新型驱虫化合物的制作方法

本发明涵盖如本文所描述及定义的通式(i)的新化合物；制备所述化合物的方法；可用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物及组合；以及所述化合物用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于控制、治疗和/或预防疾病，特别是用于控制、治疗和/或预防动物及人类中的蠕虫感染，更特别是胃肠及肠外线虫感染；含有这样的化合物的制剂；和作为唯一药剂或与其他活性成分组合用于控制、治疗和/或预防动物及人类中的蠕虫感染、更特别是胃肠及肠外线虫感染的方法。

背景技术：

对所有商业驱虫剂出现抗药性似乎是兽医学领域中一个日益严重的问题。广泛使用驱虫剂来设法控制线虫导致对高抗药性蠕虫群体的显著选择。因此，对所有驱虫药物类别的抗药性的扩散威胁着在牛、山羊、绵羊及马中的有效蠕虫控制。此外，目前仅依赖于使用大环内酯类对犬心丝虫病的成功预防正处于危险之中，因为在美国的一些地区-尤其在心丝虫攻击感染高发的地区中-已经描述了多个大环内酯类的功效丧失。最后，用来自下密西西比河三角洲地区的疑似功效丧失的田间的病例的犬心丝虫(dirofilariaimmitis)幼虫进行的实验性感染研究对大环内酯抗药性的存在提供了体内确认。

尽管人类蠕虫对驱虫剂的抗药性目前似乎罕见，但在人类蠕虫病的治疗中也需要考虑如前所述的兽医学领域中驱虫抗药性的扩散。对丝虫病的持久性剂量不足的治疗可导致高抗药性基因型和已描述对某些驱虫剂(例如吡喹酮、苯并咪唑及氯硝柳胺)的抗药性。

因此，迫切需要具有新的分子作用模式的阻断抗药性的驱虫剂。

本发明的目的是提供可在医学、尤其是兽医学领域中用作驱虫剂的化合物，其具有令人满意或改善的对广谱的蠕虫的驱虫活性，特别是在相对低的剂量下，用于控制、治疗和/或预防动物及人类中的蠕虫感染，优选对被治疗的生物体无任何不利的毒性作用。

wo2017178416描述了新的吡唑并嘧啶衍生物及其驱虫活性。

wo2018087036描述了新的喹啉-3-甲酰胺衍生物及其驱虫活性。

然而，现有技术未描述如本文所描述及定义的本发明的通式(i)的新化合物。

现已发现，本发明化合物具有令人惊讶且有利的特性，且这构成本发明的基础。

特别地，令人惊讶地已发现，本发明的化合物有效地与线虫的slo-1相互作用。该相互作用的特征在于实现尤其是胃肠线虫、自由活线虫及丝虫的麻痹/抑制，其数据在生物实验部分中给出。因此，本发明化合物可用作用于控制、治疗和/或预防胃肠及肠外蠕虫感染、尤其是胃肠及肠外线虫(包括丝虫)感染的驱虫剂。

技术实现要素：

根据第一方面，本发明涵盖通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物：

其中：

a为a1或a2，

o为0、1、2、3或4；

r选自：氢、卤素、氰基、硝基、-oh、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基；具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、-s(o)-c1-c4卤代烷基和-so2-c1-c4卤代烷基；

x、y独立地选自：cr7r8、o、s和n-r9，其中x和y中的至少一个为cr7r8，

或

x、y一起形成选自下述的环成员：-c(o)-o-、-c(o)-nr9-、-s(o)-nr9-、-so2-nr9-和-so2-o-；

t选自：10元芳基和8至10元杂芳基，其各自任选为部分饱和的且任选被1、2、3、4、5或6个选自r2、r3、r4、r5、r6和q的取代基取代，

t选自t1、t2、t3、t4、t5、t6、t7、t8a、t8b和t9：

l选自：o和nr9；

m选自：c=o和cr7r8；

u选自：cr7和n；

v选自：cr7和n；

r1选自：氢、氰基、-cho、-oh、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、具有1至5个卤素原子的c3-c6卤代环烷基、c3-c4烯基、c3-c4炔基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基、c3-c6环烷基-c1-c3烷基、氰基-c1-c4烷基、-nh-c1-c4烷基、-n(c1-c4烷基)2、nh2-c1-c4烷基-、c1-c4烷基-nh-c1-c4烷基-、(c1-c4烷基)2n-c1-c4烷基-、c1-c4烷基-c(o)-、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基-c(o)-、c1-c4烷氧基-c(o)-、苄氧基-c(o)-、c1-c4烷氧基-c1-c4-烷基-c(o)-、-so2-c1-c4烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

苯基-c1-c4-烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、-no2、氰基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、-no2、氰基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基，

r2选自：

氢、卤素、氰基、-cooh、c1-c4烷氧基-c(o)-、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c4烷基)、-c(o)-n(c1-c4烷基)2；

-nr12r13；

-or14；

-sr15、-s(o)r15、-so2r15；

c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c4烯基、c3-c6环烯基、c2-c4炔基或苯基-c1-c4烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、-no2、氰基、c1-c4烷基-c(o)-、c1-c4烷氧基-c(o)-、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c4烷基)、-c(o)-n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，且其中该杂环基取代基和/或该c1-c4烷基基团任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、-no2、氰基、-cooh、c1-c4烷基-c(o)-、c1-c4烷氧基-c(o)-、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

苯基，其任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-oh、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；或

单环或双环杂环，其选自：4至10元杂环烷基、杂螺环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2、3或4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫羰基、-cooh、c1-c4烷氧基-c(o)-、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c4烷基)、-c(o)-n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷基、c1-c4烷基-c(o)-、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、羟基-c1-c4烷基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基-、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基和4至10元杂环烷基；

r3选自：氢、卤素或c1-c4烷基；

r4选自：氢、卤素、-oh、氰基、c1-c4烷基、c3-c6环烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷基-c(o)-、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基；

r5选自：氢、卤素、-oh、氰基、c1-c4烷基、c3-c6环烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基-c(o)-、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基；

r6选自：氢、卤素、-oh、氰基、c1-c4烷基、c3-c6环烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c1-c4烷基-c(o)-、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基；

r7选自：氢、-oh、卤素、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；

r8选自：氢、-oh、卤素、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；

或r7和r8与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的3至6元环：c3-c6环烷基和3至6元杂环烷基；

r9选自：氢、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基和c1-c4烷氧基；

r10选自：氢、-oh、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；

r11选自：氢、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；

或r10和r11与它们所连接的碳原子一起形成选自下述的3至6元环：c3-c6环烷基和3至6元杂环烷基，

r12和r13独立地选自：

氢、-oh、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(-c(o)-c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(-c(o)-c1-c4烷基)、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氧基-c(o)-；

c1-c4烷基、c3-c6环烷基、苯基-c1-c4烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、氰基、-cooh、c1-c4烷氧基-c(o)-、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c4烷基)、-c(o)-n(c1-c4烷基)2、-nh-c(o)-c1-c4烷基、-n(c1-c4烷基)(-c(o)-c1-c4烷基)、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基和(c1-c4烷氧基)2p(=o)-；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫羰基、-cooh、c1-c4烷氧基-c(o)-、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c4烷基)、-c(o)-n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、羟基-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

苯基、苯并-c5-c6环烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-oh、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

单环或双环杂环，其选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫羰基、-cooh、c1-c4烷氧基-c(o)-、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c4烷基)、-c(o)-n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、羟基-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基，

r14选自：

-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2；

c1-c4烷基、c3-c6环烷基、苯基-c1-c4烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、氰基、-cooh、c1-c4烷氧基-c(o)-、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c4烷基)、-c(o)-n(c1-c4烷基)2、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

苯基，其任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-oh、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；和

r15选自：

r16选自：氢、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基和c1-c4烷氧基；

r17选自：氢、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基和c1-c4烷氧基；

q选自：6至10元芳基和5至10元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代：卤素；sf5；氰基；-cho；硝基；氧代；c1-c4烷基；c1-c4羟基烷基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；-oh；c1-c4烷氧基；c3-c6环烷基-c1-c4烷氧基；氰基-c1-c4烷氧基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；-nh(c1-c4烷基)；-n(c1-c4烷基)2；-nh-so2-(c1-c4烷基)；-n(so2-[c1-c4烷基])(c1-c4烷基)；(c1-c4烷氧基亚氨基)-c1-c4烷基；任选被1或2个选自氟、氯、溴、甲基和氰基的取代基取代的4至6元杂环基；-ch2-o-(c1-c4烷基)、-ch2-nh(c1-c4烷基)、-ch2-n(c1-c4烷基)2；被4至6元杂环基取代的甲基，该4至6元杂环基本身任选被1或2个选自氟、氯、溴、甲基和氰基的取代基取代；-ch2-s-(c1-c4烷基)；-ch2-s(o)-(c1-c4烷基)；-ch2-so2-(c1-c4烷基)；-s-(c1-c4烷基)；-s(o)-(c1-c4烷基)；-so2-(c1-c4烷基)；具有1至5个卤素原子的-s-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-s(o)-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-so2-(c1-c4卤代烷基)；-conh(c1-c4烷基)；-conh(c3-c6环烷基)；-nhco(c1-c4烷基)；-nhco(c3-c6环烷基)；具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4卤代烷基)；

其中当y为o、s或n-r9时，r7、r8、r10和r11均不为-oh，且其中当x为o、s或n-r9时，r7和r8均不为-oh。

定义

术语“被取代的”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选自指定基团的选择所替代，条件为不超过现有情形下指定原子的正常化合价。容许取代基和/或变量的组合。

术语“任选被取代的”意指取代基的数目可等于或不同于零。除非另外指出，否则任选被取代的基团可以被能够被容纳的尽可能多的任选取代基取代，这些任选的取代基通过在任何可用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来被容纳。通常，如果存在的话，任选的取代基的数目可以为1、2、3、4或5，尤其是1、2或3。

如本文所用，术语”一个或多个”，例如在本发明的通式(i)的化合物的取代基的定义中，意指“1、2、3、4或5个，特别是1、2、3或4个，更特别是1、2或3个，甚至更特别是1或2个”。

如本文所用，氧代取代基表示经由双键键接至碳原子或硫原子的氧原子。

术语“环取代基”意指连接至芳香族环或非芳香族环的取代基，其替代该环上的可用氢原子。

如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(c1-c4烷氧基)-(c1-c4烷基)-，则给定部分的位置可以在所述复合取代基的任何合适的位置处，即，c1-c4烷氧基部分可连接至所述(c1-c4烷氧基)-(c1-c4烷基)-基团的c1-c4烷基部分的任何碳原子。这样的复合取代基的开头或末尾处的连字符指示所述复合取代基与分子的其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选一个或多个杂原子(诸如氮、氧或硫原子)的环例如被取代基取代，则所述取代基可以键接在所述环的任何合适的位置处，其键接至合适的碳原子和/或合适的杂原子。

如本文中所使用，在绘制的结构中各个取代基连接至分子的其余部分所经由的位置可由所述取代基中的井号（＃）或虚线表示。

术语“包含”当用于本说明书中时包括“由…组成”。

如果在本发明上下文中任何项目被称为”如本文所提及”，则其意指其可在本发明上下文中的任何位置被提及。

如本发明上下文中所提及的术语具有以下含义：

术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子，更特别是氯或氟。

术语“c1-c6烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。术语“c1-c4烷基”意指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基等或其异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“c1-c3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“c1-c4羟基烷基”意指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“c1-c4烷基”如上文所定义，且其中1或2个氢原子被羟基替代，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。

术语“-nh(c1-c4烷基)”或“-n(c1-c4烷基)2”意指直链或支链的饱和单价基团，其中术语“c1-c4烷基”如上文所定义，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、n,n-二甲基氨基、n-甲基-n-乙基氨基或n,n-二乙基氨基。

术语“-s-c1-c4烷基”、“-s(o)-c1-c4烷基”或“-so2-c1-c4烷基”意指直链或支链的饱和基团，其中术语“c1-c4烷基”如上文所定义，例如甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基或叔丁基硫烷基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基，或甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基、异丁磺酰基或叔丁磺酰基。

