗，dostarlimab）、NMPA批准了5款PD-1/PD-L1抑制剂（注：帕博利珠单抗，恩沃利单抗，斯鲁利单抗，替雷利珠单抗，普特利单抗）用于dMMR/MSI-H实体瘤的治疗。
通过医药魔方DeepMed数据库搜索，除了Study19-288研究，多项前瞻性/回顾性研究探索了免疫治疗在dMMR/MSI-H实体瘤新辅助治疗中的疗效，并取得了令人印象深刻的结果。例如，2022年ESMO年会上公布的NICHE-2研究，以纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为局晚期结肠癌的新辅助治疗，获得了67%的pCR率，4%的患者报告了≥3级不良反应。同时，包括信迪利单抗、特瑞普利单抗等多项针对dMMR/MSI-H实体瘤的临床研究正在进行。
李进教授、刘天舒教授精彩解读
▌专家精彩解读
1、对ODAC投票结果的点评
刘天舒教授：投票结果并非一边倒。这也反映了从专家层面来看，任何一项临床研究结果能否真正的进入到临床应用，成为受认可的循证证据，都需要从科学性和真实性两方面来评估和验证。
李进教授：既往已有多项临床研究数据显示，针对dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者，使用PD-1抑制剂可显著改善预后。在KEYNOTE-177研究中，与化疗组相比，帕博利珠单抗一线治疗可显著提高ORR（43.8%vs33.1%），同时也延长了PFS。在Study19-288研究中取得了如此理想的cCR，这可能与选择了更早期（II、III期）患者人群有关，这部分患者的身体状况较好。
2、dMMR/MSI-H实体瘤尚未满足的治疗需求
刘天舒教授：从整个实体瘤领域来看，dMMR/MSI-H患者是免疫治疗获益明显的一个人群。在结直肠癌领域，KEYNOTE-177是非常关键性的一个研究，免疫治疗从后线进入到一线。Study19-288的纳入人群更早，为II期和III期的患者。对于这部分可手术患者，如果术前未使用免疫治疗，术后辅助治疗是否用免疫治疗？免疫治疗在整个围手术期治疗方案中具有怎样的价值？不同分期的可手术患者，免疫治疗的价值是否相同？术后辅助治疗方案如何制定，是在标准化疗的基础上联合免疫治疗，还是单用免疫治疗？都还没有明确的答案。
李进教授：对于dMMR/MSI-H实体瘤患者来说，最大的一个变化是让“去化疗”成为可能，在保证疗效的同时提高生活质量。直肠癌的病灶部位比较特殊，需更多的考虑器官保留策略。如果面对的是例如肺癌、胃癌等，使用免疫治疗以清除潜在的微小残留病灶以降低复发风险，减少手术创伤性，进一步延长生存期是我们的治疗目标。同时，将免疫治疗从晚期向早期推进，也是领域内专家学者们的努力方向。与晚期患者相比，早期患者的体质状况较好，免疫功能相对完善，免疫治疗的疗效会更理想。
可及性也是需要考虑的问题，国内多个自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂也在推进dMMR/MSI-H实体瘤的临床研究。以在东方医院肿瘤临床研究中心进行的斯鲁利单抗为例（ASTRUM-010），针对既往接受过治疗的晚期MSI-H实体瘤患者，接受斯鲁利单抗治疗的ORR达到39.7%，其中45例结直肠癌患者敏感性疗效分析人群的ORR为46.7%。当然正如刘教授前面提到的，目前dMMR/MSI-H的检测标准还没有统一，例如使用免疫组化和PCR法结果的一致性还不理想，期待伴随诊断的发展能更完善。
3、单臂试验能否作为支持药物审批的证据
李进教授：我认为并不会完全对单臂试验“关闭大门”。近些年，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也出台了很多指导原则，核心就是两点：以患者利益为核心，以临床价值为导向。但是，要满足这两个条件也并不简单。疾病人群的数量是否十分有限、RCT的可行性、临床试验的推进速度等，都是需要考虑的因素。其次，如果要进行单臂试验，和历史对照数据相比应有显著的获益优势，这需要设定严格的疗效评估标准。第三，必须要有明确的分子标志物。最后也是非常重要的一点，在进行临床研究前，要和CDE进行充分的沟通。
刘天舒教授：在李进教授的解读下再补充一点，单臂研究和RCT相比，在循证证据等级上还是有所差异。因此，在和监管部门的沟通过程中，以及在后续研究数据的审核中，都应该有非常高的评判标准。
4、dMMR/MSI-H检测的规范化和疗效预测价值
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