术语“s-c1-c4卤代烷基”意指直链或支链基团，其中术语“c1-c4卤代烷基”如下文所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子为氟原子。更特别地，所有所述卤素原子为氟原子(“c1-c4氟烷基”)。所述c1-c4卤代烷基为例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基，其中特别优选三氟甲基。

术语“c1-c4卤代烷基”意指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“c1-c4烷基”如上文所定义，且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子为氟原子。更特别地，所有所述卤素原子为氟原子(“c1-c4氟烷基”)。所述c1-c4卤代烷基为例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基，其中特别优选三氟甲基。

术语“c1-c4烷氧基”意指式(c1-c4烷基)-o-的直链或支链的饱和单价基团，其中术语“c1-c4烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基或其异构体，其中特别优选甲氧基。

术语“c1-c4卤代烷氧基”意指如上文所定义的直链或支链的饱和单价c1-c4烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子为氟原子。所述c1-c4卤代烷氧基为例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。

术语“c2-c4烯基”意指直链或支链的单价烃基，其含有一个双键，且其具有2、3或4个碳原子。所述c2-c4烯基为例如乙烯基(ethenyl)(或“乙烯基(vinyl)”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基或1-甲基丙-1-烯基。特别地，所述基团为烯丙基。

术语“c2-c4炔基”意指直链单价烃基，其含有一个三键且其含有2、3或4个碳原子。所述c2-c4炔基为例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基或1-甲基丙-2-炔基。特别地，所述炔基为丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“c3-c6环烷基”意指含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价单环烃环(“c3-c6环烷基”)。所述c3-c6环烷基为例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“c3-c6卤代环烷基”意指饱和的单价单环烃环，其中术语“c3-c6环烷基”如上文所定义，且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代。特别地，所述卤素原子为氟或氯原子。所述c3-c6卤代环烷基为例如被一或两个氟或氯原子取代的单环烃环，例如1-氟-环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、1-氯环丙基、2-氯环丙基、2,2-二氯环丙基、2,3-二氯环丙基、2-氟-2-氯环丙基和2-氟-3-氯环丙基。

术语“杂环基-c1-c4烷基”意指直链或支链的饱和单价基团，其中术语“c1-c4烷基”如上文所定义，且其中1或2个氢原子被如下文定义的杂环基替代。

术语“-nh(c3-c6环烷基)”或“-n(c1-c4烷基)(c3-c6环烷基)”意指直链或支链的饱和单价基团，其中术语“c1-c4烷基”和术语“c3-c6环烷基”各自如上文所定义，例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、n-甲基-n-环丙基氨基、n-乙基-n-环丙基氨基、n-甲基-n-环丁基氨基、n-乙基-n-环丁基氨基、n-甲基-n-环戊基氨基、n-乙基-n-环戊基氨基、n-甲基-n-环己基氨基或n-乙基-n-环己基氨基。

术语“苯并-c5-c6环烷基”意指单价双环烃环，其中含有5或6个碳原子的饱和的单价单环烃环(“c5-c6环烷基”)稠合至苯环。所述苯并-c5-c6环烷基为例如双环烃环，例如茚满(即，2,3-二氢-1h-茚)或四氢化萘(即，1,2,3,4-四氢萘)基团。

术语“螺环烷基”意指饱和的单价双环烃基，其中两个环共享一个共同的环碳原子，且其中所述双环烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基可以经由除螺碳原子以外的任一碳原子连接至分子的其余部分。所述螺环烷基为例如螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。

术语“杂环烷基”意指单环或双环的饱和或部分饱和的杂环，其具有总计4、5、6、7、8、9或10个环原子(“4至10元杂环烷基”基团)，特别是4、5或6个环原子(“4至6元杂环烷基”基团)，其含有一或两个选自n、o和s的相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基可以经由碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。

所述杂环烷基可以为(但不限于)4元环，诸如例如氮杂环丁基、氧杂环丁基或硫杂环丁基；或5元环，诸如例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、硫杂环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基或1,2,4-三唑烷基；或6元环，诸如例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基或1,2-氧杂氮杂环己基；或7元环，诸如例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；或双环7元环，诸如例如6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷；或双环8元环，诸如例如5,6-二氢-4h-呋喃并[2,3-c]吡咯或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；或双环9元环，诸如例如八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶、1,3-二氢-异吲哚、2,3-二氢-吲哚或3,9-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷；或双环10元环，诸如例如十氢喹琳或3,4-二氢异喹啉。

术语“杂螺环烷基”意指具有总计6、7、8、9、10或11个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共享一个共同的环碳原子，该“杂螺环烷基”含有一或两个选自n、o、s的相同或不同的环杂原子；所述杂螺环烷基可以经由除螺碳原子以外的任一碳原子或氮原子(如果存在的话)连接至分子的其余部分。

所述杂螺环烷基为例如氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基或诸如以下的其他同源支架之一：螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-和螺[4.6]-。

术语“6至10元芳基”意指具有6至10个碳环原子的单价单环或双环的芳香环，特别包含苯基和萘基。

术语“杂芳基”意指单价单环、双环或三环的芳香环，其具有5、6、9或10个环原子(“5至10元杂芳基”基团)、特别是5或6个环原子(“5至6元杂芳基”基团)，其含有选自n、o和/或s系列的至少一个环杂原子和任选一个、两个或三个其他环杂原子且其经由环碳原子或任选经由环氮原子(如果化合价允许)键接。

所述杂芳基可为5元杂芳基，诸如例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，诸如例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。

术语“杂环基”意指选自杂环烷基和杂芳基的杂环。特别地，术语“4至6元杂环基”意指选自下述的杂环：4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基。

如在本发明文中所用，例如在“c1-c4烷基”、“c1-c4卤代烷基”、“c1-c4羟基烷基”、“c1-c4烷氧基”或“c1-c4卤代烷氧基”的定义的上下文中所用，术语“c1-c4”意指具有1至4个有限数目的碳原子，即，1、2、3或4个碳原子的烷基。

此外，如本文所用，如在本发明文中，例如在“c3-c6环烷基”或c3-c6卤代环烷基的定义的上下文中所用，术语“c3-c6”意指具有3至6个有限数目的碳原子，即，3、4、5或6个碳原子的环烷基。

当给定值的范围时，所述范围涵盖该范围内的每个值和子范围。

例如：

"c1-c4"包括c1、c2、c3、c4、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c4、c2-c3和c3-c4；

"c2-c6"包括c2、c3、c4、c5、c6、c2-c6、c2-c5、c2-c4、c2-c3、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5和c5-c6；

"c3-c4"包括c3、c4和c3-c4；

"c3-c10"包括c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c3-c10、c3-c9、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c10、c4-c9、c4-c8、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c10、c5-c9、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c10、c8-c9和c9-c10；

"c3-c8"包括c3、c4、c5、c6、c7、c8、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c8、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c8、c6-c7和c7-c8；

"c3-c6"包括c3、c4、c5、c6、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c4-c5和c5-c6；

"c4-c8"包括c4、c5、c6、c7、c8、c4-c8、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c8、c6-c7和c7-c8；

"c4-c7"包括c4、c5、c6、c7、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-c7、c5-c6和c6-c7；

"c4-c6"包括c4、c5、c6、c4-c6、c4-c5和c5-c6；

"c5-c10"包括c5、c6、c7、c8、c9、c10、c5-c10、c5-c9、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c10、c8-c9和c9-c10；

"c6-c10"包括c6、c7、c8、c9、c10、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c10、c8-c9和c9-c10。

如本文所用，术语“离去基团”意指在化学反应中与键接的电子一起被置换为稳定物种的原子或原子基团。特别地，这样的离去基团选自：卤离子，尤其是氟离子、氯离子、溴离子或碘离子；(甲磺酰基)氧基、[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(苯磺酰基)氧基、[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。

本发明上下文中的氧代取代基意指氧原子，其经由双键键接至碳原子。

通式(i)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(i)的化合物的一种或多种同位素变体，特别是含氘的通式(i)的化合物。

术语化合物或试剂的“同位素变体”定义为如下化合物：其显示构成这样的化合物的同位素中的一种或多种的非天然比例。

术语“通式(i)的化合物的同位素变体”定义为如下的通式(i)的化合物：其显示构成这样的化合物的同位素中的一种或多种的非天然比例。

表述“非天然比例”意指这样的同位素的高于其天然丰度的比例。在此情形下，待应用的同位素的天然丰度描述于“isotopiccompositionsoftheelements1997”，pureappl.chem.，70(1)，217-235，1998中。

这样的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，分别诸如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、125i、129i和131i。

关于本文中所指定病症的治疗和/或预防，通式(i)的化合物的同位素变体优选含有氘(“含氘的通式(i)的化合物”)。其中并入有一种或多种放射性同位素(诸如3h或14c)的通式(i)的化合物的同位素变体用于例如药物和/或基质组织分布研究。这些同位素由于其易于并入和可检测性而特别优选。可将发射正电子的同位素诸如18f或11c并入至通式(i)的化合物中。这些通式(i)的化合物的同位素变体用于体内成像应用。含氘和含13c的通式(i)的化合物可在临床前或临床研究的情况下用于质谱分析。

通式(i)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，诸如本文方案和/或实施例中所描述的那些，通过用一种试剂的同位素变体、优选含氘试剂取代该试剂。取决于所需的氘化位点，在一些情况下，可将来自d2o的氘直接并入化合物中或并入可用于合成这样的化合物的试剂中。氘气也是用于将氘并入分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是并入氘的快速途径。在氘气存在下，金属催化剂(即，pd、pt和rh)可用于将含官能团的烃中的氢直接交换为氘。多种氘化试剂和合成结构单元可自诸如例如以下公司商购得到：c/d/nisotopes,quebec,canada；cambridgeisotopelaboratoriesinc.,andover,ma,usa；和combiphoscatalysts,inc.,princeton,nj,usa。

术语“含氘的通式(i)的化合物”定义为通式(i)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代且其中在通式(i)的化合物的每个氘化位置处的氘的丰度高于氘的天然丰度，其为约0.015%。特别地，在含氘的通式(i)的化合物中，在通式(i)的化合物的每个氘化位置处的氘的丰度高于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，优选地高于90%、95%、96%或97%，甚至更优选地在所述位置处高于98%或99%。应理解，每个氘化位置处的氘的丰度独立于其他氘化位置处的氘的丰度。

通式(i)的化合物可具有多个潜在的代谢攻击位点。为使上述对物理化学性质和代谢概况的作用优化，可选择具有一种或多种氘氢交换的某一模式的含氘的通式(i)的化合物。特别地，含氘的通式(i)的化合物的一个或多个氘原子连接至碳原子和/或位于通式(i)的化合物的为代谢酶（诸如例如细胞色素p450）的攻击位点的位置处。

当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这也意指单个化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

“稳定化合物”或“稳定结构”意指足够稳固以经受住由反应混合物分离至适用纯度且配制成有效治疗剂的化合物。

取决于各种所需取代基的位置和性质，本发明化合物任选含有一个或多个不对称中心。一个或多个不对称碳原子可以以(r)或(s)构型存在，其可在单一不对称中心的情况下产生外消旋混合物且在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，不对称性也可以由于围绕给定键(例如与指定化合物的两个被取代芳香环邻接的中心键)的限制性旋转而存在。

优选化合物是产生更需要的生物活性的那些化合物。本发明化合物的经分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术来完成。

优选的异构体是产生更需要的生物活性的那些异构体。本发明化合物的这些经分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这样的材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术来完成。

光学异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或形成共价非对映异构体来获得。合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可通过本领域已知的方法(例如通过色谱或分步结晶)基于它们的物理和/或化学差异分离成它们的单独的非对映异构体。然后由分离的非对映异构盐释放出光学活性碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及伴随或不伴随常规衍生使用手性色谱(例如使用手性相的hplc柱)，最佳选择以使对映异构体的分离最大化。使用手性相的合适的hplc柱是商购可得的，诸如由daicel制造的那些，例如chiracelod和chiraceloj，以及许多其他柱，其均为可常规选择的。伴随或不伴随衍生，酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可通过手性合成利用光学活性起始材料来获得。

为了将不同类型的异构体彼此区分开，参考iupac规则e部分(pureapplchem45,11-30,1976)。

本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，作为单一立体异构体或作为所述立体异构体(例如(r)或(s)异构体)的任何比率的任何混合物。本发明化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离通过任何合适的现有技术方法诸如例如色谱(尤其是手性色谱)实现。

此外，本发明化合物可以作为互变异构体存在。例如，含有产生具有提高的c-h酸性的在氮杂喹啉上的α-ch-部分的取代模式的任何本发明化合物可以作为互变异构体或甚至以任何量的两种互变异构体的混合物存在。

本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体或作为所述互变异构体的以任何比率的任何混合物。

此外，本发明化合物可以作为n-氧化物存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的n-氧化物。

本发明也涵盖本发明化合物的有用形式，诸如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐(尤其是药学上可接受的盐)和/或共沉淀物。

本发明化合物可以作为水合物或作为溶剂合物存在，其中本发明化合物含有极性溶剂(尤其是，例如水、甲醇或乙醇)作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂(尤其是水)的量可以以化学计量或非化学计量比率存在。在化学计量溶剂合物(例如水合物)的情况下，半-、（半-（semi-）)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物各自是可能的。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。

此外，本发明化合物可以以游离形式(例如作为游离碱或作为游离酸)或作为两性离子存在，或以盐的形式存在。所述盐可为药学中通常使用或用于例如分离或纯化本发明化合物的任何盐，有机或无机加成盐，尤其是任何药学上可接受的有机或无机加成盐。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge等人“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.1977,66,1-19。

本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可为例如在链或环中带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，其是足够碱性的，诸如与无机酸或“矿物酸”的酸加成盐，该无机酸诸如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、二硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸；或与有机酸的酸加成盐，该有机酸诸如例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸（digluconic）、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、d-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸(glucoheptanoicacid)、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。

此外，足够酸性的本发明化合物的另一合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙、镁或锶盐；或铝或锌盐；或衍生自氨或具有1至20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄基胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、n-甲基哌啶、n-甲基-葡糖胺、n,n-二甲基-葡糖胺、n-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或与具有1至20个碳原子的季铵离子的盐，诸如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、n-苄基-n,n,n-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。

本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与合适的无机酸或有机酸经由多种已知方法中任一的反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过使本发明化合物与合适的碱经由多种已知方法反应来制备。

本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其作为单一盐、或作为所述盐的任何比率的任何混合物。

在本发明上下文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当作为与相应碱或酸形成的盐提及化合物时，如通过各自的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。

除非另外指定，否则涉及盐的化学名称或结构式的后缀，诸如例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”意指盐形式，该盐形式的化学计量未指定。

这类似地适用于这样的情况，其中通过所述的制备和/或纯化方法，以（如果定义）未知化学计量组成的溶剂合物如水合物形式获得了合成中间体或实施例化合物或其盐。

此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其为单一多晶型物或作为多于一种多晶型物的任何比率的混合物。

根据第一方面的第二实施方案，本发明涵盖上文通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构物、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，其中：

t选自如上文所定义的t1、t2、t3、t4、t5、t6、t7、t8a、t8b和t9；

r1选自：氢、氰基、-cho、-oh、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、具有1至5个卤素原子的c3-c6卤代环烷基、c3-c4烯基、c3-c4炔基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基、c3-c6环烷基-c1-c3烷基、氰基-c1-c4烷基、-nh-c1-c4烷基、-n(c1-c4烷基)2、nh2-c1-c4烷基-、c1-c4烷基-nh-c1-c4烷基-、(c1-c4烷基)2n-c1-c4烷基-、c1-c4烷基-c(o)-、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基-c(o)-、c1-c4烷氧基-c(o)-、苄氧基-c(o)-、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基-c(o)-、-so2-c1-c4烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

苯基-c1-c4烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、-no2、氰基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、-no2、氰基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-c1-c4卤代烷基、具有1至5个卤素原子的-s(o)-c1-c4卤代烷基和具有1至5个卤素原子的-so2-c1-c4卤代烷基；

r4选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

r5选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基；

r6选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

氢、-oh、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-nh(-c(o)-c1-c4烷基)、c1-c4烷氧基；

q选自：6元芳基和5至6元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代：卤素；sf5；氰基；-cho；硝基；氧代；c1-c4烷基；c1-c4羟基烷基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；-oh；c1-c4烷氧基；c3-c6环烷基-c1-c4烷氧基；氰基-c1-c4烷氧基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；-nh(c1-c4烷基)；-n(c1-c4烷基)2；-nh-so2-(c1-c4烷基)；-n(so2-[c1-c4烷基])(c1-c4烷基)；(c1-c4烷氧基亚氨基)-c1-c4烷基；任选被1或2个选自氟、氯、溴、甲基和氰基的取代基取代的4至6元杂环基；-ch2-o-(c1-c4烷基)、-ch2-nh(c1-c4烷基)、-ch2-n(c1-c4烷基)2；被4至6元杂环基取代的甲基，该4至6元杂环基本身任选被1或2个选自氟、氯、溴、甲基和氰基的取代基取代；-ch2-s-(c1-c4烷基)；-ch2-s(o)-(c1-c4烷基)；-ch2-so2-(c1-c4烷基)；-s-(c1-c4烷基)；-s(o)-(c1-c4烷基)；-so2-(c1-c4烷基)；具有1至5个卤素原子的-s-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-s(o)-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-so2-(c1-c4卤代烷基)；-conh(c1-c4烷基)；-conh(c3-c6环烷基)；-nhco(c1-c4烷基)；-nhco(c3-c6环烷基)；具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4卤代烷基)；

根据第一方面的第三实施方案，本发明涵盖上文通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构物、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，其中：

o为0、1或2；

r选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基；

x、y独立地选自：cr7r8、o、s和n-r9，其中x和y中的至少一个为cr7r8；

r1选自：氢、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基；

r7选自：氢、卤素、c1-c4烷基；

r8选自：氢、卤素、c1-c4烷基；

r9选自：氢、c1-c4烷基；

r11选自：氢；

氢；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、-oh、氧代、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

苯基、苯并-c5-c6环烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

选自以下的单环或双环杂环：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、-oh、氧代、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、羟基-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

c1-c4烷基、c3-c6环烷基、苯基-c1-c4烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基；

c1-c4烷基、苯基-c1-c4烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

q选自：6元芳基和5至6元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、-oh、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、4至6元杂环基，其任选被1或2个选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、甲基和氰基；

根据第一方面的第四实施方案，本发明涵盖上文通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，其中：

o为0或1；

r选自：氢、卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基；

x选自：cr7r8、o、s和n-r9，

y为cr7r8；

r1选自：氢和c1-c4烷基；

氢、卤素；

c1-c6烷基或c3-c6环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、c1-c4烷基；

单环或双环杂环，其选自：4至10元杂环烷基、杂螺环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2、3或4个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-oh、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、羟基-c1-c4烷基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

r4选自：氢、卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；

r5选自：氢、卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；

r6选自：氢、卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；

r10选自：氢、c1-c4烷基；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自4至10元杂环烷基，其任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

苯基，其任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

选自以下的单环或双环杂环：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

c1-c4烷基、c3-c6环烷基、苯基-c1-c4烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

杂环基-c1-c4烷基，其中该杂环基取代基选自：4至10元杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

c1-c4烷基、苯基-c1-c4烷基，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

r16选自：氢、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；

r17选自：氢、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；

q选自：6元芳基和5至6元杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代：卤素、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；

根据第一方面的第五实施方案，本发明涵盖如上文第一至第四实施方案中的任一者中所定义的通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，其中：

q为式(q1)的被取代的苯环

z1、z2、z3、z4和z5独立地选自：氢；卤素；sf5；氰基；-cho；硝基；c1-c4烷基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；羟基；c1-c4烷氧基；c3-c6环烷基-c1-c4烷氧基；氰基-c1-c4烷氧基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；-nh(c1-c4烷基)；-n(c1-c4烷基)2；-nh-so2-(c1-c4烷基)；-n(so2-[c1-c4烷基])(c1-c4烷基)；(c1-c4烷氧基亚氨基)-c1-c4烷基；4至6元杂环基，其任选被1或2个选自氟、氯、溴、甲基和氰基的取代基取代；-ch2-o-(c1-c4烷基)；-ch2-nh(c1-c4烷基)；-ch2-n(c1-c4烷基)2；被4至6元杂环基取代的甲基，该4至6元杂环基本身任选被1或2个选自氟、氯、溴、甲基和氰基的取代基取代；-ch2-s-(c1-c4烷基)；-ch2-s(o)-(c1-c4烷基)；-ch2-so2-(c1-c4烷基)；-s-(c1-c4烷基)；-s(o)-(c1-c4烷基)；-so2-(c1-c4烷基)；具有1至5个卤素原子的-s-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-s(o)-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-so2-(c1-c4卤代烷基)；-conh(c1-c4烷基)；-conh(c3-c6环烷基)；-nhco(c1-c4烷基)；-nhco(c3-c6环烷基)；具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4卤代烷基)，或

z1和z2与它们所连接的碳原子一起形成5或6元饱和或部分饱和杂环、5元杂芳基或6元杂芳基，其各自可任选被一或两个选自下述的取代基取代：甲基、氟和氧代，和

z3、z4和z5独立地选自：氢；卤素；sf5；氰基；cho；硝基；c1-c4烷基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；羟基；c1-c4烷氧基；c3-c6环烷基-c1-c4烷氧基；氰基-c1-c4烷氧基；c1-c4烷氧基-c(o)-；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；-nh(c1-c4烷基)；-n(c1-c4烷基)2；-nh-so2-(c1-c4烷基)；-n(so2-[c1-c4烷基])(c1-c4烷基)；(c1-c4烷氧基亚氨基)-c1-c4烷基；任选被1或2个选自氟、甲基或氰基的取代基取代的4至6元杂环烷基；-ch2-o-(c1-c4烷基)；-ch2-nh(c1-c4烷基)；-ch2-n(c1-c4烷基)2；被4至6元杂环烷基取代的甲基，该4至6元杂环烷基本身任选被1或2个选自氟、甲基或氰基的取代基取代；-ch2-s-(c1-c4烷基)；-ch2-s(o)-(c1-c4烷基)；-ch2-so2-(c1-c4烷基)；-s-(c1-c4烷基)；-s(o)-(c1-c4烷基)；-so2-(c1-c4烷基)；具有1至5个卤素原子的-s-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-s(o)-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-so2-(c1-c4卤代烷基)；-conh(c1-c4烷基)；-conh(c3-c6环烷基)；-nhco(c1-c4烷基)；-nhco(c3-c6环烷基)；具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4卤代烷基)，或

z2和z3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元饱和或部分饱和杂环、5元杂芳基或6元杂芳基，其各自可任选被一或两个选自下述的取代基取代：甲基、氟和氧代，和

z1、z4和z5独立地选自：氢；卤素；sf5；氰基；cho；硝基；c1-c4烷基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；羟基；c1-c4烷氧基；c3-c6环烷基-c1-c4烷氧基；氰基-c1-c4烷氧基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；-nh(c1-c4烷基)；-n(c1-c4烷基)2；-nh-so2-(c1-c4烷基)；-n(so2-[c1-c4烷基])(c1-c4烷基)；(c1-c4烷氧基亚氨基)-c1-c4烷基；任选被1或2个选自氟、甲基或氰基的取代基取代的4至6元杂环烷基；-ch2-o-(c1-c4烷基)；-ch2-nh(c1-c4烷基)；-ch2-n(c1-c4烷基)2；被4至6元杂环烷基取代的甲基，该4至6元杂环烷基本身任选被1或2个选自氟、甲基或氰基的取代基取代；-ch2-s-(c1-c4烷基)；-ch2-s(o)-(c1-c4烷基)；-ch2-so2-(c1-c4烷基)；-s-(c1-c4烷基)；-s(o)-(c1-c4烷基)；-so2-(c1-c4烷基)；具有1至5个卤素原子的-s-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-s(o)-(c1-c4卤代烷基)；具有1至5个卤素原子的-so2-(c1-c4卤代烷基)；-conh(c1-c4烷基)；-conh(c3-c6环烷基)；-nhco(c1-c4烷基)；-nhco(c3-c6环烷基)；具有1至5个卤素原子的-nhco(c1-c4卤代烷基)，或

q为式(q2)的吡啶环

z6、z7、z8和z9独立地选自：氢；卤素；氰基；c1-c4烷基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基；c1-c4烷氧基；具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基；c1-c4羟基烷基；nh2；-nh(c1-c4烷基)；-n(c1-c4烷基)2；-nh-co-c1-c4烷基；和选自下述的单环杂环：4至7元杂环烷基或具有至少一个氮原子的5元杂芳基，该杂芳基环经由所述至少一个氮原子连接至吡啶环，其各自任选被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-oh、氧代、硫羰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2、-s-c1-c4烷基、-s(o)-c1-c4烷基、-so2-c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的-s-(c1-c4卤代烷基)、具有1至5个卤素原子的-s(o)-(c1-c4卤代烷基)、具有1至5个卤素原子的-so2-(c1-c4卤代烷基)，或

q为式(q3)的嘧啶环

z10、z11和z12独立地选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2，或

q为式(q4)的吡啶环

z13、z14、z15和z16独立地选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2，或

q为式(q5)的吡啶环

z17、z18、z19和z20独立地选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2，或

q为式(q6)的5元芳香族杂环

g1-g4独立地选自：n、o、s、c-z21和n-z22，其中g1-g4中不多于一个为o，g1-g4中不多于一个为s，g1-g4中不多于一个为n-z22，且其中

每个z21独立地选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基，和

每个z22独立地选自：氢、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷基-c3-c6环烷基、c1-c4烷氧基-c1-c4烷基，或

q为式(q7)的5元芳香族杂环

u1-u4独立地选自：n和c-z23，其中u1-u4中不多于三个为n，且其中

每个z23独立地选自：氢、卤素、氰基、c1-c4烷基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、具有1至5个卤素原子的c1-c4卤代烷氧基。

其中，式(q6)的5元芳香族杂环可优选选自：

每个z21独立地选自：氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和

z22为氢、甲基，或

式(q7)的5元芳香族杂环可优选选自：

每个z23独立地选自：氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基，或

q可选自：

。

根据第一方面的第六实施方案，本发明涵盖上述通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，其中：

a选自：

,

r1选自：氢或甲基；

氢、氯、氟、溴；

甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环己基，其各自任选被1或2个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基和异丙基；

单环或双环杂环，其选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、1,2,4-三唑烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢-2h-吡喃、四氢吡喃、1,2-噁唑烷、1,2-噁嗪、吗啉、硫代吗啉、3,4-二氢异喹啉、2,3-二氢-吲哚、1,3-二氢-异吲哚、3,9-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、咪唑、吡唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷，其各自任选被1、2、3或4个独立地选自氟、氯、-oh、甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基的取代基取代；

r3选自：氢、氯或甲基；

r4选自：氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

r5选自：氢、氟、氯、甲基、三氟甲基；

r6选自：氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；

r7选自：氢、氟、氯、甲基；

r8选自：氢、氟、氯、甲基；

r9选自：氢、甲基；

r10选自：氢、甲基；

氢和甲基；

r14为甲基；

r16选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；

r17选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；

q为式(q1)的苯环

z1至z5独立地选自：氢、氟、氯、甲基和三氟甲基；

q为式(q2)的苯环

z6至z9独立地选自：氢、氟、氯、甲基和三氟甲基。

根据第一方面的第七实施方案，本发明涵盖通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，如上文第一至第六实施方案中的任一者中所定义，其中：

z1、z3和z5独立地选自：氢、氟和氯；

z2和z4独立地选自：氢、氟、氯和三氟甲基；

z6至z9独立地选自：氢、氟和氯。

根据第一方面的第八实施方案，本发明涵盖通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，如上文第一至第七实施方案中的任一者中所定义，其中：

根据第一方面的第九实施方案，本发明涵盖上文通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，其中：

r1为氢；

r2选自

氢、氯；

甲基、异丙基；

吗啉；

r3为氢或甲基；

r4为氢或氟；

r5为氢或甲基；

r6为氢或氟；

r7为氢或甲基；

r8为氢；

r9为氢；

r10为氢；

r11为氢；

r16为甲基或异丙基；

r17为甲基；

z6至z9独立地选自氢和氯。

根据第一方面的第十实施方案，本发明涵盖通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，如上文第一至第九实施方案中的任一者中所定义，其中：

，

优选地a为

根据第一方面的另一特别的实施方案，本发明涵盖通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，如上文第一至第十实施方案中的任一者中所定义，其中：

t为如上文所定义的t1：

，和

a、u、q和r1至r15具有如针对上文第一方面的任何实施方案所定义的含义。

t为如上文所定义的t2：

a、u、v、q和r1至r16具有如针对上文第一方面的任何实施方案所定义的含义。

t为如上文所定义的t3：

a、q和r1至r15具有如针对上文第一方面的任何实施方案所定义的含义。

t为如上文所定义的t4：

a、u、v、q和r1至r15具有如针对上文第一方面的任何实施方案所定义的含义。

t为如上文所定义的t5：

a、q和r1至r17具有如针对上文第一方面的任何实施方案所定义的含义。

t为如上文所定义的t6：

t为如上文所定义的t7：

根据第一方面的另一特别的实施方案，本发明涵盖通式(i)的化合物及其立体异构体、互变异构物、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物，如上文第一至第十实施方案中的任一者中所定义，其中：

t为如上文所定义的t8a：

a、l、m、q和r1至r15具有如针对上文第一方面的任何实施方案所定义的含义。

t为如上文所定义的t8b：

t为如上文所定义的t9：

在第一方面的特别的另一实施方案中，本发明涵盖标题“本发明的第一方面的另外实施方案”下的上述实施方案中的两个或更多个的组合。

本发明涵盖上文通式(i)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。

本发明涵盖下文本文实施例部分中公开的通式(i)的化合物。诸如特别是实施例化合物s1-1、s1-2、s1-3、s1-4、s1-5、s1-6、s1-7、s1-8、s1-9、s1-10、s1-11、s1-12、s1-13、s1-14、s1-15、s1-16、s1-17、s1-18、s2-1、s2-2、s2-3、s2-4、s2-5、s2-6、s2-7、s3-1、s4-1、s4-2、s4-3、s4-4、s4-5、s4-6、s4-7、s4-8、s4-9、s4-10、s5-1、s6-1、s6-2、s7-1、s7-2、s8a-1、s8a-2、s8a-3、s8a-4、s8a-5、s8a-6、s8b-1、s8b-2、s8b-3、s9-1、s9-2、s9-3、s9-4、s9-5、s9-6。

通式(i)的根据本发明的化合物可根据如本发明的实验部分中所示的方案1至10(通用合成方案)来制备。所描述的方案和程序示出本发明通式(i)的化合物的合成途径且并非意在限制。本领域技术人员清楚，可以以各种方式来修改如方案1至10中所例示的转化次序。因此，这些方案中所例示的转化次序并非意在限制。另外，可在所例示的转化之前和/或之后实现取代基t、q、a、r1、r2、r3、r4、r5或r6中的任一者的相互转化。这些修饰可为，诸如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员所已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能团的那些。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员所熟知(参见例如t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版,wiley1999)。具体实施例描述于随后段落中。

在下文中，制备通式(i)的化合物的数种途径描述于方案1至10中。

根据第二方面，本发明涵盖制备如上文所定义的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式int-i-t1、int-i-t2、int-i-t3、int-i-t4、int-i-t5、int-i-t6、int-i-t7、int-i-t8a、int-i-t8b或int-i-t9的中间体化合物：

其中l、m、u、v、a、r1、r2、r3、r4、r5和r6如针对如上文所定义的通式(i)的化合物所定义，且其中hal为卤素，特别是氯、溴或碘，

与通式1h的化合物反应：

q-b(or)2

1h，

其中q如针对如上文所定义的通式(i)的化合物所定义，且每个r可单独地为h或me，或两个r均为频哪醇酯，

从而得到通式(i)的化合物：

其中t、l、m、u、a、r1、r2、r3、r4、r5、r6和q如上文所定义。

根据第二方面的替代实施方案，本发明涵盖制备如上文所定义的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：使通式int-ii-t1、int-ii-t2、int-ii-t3、int-ii-t4、int-ii-t5、int-ii-t6、int-ii-t7、int-ii-t8a、int-ii-t8b或int-ii-t9的中间体化合物：

其中l、m、u、v、q、r2、r3、r4、r5和r6如针对如上文所定义的通式(i)的化合物所定义，

与通式1v化合物反应：

其中r1和a如针对如上文所定义的通式(i)的化合物所定义，

其中t、a和r1如上文所定义。

根据第三方面，本发明涵盖制备如上文所定义的通式(i)的化合物的方法，所述方法包括制备如上文所述的中间体化合物、然后使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得化合物转化成其溶剂合物、盐和/或溶剂合物的步骤。

本发明涵盖制备通式(i)的本发明化合物的方法，所述方法包括如下文实验部分中所描述的步骤。

根据第四方面，本发明涵盖用于制备上文通式(i)的化合物的中间体化合物。

特别地，本发明涵盖具有以下通式的中间体化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物：

其中l、m、u、v、a、r1、r2、r3、r4、r5和r6如针对上文通式(i)的化合物所定义，且hal为卤素。

此外，本发明涵盖具有以下通式的中间体化合物及其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，和它们的混合物：

其中l、m、u、v、q、r2、r3、r4、r5和r6如针对如上文所定义的通式(i)的化合物所定义。

本发明尤其涵盖下文本文的实施例部分中公开的中间体化合物。

本发明的通式(i)的化合物可如本文所述，通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，优选为药学上可接受的盐。类似地，本发明的通式(i)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。

本发明的通式(i)的化合物显示出不可预测到的有价值的药理作用谱。已令人惊讶地发现，本发明化合物与slo-1有效地相互作用，且因此，所述化合物可以用于治疗或预防疾病，优选人类和动物中的蠕虫感染、尤其是胃肠和肠外蠕虫感染、更尤其是胃肠和肠外线虫感染。

本发明化合物可用于控制、治疗和/或预防蠕虫感染，尤其是胃肠和肠外蠕虫感染。该方法包括向有需要的哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯；其对于治疗所述病症有效。

在替代方面中，该方法包括向有需要的鸟，即，笼鸟，或尤其是家禽施用一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯；其对于治疗所述病症有效。

具体地，在兽医学领域中，本发明化合物适用于在温血动物中以有利的毒性控制发生在动物繁殖和畜牧业中在牲畜、繁殖、动物园、实验室、实验用和家畜动物中的寄生虫，尤其是蠕虫。它们对寄生虫、尤其是蠕虫的所有或特定发育阶段都具有活性。

农业牲畜包括例如哺乳动物，诸如绵羊、山羊、马、驴、骆驼、水牛、兔、驯鹿、黄鹿，且尤其是牛和猪；或家禽，诸如火鸡、鸭、鹅，且尤其是鸡；或例如在水产养殖中的鱼或甲壳动物。

家畜包括例如哺乳动物，诸如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、毛丝鼠、雪貂或尤其是犬、猫；笼养鸟；爬行动物；两栖动物或观赏鱼。

本发明也提供治疗蠕虫感染，尤其是胃肠和肠外蠕虫感染，更尤其是胃肠和肠外线虫感染的方法。

这些病症已在动物中充分表征，且可通过施用本发明的药物组合物来治疗。

如本发明的上下文中所用，术语“治疗(treating或treatment)”是按照惯例来使用的，例如管理或护理对象以达到对抗、减缓、减少、缓解、改善疾病或病症(诸如线虫感染)的症状的目的。特别地，且尤其在动物健康或兽医学领域中，术语“治疗(treating或treatment)”包括预防性、补救性预防性(metaphylactic)或治疗性治疗。

对人类或动物具有致病性的蠕虫包括例如棘头虫(acanthocephala)、线虫、舌形虫(pentastoma)和扁形虫(platyhelmintha)(例如单生虫(monogenea)、绦虫和吸虫)。

示例性蠕虫包括，但不限于：

单生虫：例如指环虫属(dactylogyrusspp.)、三代虫属(gyrodactylusspp.)、小盘虫属(microbothriumspp.)、多盘虫属(polystomaspp.)、穴头虫属(troglocephalusspp.)；

绦虫：来自假叶目(theorderofthepseudophyllidea)，例如：沟槽绦虫属(bothridiumspp.)、裂头绦虫属(diphyllobothriumspp.)、复殖孔绦虫属(diplogonoporusspp.)、食鱼绦虫属(ichthyobothriumspp.)、舌状绦虫属(ligulaspp.)、头裂绦虫属(schistocephalusspp.)、迭宫绦虫属(spirometraspp.)；

来自圆叶目(theorderofthecyclophyllida)，例如：爱达绦虫属(andyraspp.)、裸头绦虫属(anoplocephalaspp.)、无卵黄腺属(avitellinaspp.)、伯特绦虫属(bertiellaspp.)、锡带绦虫属(cittotaeniaspp.)、戴文绦虫属(davaineaspp.)、双睾绦虫属(diorchisspp.)、倍殖孔绦虫属(diplopylidiumspp.)、复孔绦虫属(dipylidiumspp.)、棘球绦虫属(echinococcusspp.)、棘叶绦虫属(echinocotylespp.)、棘鳞绦虫属(echinolepisspp.)、泡尾绦虫属(hydatigeraspp.)、膜壳绦虫属(hymenolepisspp.)、乔伊绦虫属(joyeuxiellaspp.)、中殖孔绦虫属(mesocestoidesspp.)、莫尼茨绦虫属(monieziaspp.)、副裸头绦虫属(paranoplocephalaspp.)、瑞列绦虫属(raillietinaspp.)、斯泰绦虫属(stilesiaspp.)、带绦虫属(taeniaspp.)、曲子宫绦虫属(thysanieziaspp.)、遂体绦虫属(thysanosomaspp)；

线虫：来自毛形线虫目(theorderofthetrichinellida)，例如：毛细线虫属(capillariaspp.)、革自线虫属(eucoleusspp.)、菲律宾毛细线虫属(paracapillariaspp.)、旋毛线虫属(trichinellaspp.)、催科线虫属(trichomosoidesspp.)、鞭形线虫属(trichurisspp.)；

来自垫刃目(theorderofthetylenchida)，例如：微颈线虫属(micronemaspp.)、拟类圆线虫属(parastrongyloidesspp.)、粪类圆线虫属(strongyloidesspp.)；

棘头动物(acantocephala)：来自寡棘吻目(theorderoftheoligacanthorhynchida)，例如：巨吻棘虫属(macracanthorhynchusspp.)、棘头虫前睾属(prosthenorchisspp.)；来自链珠目(theorderofthemoniliformida)，例如：念珠棘虫属(moniliformisspp.)；

来自多形目(theorderofthepolymorphida)，例如：细颈棘头虫属(filicollisspp.)；来自棘吻目(theorderoftheechinorhynchida)，例如：棘头虫属(acanthocephalusspp.)、棘吻虫属(echinorhynchusspp.)、似细吻棘头虫属(leptorhynchoidesspp.)；

螠虫动物(pentastoma)：来自孔头舌虫目(theorderoftheporocephalida)，例如：舌形虫属(linguatulaspp.)。

本发明化合物可尤其用于治疗和预防，即，防治蠕虫感染，尤其是胃肠和肠外蠕虫感染，更尤其是胃肠和肠外线虫感染。

通过使用本发明化合物控制动物寄生虫，尤其是蠕虫，意在减少或预防疾病、死亡案例和性能降低(在肉、奶、毛、兽皮、蛋、蜂蜜等的情况下)，以使得能够进行更经济且更简单的动物饲养，且能达到更好的动物康乐（animalwell-being）。

如本文关于动物健康领域所用的术语“控制(control或controlling)”意指本发明的化合物有效使得感染寄生虫的动物中各自的这样的寄生虫的发病率降低至无害水平。更具体地，如本文所用的“控制”意指本发明化合物有效杀死各自的寄生虫、抑制其生长或抑制其增殖。

根据另一方面，本发明涵盖如上文所描述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐，尤其是其药学上可接受的盐或其混合物，其用于治疗或预防疾病，尤其是蠕虫感染，尤其是胃肠和肠外蠕虫感染，更尤其是胃肠和肠外线虫感染。

根据本发明的化合物的药学活性可通过其与slo-1离子通道的相互作用来解释。

根据另一方面，本发明涵盖如上文所描述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐（尤其是其药学上可接受的盐），或它们的混合物的用途，其用于治疗或预防疾病，尤其是蠕虫感染，尤其是胃肠和肠外蠕虫感染，更尤其是胃肠和肠外线虫感染。

根据另一方面，本发明涵盖如上文所描述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐（尤其是其药学上可接受的盐），或它们的混合物的用途，其用于治疗或预防疾病的方法中，所述疾病尤其是蠕虫感染、尤其是胃肠和肠外蠕虫感染、更尤其是胃肠和肠外线虫感染。

根据另一方面，本发明涵盖如上文所描述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐（尤其是其药学上可接受的盐），或它们的混合物的用途，其用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物，优选是药物，所述疾病尤其是蠕虫感染、尤其是胃肠和肠外蠕虫感染、更尤其是胃肠和肠外线虫感染。

根据另一方面，本发明涵盖一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病尤其是蠕虫感染、尤其是胃肠和肠外蠕虫感染、更尤其是胃肠和肠外线虫感染，所述方法使用有效量的如上文所述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐（尤其是其药学上可接受的盐），或它们的混合物。

根据另一方面，本发明涵盖如上文所述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐（尤其是其药学上可接受的盐），或它们的混合物，其用作抗内寄生虫剂（antiendoparasiticalagent）。

根据另一方面，本发明涵盖如上文所述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐（尤其是其药学上可接受的盐），或它们的混合物，其用作驱虫剂，尤其用作杀线虫剂、杀扁形动物剂、杀棘头虫剂或杀舌形虫剂。

根据另一方面，本发明涵盖药物组合物，尤其是兽医学制剂，其包含如上文所描述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物、盐（尤其是其药学上可接受的盐），或它们混合物，和一种或多种赋形剂，尤其是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可利用常规程序将这样的药物组合物制备成合适的剂型。

根据另一方面，本发明涵盖一种制备药物组合物、尤其是兽医学制剂的方法，其包括以下步骤：将如上文所述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物、盐（尤其是药学上可接受的盐）或它们的混合物与一种或多种赋形剂（尤其是一种或多种药学上可接受的赋形剂）混合。

根据另一方面，本发明涵盖一种治疗或预防疾病、尤其是蠕虫感染、尤其是胃肠和肠外蠕虫感染、更尤其是胃肠和肠外线虫感染的方法，所述方法使用包含有效量的如上文所述的通式(i)的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂合物和盐（尤其是其药学上可接受的盐）或其混合物的药物组合物，尤其是兽医学制剂。

因此，本发明涵盖一种通过向有需要的人类或动物施用驱虫有效量的至少一种上文的通式(i)的化合物来控制人类和/或动物的蠕虫感染的方法。

本发明进一步涵盖药物组合物，尤其是兽医学制剂，其包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种药学上合适的赋形剂，及其用于上文所提及目的的用途。

根据本发明的化合物可以具有全身和/或局部活性。出于此目的，它们可以以合适的方式施用，诸如例如经由口、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架。这样的施用可以防治性地、补救性预防地或治疗性地进行。

就这些施用途径而言，根据本发明的化合物可以以合适的施用形式施用。

就口服施用而言，可以将根据本发明的化合物配制为快速和/或以经修饰的方式递送本发明化合物的现有技术中已知的剂型，诸如例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不可溶的肠溶或受控释放的包衣)、口腔崩解片、膜剂/膜片(wafer)、膜剂/冻干粉(lyophylisate)、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、咀嚼片(例如软咀嚼片)、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形的和/或溶解形式并入所述剂型中。

肠胃外施用可避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而实现。适合于肠胃外施用的施用形式尤其为供注射和输注用的制剂，其呈溶液、混悬剂、乳剂、冻干粉或无菌粉剂形式。

适用于其他施用途径的实例为用于吸入的药学形式[尤其是粉末吸入剂、喷雾器]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或颊施用的片剂/膜剂/膜片/胶囊；栓剂；滴眼剂、眼膏、洗眼器、眼插入物、滴耳剂、耳喷雾、耳用粉剂、冲耳剂（ear-rinse）、耳填塞物（eartampon）；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、摇动混合物(mixturaeagitandae))、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏、乳膏、透皮治疗系统(诸如例如贴片)、奶、糊剂、泡沫、涂剂(spot-ons)、敷粉、植入物或支架。

根据本发明的化合物可并入所述的施用形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合进行。药学上合适的赋形剂尤其包括：

填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(诸如例如avicel)、乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸钙(诸如例如di-cafos))，

软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，

栓剂用基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，

溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，

表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(诸如例如lanette)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如span)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如例如tween)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(诸如例如cremophor)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)(诸如例如pluronic)，

缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，

等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，

吸附剂(例如高度分散的二氧化硅)，

增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆(carbomers)、聚丙烯酸(诸如例如carbopol)；海藻酸盐、明胶)，

崩解剂(例如经改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(诸如例如explotab)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠(诸如例如acdisol))，

流量调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高度分散的二氧化硅(诸如例如aerosil))，

包衣材料(例如糖、虫胶)和快速或以改性方式溶解的用于薄膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如kollidon)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯诸如例如eudragit))，

胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，

合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如例如eudragit)、聚乙烯吡咯烷酮(诸如例如kollidon)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及它们的共聚物和嵌段共聚物)，

增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)，

渗透促进剂，

稳定剂(例如抗氧化剂，诸如例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，

防腐剂(例如对羟苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，

着色剂(例如无机颜料，诸如例如氧化铁、二氧化钛)，

调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。

此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物(通常连同一种或多种药学上合适的赋形剂一起)；及其根据本发明的用途。

根据另一方面，本发明涵盖药物组合，尤其是药物，其包含至少一种本发明的通式(i)的化合物和至少一种或多种另外的活性成分，尤其用于治疗和/或预防内和/或外寄生虫感染。

在本发明中，术语“内寄生虫”如本领域技术人员已知般使用，且尤其是指蠕虫。在本发明中，术语“外寄生虫”如本领域技术人员已知般使用，且尤其是指节肢动物，特别是昆虫或螨。

特别地，本发明涵盖药物组合，尤其是兽医学组合，其包含：

一种或多种第一活性成分，尤其是如上文所定义的通式(i)的化合物，和

一种或多种另外的活性成分，尤其是一种或多种杀内寄生虫药和/或杀外寄生虫药。

在本发明中，术语“组合”如本领域技术人员已知般使用，所述组合可以为固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kitofparts)。

在本发明中，“固定组合”如本领域技术人员已知般使用，且定义为其中例如第一活性成分(诸如一种或多种本发明的通式(i)的化合物)和另外的活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例为药物组合物，其中第一活性成分与另外的活性成分存在于供同时施用的掺合物中，诸如制剂中。“固定组合”的另一实例为药物组合，其中第一活性成分与另外的活性成分存在于一个单元中，而非存在于掺合物中。

本发明化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他药学上活性成分组合施用，其中该组合不引起不可接受的副作用。本发明也涵盖这样的药物组合。例如，本发明化合物可与已知杀外寄生虫药和/或杀内寄生虫药组合。

杀外寄生虫剂和/或杀内寄生虫剂的实例是杀昆虫剂、杀螨剂和杀线虫剂，并且尤其包括：

(2)gaba-门控氯离子通道阻断剂，诸如例如环戊二烯有机氯类，例如氯丹(chlordane)和硫丹(endosulfan)，或者苯基吡唑类(fiproles)，例如乙虫腈(ethiprole)和氟虫腈(fipronil)。

(4)烟碱乙酰胆碱受体(nachr)竞争性调节剂，诸如例如新烟碱类(neonicotinoids)，例如啶虫脒(acetamiprid)、噻虫胺(clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、噻虫啉(thiacloprid)和噻虫嗪(thiamethoxam)或者尼古丁或氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)或氟吡呋喃酮(flupyradifurone)。

(5)烟碱乙酰胆碱受体(nachr)变构调节剂，诸如例如多杀菌素类(spinosyns)，例如乙基多杀菌素(spinetoram)和多杀菌素(spinosad)。

(6)谷氨酸门控氯离子通道(glucl)变构调节剂，诸如例如阿维菌素类/米尔倍霉素类(avermectins/milbemycins)，例如阿巴克丁(abamectin)、埃玛菌素(emamectinbenzoate)、雷皮菌素(lepimectin)和弥拜菌素(milbemectin)。

(7)保幼激素模仿物，诸如例如保幼激素类似物，例如烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫炔酯(kinoprene)和烯虫酯(methoprene)或者苯氧威(fenoxycarb)或蚊蝇醚(pyriproxyfen)。

(9)弦音器官的调节剂，诸如例如吡蚜酮(pymetrozine)或氟啶虫酰胺(flonicamid)。

(10)螨生长抑制剂，诸如例如四螨嗪(clofentezine)、噻螨酮(hexythiazox)和氟螨嗪(diflovidazin)或乙螨唑(etoxazole)。

(12)线粒体atp合成酶的抑制剂，诸如atp干扰剂，诸如例如丁醚脲(diafenthiuron)或有机锡化合物，例如三唑锡(azocyclotin)、三环锡(cyhexatin)和苯丁锡(fenbutatinoxide)或者克螨特(propargite)或四氯杀螨砜(tetradifon)。

(13)经由破坏质子梯度的氧化磷酸化解偶联剂，诸如例如虫螨腈(chlorfenapyr)、dnoc和氟虫胺(sulfluramid)。

(14)烟碱乙酰胆碱受体通道阻断剂，诸如例如杀虫磺(bensultap)、杀螟丹盐酸盐(cartaphydrochloride)、杀虫环(thiocyclam)和杀虫双(thiosultap-sodium)。

(15)0型几丁质生物合成抑制剂，诸如例如双三氟虫脲(bistrifluron)、定虫隆(chlorfluazuron)、二氟脲(diflubenzuron)、氟环脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氟苯脲(teflubenzuron)和杀铃脲(triflumuron)。

(16)1型几丁质生物合成抑制剂，例如噻嗪酮(buprofezin)。

(17)蜕皮干扰剂(尤其对于双翅目，即双翅类)，诸如例如灭蝇胺(cyromazine)。

(18)蜕皮激素受体激动剂，诸如例如环虫酰肼(chromafenozide)、氯虫酰肼(halofenozide)、甲氧虫酰肼(methoxyfenozide)和虫酰肼(tebufenozide)。

(19)章鱼胺受体激动剂，诸如例如双甲脒(amitraz)。

(20)线粒体复合物iii电子传递抑制剂，诸如例如氟蚁腙(hydramethylnone)或者灭螨醌(acequinocyl)或嘧螨酯(fluacrypyrim)。

(21)线粒体复合物i电子传递抑制剂，诸如例如来自meti杀螨剂的组，例如喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧螨醚(pyrimidifen)、哒螨灵(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)和唑虫酰胺(tolfenpyrad)或鱼藤酮(rotenone)(鱼藤)。

(22)电压依赖的钠通道阻断剂，诸如例如茚虫威(indoxacarb)或氰氟虫腙(metaflumizone)。

(23)乙酰基-coa羧化酶的抑制剂，诸如例如季酮酸(tetronicacid)和特特拉姆酸(tetramicacid)衍生物，例如螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)和螺虫乙酯(spirotetramat)。

(25)线粒体复合物ii电子传递抑制剂，诸如例如β-酮腈衍生物，例如腈吡螨酯(cyenopyrafen)和丁氟螨酯(cyflumetofen)；和甲酰苯胺类，诸如例如pyflubumide。

(28)兰尼碱(ryanodine)受体调节剂，诸如例如二酰胺类，例如氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、溴氰虫酰胺(cyantraniliprole)和氟虫双酰胺(flubendiamide)，

具有未知或非特异性的作用模式的活性成分，例如氟硝二苯胺(fentrifanil)、氧嘧酰胺(fenoxacrim)、cycloprene、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、杀虫脒(chlordimeform)、氟螨噻(flubenzimine)、地昔尼尔(dicyclanil)、磺胺螨酯(amidoflumet)、灭螨猛(quinomethionate)、苯螨噻(triarathene)、clothiazoben、杀螨好(tetrasul)、油酸钾(potassiumoleate)、石油(petroleum)、恶虫酮(metoxadiazone)、诱虫十六酯(gossyplure)、氟螨嗪(flutenzin)、溴螨酯(bromopropylate)、冰晶石(cryolite)；

来自其他类别的活性成分，例如畜虫威(butacarb)、敌蝇威(dimetilan)、除线威(cloethocarb)、磷虫威(phosphocarb)、嘧啶磷(乙基嘧啶磷)(pirimiphos(-ethyl))、对硫磷(乙基对硫磷)(parathion(-ethyl))、虫螨畏(methacrifos)、邻-水杨酸异丙酯(isopropylo-salicylate)、敌百虫(trichlorfon)、硫丙磷(sulprofos)、丙虫磷(propaphos)、克线丹(sebufos)、哒硫磷(pyridathion)、发硫磷(prothoate)、除线磷(dichlofenthion)、甲基砜内吸磷(demeton-s-methylsulfone)、氯唑磷(isazofos)、苯腈膦(cyanofenphos)、氯亚胺硫磷(dialifos)、三硫磷(carbophenothion)、特嘧硫磷(autathiofos)、aromfenvinfos(-methyl)、谷硫磷(乙基谷硫磷)(azinphos(-ethyl))、毒死蜱(乙基毒死蜱)(chlorpyrifos(-ethyl))、丁苯硫磷(fosmethilan)、碘硫磷(iodofenphos)、蔬果磷(dioxabenzofos)、安果(formothion)、地虫磷(fonofos)、吡氟硫磷(flupyrazofos)、丰索磷(fensulfothion)、乙嘧硫磷(etrimfos)；

有机氯类，例如毒杀芬(camphechlor)、林丹(lindane)、七氯(heptachlor)；或苯基吡唑类，例如乙酰虫腈(acetoprole)、吡嗪氟虫腈(pyrafluprole)、吡啶氟虫腈(pyriprole)、甲烯氟虫腈(vaniliprole)、维吉霉素(sisapronil)；或异噁唑啉类，例如萨欧拉纳(sarolaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、洛替拉纳(lotilaner)、氟雷拉纳(fluralaner)；

拟除虫菊酯类(pyrethroids)，例如(顺式-、反式-)，甲氧苄氟菊酯(metofluthrin)、丙氟菊酯(profluthrin)、三氟醚菊酯(flufenprox)、溴氟菊酯(flubrocythrinate)、fubfenprox、芬氟司林(fenfluthrin)、protrifenbute、反灭虫菊(pyresmethrin)、ru15525、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、顺式-苄呋菊酯(cis-resmethrin)、七氟甲醚菊酯(heptafluthrin)、戊环苄呋菊酯(bioethanomethrin)、生物氯菊酯(biopermethrin)、吡氯氰菊酯(fenpyrithrin)、顺式-氯氰菊酯(cis-cypermethrin)、顺式-氯菊酯(cis-permethrin)、功夫菊酯(clocythrin)、(λ-)氯氟氰菊酯(cyhalothrin(lambda-))、二氯炔戊菊酯(chlovaporthrin)，或卤代烃化合物(hchs)；

新烟碱类(neonicotinoids)，例如硝乙脲噻唑(nithiazine)；

dicloromezotiaz、三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)；

大环内酯类(macrocycliclactones)，例如奈马克丁(nemadectin)、伊维菌素(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、多拉克丁(doramectin)、埃玛菌素(emamectinbenzoate)；米尔贝肟(milbemycinoxime)；

烯虫硫酯(triprene)、保幼醚(epofenonane)、苯虫醚(diofenolan)；

生物制剂、激素或信息素，例如天然产物，例如苏云金素(thuringiensin)、十二碳二烯醇(codlemone)或印楝(neem)成分；

二硝基酚类，例如敌螨普(dinocap)、消螨通(dinobuton)、乐杀螨(binapacryl)；

苯甲酰基脲类，例如氟佐隆(fluazuron)、氟幼脲(penfluron)；

脒衍生物，例如灭螨脒(chlormebuform)、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；

蜂房瓦螨属杀螨剂(beehivevarroaacaricides)，例如有机酸，如甲酸、草酸。

特别有兴趣用于动物健康的杀昆虫剂和杀螨剂的非限制性实例是且特别包括[即mehlhorn等人，encyclpaedicreferenceofparasitology第四版(isbn978-3-662-43978-4)]：

节肢动物配体门控氯离子通道的效应物：氯丹(chlordane)、七氯(heptachlor)、endoculfan、狄氏剂(dieldrin)、溴西克林(bromocyclen)、毒杀芬(toxaphene)、林丹(lindane)、氟虫腈(fipronil)、吡啶氟虫腈(pyriprole)、维吉霉素(sisapronil)、阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)、萨欧拉纳(sarolaner)、洛替拉纳(lotilaner)、fluxametamide、溴虫氟苯双酰胺(broflanilide)、阿维菌素(avermectin)、多拉克丁(doramectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、米尔倍霉素(milbemycin)、莫昔克丁(moxidectin)、司拉克丁(selamectin)；

节肢动物章鱼胺能受体调节剂：双甲脒(amitraz)、bts27271、螨蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；

节肢动物电压门控钠通道的效应物：ddt、甲氧氯(methoxychlor)、氰氟虫腙(metaflumizone)、茚虫威(indoxacarb)、瓜菊酯i(cinerini)、瓜菊酯ii(cinerinii)、茉酮菊素i(jasmolini)、茉酮菊素ii(jasmolinii)、除虫菊酯i(pyrethrini)、除虫菊酯ii(pyrethrinii)、烯丙菊酯(allethrin)、α-氯氰菊酯(alphacypermethrin)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、β-氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、醚菊酯(etofenprox)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、苄螨醚(halfenprox)、氯菊酯(permethrin)、苯醚菊酯(phenothrin)、苄呋菊酯(resmethrin)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、胺菊酯(tetramethrin)；

节肢动物烟碱胆碱能突触(乙酰胆碱酯酶、乙酰胆碱受体)的效应物：溴螨酯(bromoprypylate)、噁虫威(bendiocarb)、甲萘威(carbaryl)、灭多虫(methomyl)、蜱虱威(promacyl)、残杀威(propoxur)、甲基吡恶磷(azamethiphos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、蝇毒磷(coumaphos)、赛灭磷(cythioate)、二嗪农(diazinon)、敌敌畏（diclorvos）、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、乙硫磷(ethion)、伐灭磷(famphur)、杀螟硫磷(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、庚烯磷(heptenophos)、马拉硫磷(malathion)、二溴磷(naled)、亚胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、酞胺硫磷(phtalofos)、胺丙畏(propetamphos)、替美磷(temephos)、司替罗磷(tetrachlorvinphos)、敌百虫(triclorfon)、吡虫啉(imidacloprid)、烯啶虫胺(nitenpyram)、呋虫胺(dinotefuran)、多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)；

节肢动物发育过程的效应物：灭蝇胺(cyromazine)、地昔尼尔(dicyclanil)、二氟脲(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、杀铃脲(triflumuron)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫酯(methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)、苯氧威(fenoxycarb)、烯虫乙酯(hydroprene)、s-烯虫酯(s-methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxyfen)。

本发明中作为另外或其他活性成分的来自杀内寄生虫剂的组的示例性活性成分包括但不限于抗蠕虫活性化合物和抗原生动物活性化合物。

抗蠕虫活性化合物包括但不限于下述杀线虫、杀吸虫和/或杀绦虫活性化合物：

来自大环内酯类，例如：依立诺克丁(eprinomectin)、阿巴克丁(abamectin)、奈马克丁(nemadectin)、莫昔克丁(moxidectin)、多拉克丁(doramectin)、司拉克丁(selamectin)、雷皮菌素(lepimectin)、拉替菌素(latidectin)、弥拜菌素(milbemectin)、伊维菌素(ivermectin)、埃玛菌素(emamectin)、米尔倍霉素(milbemycin)；

来自苯并咪唑类和苯并咪唑前体类(probenzimidazoles)，例如：奥苯达唑(oxibendazole)、甲苯咪唑(mebendazole)、三氯苯咪唑(triclabendazole)、托布津(thiophanate)、丁苯咪唑(parbendazole)、奥吩达唑(oxfendazole)、奈托比胺(netobimin)、芬苯达唑(fenbendazole)、非班太尔(febantel)、噻苯哒唑(thiabendazole)、环苯达唑(cyclobendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、阿苯达唑亚砜(albendazole-sulphoxide)、阿苯达唑(albendazole)、氟苯达唑(flubendazole)；

来自缩肽类，优选环状缩肽，尤其是24元环状缩肽，例如：依吗德塞(emodepside)、pf1022a；

来自四氢嘧啶类，例如：莫仑太尔(morantel)、噻嘧啶(pyrantel)、奥克太尔(oxantel)；

来自咪唑并噻唑类，例如：布他咪唑(butamisole)、左旋咪唑(levamisole)、四咪唑(tetramisole)；

来自氨基苯基脒类，例如：阿米太尔(amidantel)、去酰基化的阿米太尔(damd)、三苯双脒(tribendimidine)；

来自氨基乙腈类，例如：莫奈太尔(monepantel)；

来自对郝喹酰胺类(paraherquamides)，例如：对郝喹酰胺(paraherquamide)、得曲恩特(derquantel)；

来自水杨酰苯胺类，例如：三溴沙仑(tribromsalan)、溴沙尼特(bromoxanide)、溴替尼特(brotianide)、氯碘沙尼(clioxanide)、氯生太尔(closantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、羟氯扎胺(oxyclozanide)、雷复尼特(rafoxanide)；

来自取代的酚类，例如：硝碘酚腈(nitroxynil)、硫氯酚(bithionol)、二碘硝酚(disophenol)、六氯芬(hexachlorophene)、联硝氯酚(niclofolan)、meniclopholan；

来自有机磷酸酯类，例如：三氯膦酸酯(trichlorfon)、naphthalofos、敌敌畏/ddvp(dichlorvos/ddvp)、克芦磷酯(crufomate)、蝇毒磷(coumaphos)、哈洛克酮(haloxon)；

来自哌嗪酮类/喹啉类，例如：吡喹酮(praziquantel)、依西太尔(epsiprantel)；

来自哌嗪类，例如：哌嗪(piperazine)、羟嗪(hydroxyzine)；

来自四环素类，例如：四环素(tetracycline)、金霉素(chlorotetracycline)、多西环素(doxycycline)、土霉素(oxytetracyclin)、罗利环素(rolitetracyclin)；

来自不同的其他类别，例如丁萘脒(bunamidine)、尼立达唑(niridazole)、雷琐太尔(resorantel)、omphalotin、奥替普拉(oltipraz)、硝硫氰酯(nitroscanate)、硝碘酚腈(nitroxynile)、奥沙尼喹(oxamniquine)、mirasan、miracil、硫坎酮(lucanthon)、羟胺硫蒽酮(hycanthone)、海涛林(hetolin)、依米丁(emetine)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、双氯酚(dichlorophen)、地芬尼太(diamfenetide)、氯硝西泮(clonazepam)、苄酚宁(bephenium)、硝硫氰胺(amoscanate)、氯舒隆(clorsulon)。

本发明的抗原生动物活性成分包括但不限于下述活性成分：

来自三嗪类，例如：地克珠利(diclazuril)、帕那珠利(ponazuril)、来曲珠利(letrazuril)、托曲珠利(toltrazuril)；

来自聚醚离子载体类，例如：莫能菌素(monensin)、盐霉素(salinomycin)、马度米星(maduramicin)、甲基盐霉素(narasin)；

来自大环内酯类，例如：米尔倍霉素(milbemycin)、红霉素(erythromycin)；

来自喹诺酮类，例如：恩氟沙星(enrofloxacin)、普拉沙星(pradofloxacin)；

来自奎宁类，例如：氯喹(chloroquine)；

来自嘧啶类，例如：乙胺嘧啶(pyrimethamine)；

来自磺胺类，例如：磺胺喹噁啉(sulfaquinoxaline)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、sulfaclozin；

来自硫胺素类，例如：安普罗铵(amprolium)；

来自林可酰胺(lincosamides)类，例如：克林霉素(clindamycin)；

来自二苯脲类，例如：咪多卡(imidocarb)；

来自硝基呋喃类，例如：硝呋莫司(nifurtimox)；

来自喹唑啉酮生物碱类，例如：卤夫酮(halofuginon)；

来自不同的其他类别，例如：奥沙尼喹(oxamniquin)、巴龙霉素(paromomycin)；

来自来自于微生物的疫苗或抗原类，所述微生物例如：罗氏巴贝斯虫亚种(babesiacanisrossi)、柔嫩艾美耳球虫(eimeriatenella)、早熟艾美耳球虫(eimeriapraecox)、毒害艾美耳球虫(eimerianecatrix)、缓艾美耳球虫(eimeriamitis)、巨型艾美耳球虫(eimeriamaxima)、布氏艾美耳球虫(eimeriabrunetti)、堆型艾美耳球虫(eimeriaacervulina)、韦氏巴贝斯虫亚种(babesiacanisvogeli)、婴儿利什曼原虫(leishmaniainfantum)、犬巴贝斯虫亚种(babesiacaniscanis)、胎生网尾线虫(dictyocaulusviviparus)。

本发明中所有命名的其他或另外的活性成分如果其官能团允许，则可以任选地与适当的碱或酸形成盐。

基于已知用于评价可用于治疗蠕虫感染的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定动物中上述指定病况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与已知的用于治疗这些病况的活性成分或药物的结果进行对比，能够容易地确定治疗各期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在治疗这些病况之一中待施用的活性成分的量可以根据诸如采用的特定化合物和剂量单位、施用模式、治疗时段、被治疗对象的年龄和性别、以及被治疗病况的性质和程度等考虑而宽范围地改变。

实验部分

本申请中描述的本发明的多个方面通过下述实施例说明，所述实施例不意味着以任何方式限制本发明。

本文中描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。

缩写和首字母缩写词

缩写：

atm标准大气压

dad二极管阵列检测器

dmso二甲亚砜

dme1,2-二甲氧基乙烷

elsd蒸发光散射检测器

esi电喷雾电离

h小时

lc-ms液相色谱-偶联的质谱

min分钟

nmr核磁共振波谱法

tlc薄层色谱。

实验部分-总述部分

所有在实验部分没有描述合成的试剂或者是商业可获得的，或者是已知的化合物，或者可以通过已知方法由本领域技术人员从已知化合物形成。

根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以存在多种纯化相同化合物的方式。在一些情况中，可能不必纯化。在一些情况中，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况中，可以使用适当的溶剂将杂质搅拌出来。在一些情况中，化合物可以通过色谱，特别是快速柱色谱，使用例如预填充的硅胶小柱(例如biotagesnap小柱kp-sil或kp-nh)结合biotage自动纯化系统(sp4或isolerafour)和洗脱剂(诸如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇的梯度)来纯化。在一些情况中，化合物可以通过制备型hplc，使用例如装配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的waters自动纯化器结合适合的预填充反相柱和洗脱剂(诸如水和乙腈的梯度(其可以包含添加剂，诸如三氟乙酸、甲酸或氨水))来纯化。

在一些情况中，如上所述的纯化方法可以以盐的形式提供具有充分碱性或酸性官能度的本发明的那些化合物，诸如，在充分碱性的本发明的化合物的情况中，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在充分酸性的本发明的化合物的情况中，例如铵盐。该类型的盐可以通过本领域技术人员已知的多种方法而分别转变为其游离碱或游离酸形式，或者在后续的生物测定中以盐形式使用。要理解的是，如本文中分离并描述的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不必然是其中所述化合物可以应用于生物测定从而对具体生物活性进行定量的唯一形式。

分析方法

分析型液相色谱

分析型(up)lc-ms借助于如下所述的不同设备进行。除非指定负模式(esi-)，否则由正模式电喷雾电离报告质量(m/z)。

lc-ms方法

方法1：

ms仪器类型：agilenttechnologies6130quadrupolelc-ms；hplc仪器类型：agilenttechnologies1260infinity；柱：watersxselect(c18,30×2.1mm,3.5μ)；流速：1ml/min；柱温：35℃；洗脱剂a：乙腈中的0.1%甲酸；洗脱剂b：水中的0.1%甲酸；线性梯度：t=0min5%a，t=1.6min98%a，t=3min98%a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负（esipos/neg）)，质量范围：100-800；检测：elsd(pl-els2100)：气体流速1.2ml/min，气体温度：70℃，雾化(neb):50℃。

方法2：

ms仪器类型：agilenttechnologies6130quadrupolelc-ms；hplc仪器类型：agilenttechnologies1260infinity；柱：watersxselect(c18,50×2.1mm,3.5μ)；流速：0.8ml/min；柱温：35℃；洗脱剂a：乙腈中的0.1%甲酸；洗脱剂b：水中的0.1%甲酸；线性梯度：t=0min5%a，t=3.5min98%a，t=6min98%a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)，质量范围：100-800；检测：elsd(pl-els2100)：气体流速1.2ml/min，气体温度：70℃，雾化:50℃。

方法3：

ms仪器类型：agilenttechnologieslc/msdsl；hplc仪器类型：agilenttechnologies1100系列；柱：watersxselect(c18,30×2.1mm,3.5μ)；流速：1ml/min；柱温：25℃；洗脱剂a：95%乙腈+5%水中的10mm碳酸氢铵；洗脱剂b：水中的10mm碳酸氢铵ph=9.0；线性梯度：t=0min5%a，t=1.6min98%a，t=3min98%a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800。

方法4：

ms仪器类型：agilenttechnologieslc/msdsl；hplc仪器类型：agilenttechnologies1100系列；柱：watersxselect(c18,50×2.1mm,3.5μ；流速：0.8ml/min；柱温：25℃；洗脱剂a：95%乙腈+5%水中的10mm碳酸氢铵；洗脱剂b：水中的10mm碳酸氢铵ph=9.0；线性梯度：t=0min5%a，t=3.5min98%a，t=6min98%a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800。

方法5：

仪器类型：reveleris快速色谱系统（flashchromatographysystem）；柱：revelerisc18快速小柱（flashcartridge）；4g，流速18ml/min；12g，流速30ml/min；40g，流速40ml/min；80g，流速60ml/min；120g，流速80ml/min；洗脱剂a：乙腈中的0.1%甲酸；洗脱剂b：水中的0.1%甲酸；梯度：t=0min5%a，t=1min5%a，t=13min100%a，t=16min100%a；检测：uv(200-360nm)，elsd。

方法6：

仪器类型：reveleris快速色谱系统（flashchromatographysystem）；柱：graceresolv硅胶小柱（silicacartridge）；4g，流速15ml/min；12g，流速28ml/min；24g，流速30ml/min；40g，流速40ml/min；80g，流速55ml/min；120g，流速80ml/min和davisil色谱二氧化硅介质(lc60a20-45微米)；300g，流速70ml/min；500g，流速70ml/min；洗脱剂：参见实验；检测：uv(200-360nm)，elsd。

方法7：

仪器类型：büchi泵管理器c-615，büchi泵模块c-601；柱：graceresolv硅胶小柱（silicacartridge）；4g，流速15ml/min；12g，流速28ml/min；24g，流速30ml/min；40g，流速40ml/min；80g，流速55ml/min；120g，流速80ml/min和davisil色谱二氧化硅介质(lc60a20-45微米)；300g，流速70ml/min；500g，流速70ml/min；洗脱剂：参见实验；检测：tlc板；tlc硅胶60f254(merck)。

方法8：

ms仪器类型：agilenttechnologies6130quadrupolelc-ms；hplc仪器类型：agilenttechnologies1260infinity；柱：watersxselect(c18,50×2.1mm,3.5μ)；流速：0.8ml/min；柱温：35℃；洗脱剂a：乙腈中的0.1%甲酸；洗脱剂b：水中的0.1%甲酸；线性梯度：t=0min5%a，t=3.5min98%a，t=8min98%a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)，质量范围：100-800；检测：elsd(pl-els2100)：气体流速1.2ml/min，气体温度：70℃，雾化：50℃。

方法9：

ms仪器类型：agilenttechnologiesg1956bquadrupolelc-ms；hplc仪器类型：agilenttechnologies1200制备型lc；柱：waterssunfire(c18，150×19mm，5μ)；流速：25ml/min；柱温：rt；洗脱剂a：乙腈中的0.1%甲酸；洗脱剂b：水中的0.1%甲酸；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)，质量范围：100-800；基于ms和dad收集级分，或ms仪器类型：acq-sqd2；hplc仪器类型：watersmodular制备型hplc系统；柱：watersxselect(c18，150×19mm，10μm)；流速：24ml/min制备型泵，1ml/min加载泵；柱温：rt；洗脱剂a：乙腈中的0.1%甲酸；洗脱剂b：水中的0.1%甲酸；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)，质量范围：100-800；基于ms和dad收集级分。

方法10：

ms仪器类型：agilenttechnologiesg1956bquadrupolelc-ms；hplc仪器类型：agilenttechnologies1200制备型lc；柱：watersxselect(c18，150×19mm，5μ)；流速：25ml/min；柱温：rt；洗脱剂a：99%乙腈+1%水中的10mm碳酸氢铵ph=9.0；洗脱剂b：水中的10mm碳酸氢铵ph=9.0；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)，质量范围：100-800；基于ms和dad收集级分，或ms仪器类型：acq-sqd2；hplc仪器类型：watersmodular制备型hplc系统；柱：watersxselect(c18，150×19mm，10μm)；流速：24ml/min制备型泵，1ml/min加载泵；柱温：rt；洗脱剂a：99%乙腈+1%水中的10mm碳酸氢铵ph=9.5；洗脱剂b：水中的10mm碳酸氢铵ph=9.5；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)，质量范围：100-800；基于ms和dad收集级分。

方法11：

仪器类型：reveleris制备型；检测：uv(220-360nm)，elsd；柱：xselecttmcshc18，145×25mm，10μ或geminitmc18，185×25mm，10μ流速：40ml/min；洗脱剂a：水中的10mm碳酸氢铵(ph=9.0)，洗脱剂b：99%乙腈+1%在乙腈中水中的10mm碳酸氢铵或洗脱剂a：250mm氨水，洗脱剂b：乙腈中的250mm氨。

方法12：

ms仪器类型：agilenttechnologieslc/msdsl；hplc仪器类型：agilenttechnologies1100系列；柱：phenomenexgemininx(c18,50×2.0mm,3.0μ；流速：0.8ml/min；柱温：25℃；洗脱剂a：95%乙腈+5%水中的10mm碳酸氢铵ph=9.0；洗脱剂b：水中的10mm碳酸氢铵ph=9.0；线性梯度：t=0min5%a，t=3.5min98%a，t=6min98%a；检测：dad(220-320nm)；检测：msd(esi正/负)质量范围：100-800。

方法13：

在酸性色谱条件下通过lc-ms对[m+h]+或m-的测定采用1ml甲酸/升乙腈和0.9ml甲酸/升millipore水作为洗脱剂来进行。使用柱zorbaxeclipseplusc1850mm×2.1mm。柱温箱的温度为55℃。

仪器：agilent1290lc、agilentmsd、htspal自动取样器。线性梯度0.0至1.80分钟从10%乙腈至95%乙腈，1.80至2.50分钟恒定95%乙腈，流速1.0ml/min。

方法14：

在酸性色谱条件下通过lc-ms对[m+h]+或m-的测定采用1ml甲酸/升乙腈和0.9ml甲酸/升millipore水作为洗脱剂来进行。使用柱zorbaxeclipseplusc1850mm×2.1mm。柱温箱温度为55℃。

在中性色谱条件下通过lc-ms对[m+h]+的测定采用乙腈和含有79mg/l碳酸铵的millipore水作为洗脱剂来进行。

仪器：

lc-ms3：

具有sqd2质谱仪的watersuplc和samplemanager自动取样器。线性梯度：0.0至1.70分钟从10%乙腈至95%乙腈，1.70至2.40分钟恒定95%乙腈，流速0.85ml/min。

lc-ms5：

具有msd质谱仪的agilent1100lc系统和htspal自动取样器(柱：zorbaxxdbc181.8μm50mm×4.6mm，烘箱温度55℃)。线性梯度：0.0至4.25分钟从10%乙腈至95%乙腈，4.25至5.80分钟恒定95%乙腈，流速2.0ml/min。

方法15：mcw-sq-hsst3

仪器：watersacquitysqduplc系统；柱：watersacquityuplchsst31.8μm50×1mm；洗脱剂a：1l水+0.25ml99%甲酸，洗脱剂b：1l乙腈+0.25ml99%甲酸；梯度：0.0min90%a→1.2min5%a→2.0min5%a，烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；uv检测：210nm。

gc-ms方法

仪器：gc：agilent6890n，fid：检测温度：300℃和ms：5973msd，ei-正的，检测温度：280℃质量范围：50-550；柱：rxi-5ms20m，id180μm，df0.18μm；平均速度：50cm/s；注射量：1μl；注射器温度：250℃；分流比：20/1；载气：he。

方法s：

方法a：

方法c：

方法u：

离子交换色谱

阴离子交换色谱：isolutetmsax；化学描述：使用三官能硅烷制造的季胺(非封端)官能化二氧化硅；吸附剂类型：强阴离子交换；平均粒径：50μm；孔径：60；交换容量：0.6meq/g。

微波

biotageinitiator,微波合成器；温度范围：40℃-250℃；压力范围：0-20巴；功率范围：0-400w。

核磁共振光谱

1h-和13c-nmr仪器类型：brukerdmx300(1hnmr：300mhz；13cnmr：75mhz)、brukeravanceiii400(1hnmr：400mhz；13cnmr：100mhz)或bruker400ultrashield(1hnmr：400mhz；13cnmr：100mhz)；内标：四甲基硅烷；化学位移(δ)以百万分率[ppm]显示；使用以下缩写：s=单峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br.=宽峰；偶合常数以赫兹[hz]显示。

或者，1h-nmr数据的确定用配备有1.7mmtci探头的brukeravanceiii400mhz光谱仪进行，用四甲基硅烷作为参照(0.00ppm)且测量通常由溶剂cd3cn、cdcl3或d6-dmso中的溶液记录。替代地，使用配备有5mmcpnmp探头的brukeravanceiii600mhz仪器或配备有5mmtci探头的brukeravanceneo600mhz仪器用于测量。通常测量用298k的探头温度进行。明确注意其他测量温度。

实验部分-通用程序

可根据或类似于以下方案(方案1-10)进行式(i)化合物的合成。

本文中和在本发明的整个上下文中交叉键表示顺式/反式混合物。

通用反应方案-1(s1)：实施例化合物s1-1至s1-4

通用反应方案–2(s1):实施例化合物s1-5至s1-8

通用反应方案–3(s1):实施例化合物s1-9至s1-11

通用合成方案–4(s1):实施例化合物s1-12

其中rq表示如上文对通式（i）的化合物所定义的q的一个或多个取代基。

通用合成方案–5(s1):实施例化合物s1-13

通用合成方案–6(s1):实施例化合物s1-14至s1-6

通用合成方案–7(s4):实施例化合物s4-1

通用合成方案–8(s4)

其中r7具有如上文对通式（i）的化合物所定义的含义。

通用合成方案–9(s8a):实施例化合物s8a-1

通用合成方案–10(s8b):实施例化合物s8b-1

实验部分-实施例

中间体(s1)

实施例s1-1a

1-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮

将二异丙基胺(740mg，7.31mmol，1.04ml)溶解于四氢呋喃(2ml)中。用冰浴冷却溶液。缓慢添加正丁基锂(2.5m在己烷中；7.31mmol，2.93ml)。在30min之后用干冰/丙酮浴冷却混合物。缓慢添加1-溴-2-氟苯(800mg，4.57mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液。在3h之后缓慢添加n-甲氧基-n-甲基异丁酰胺(600mg，4.57mmol)。在40min之后移除干冰/丙酮浴。添加饱和氯化铵水溶液、水和乙醚。分离有机层且用乙醚萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂以获得852mg(3.48mmol，理论值的76%)的标题化合物。

gc-ms(方法s)：rt=4.46min；m/z=244/246m+

实施例s1-1b

7-溴-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯

将2-巯基乙酸乙酯(478mg，3.98mmol，0.44ml)添加至1-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙-1-酮(848mg，3.46mmol)和碳酸钾(1435mg，10.38mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物中。将混合物加热至100℃持续10h且使其冷却至室温。添加乙酸乙酯和水。添加盐酸(1n)直至获得酸性ph值。分离有机相且用乙酸乙酯萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机层。在用硫酸钠干燥之后在真空中除去溶剂以获得861mg(2.63mmol，理论值的76%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.27min；m/z=297/299(m-c2h5)-

实施例s1-1c

7-溴-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酸

将7-溴-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(861mg，2.63mmol)溶解于四氢呋喃(8ml)中。添加一水氢氧化锂水溶液(1n；7.89mmol，7.89ml)。在20h之后添加盐酸(1n)直至获得酸性ph值。添加乙酸乙酯。分离有机相且用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到718mg(2.40mmol，理论值的91%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.28min；m/z=297/299(m-h)-

实施例s1-1d

7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

将三乙胺(729mg，7.20mmol，1.00ml)添加至7-溴-3-异丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸(718mg，2.40mmol)和(s)-色满-4-胺盐酸盐(535mg，2.88mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中。添加氰基膦酸二乙酯(783mg，4.80mmol)。在75min之后在真空中除去挥发物。通过快速柱色谱来纯化(方法7；80g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯)得到442mg(1.03mmol，理论值的42%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.32min；m/z=430/432(m+h)+

实施例s1-2a

3-氨基-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯

添加2-巯基乙酸乙酯(0.721g，6.00mmol，0.66ml)至3-溴-2-氟苯甲腈(1.000g，5.00mmol)和碳酸钾(2.073g，15.00mmol)在干燥n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中。在100℃搅拌反应混合物16h，使其冷却至室温且在真空中浓缩。添加水(50ml)直至形成沉淀。将固体滤出且在空气中干燥。获得1.470g(4.90mmol，理论值的98%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.24min；m/z=300/302(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=8.21(d,j=8.1hz,1h),7.78(d,j=7.6hz,1h),7.39(t,j=7.9hz,1h),7.24(s,2h),4.28(q,j=7.1hz,2h),1.30(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-2b

7-溴-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯

将癸硼烷(0.36g，2.94mmol)添加至3-氨基-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(1.47g，4.90mmol)和多聚甲醛(0.59g，19.59mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。搅拌反应混合物4h。添加癸硼烷(0.15g，1.23mmol)。在16h之后将反应混合物在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法6；80g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)纯化，得到1.05g(3.20mmol，理论值的65%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.42min；m/z=328/330(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=8.05(d,j=8.2hz,1h),7.78(d,j=7.6hz,1h),7.40(t,j=7.9hz,1h),4.29(q,j=7.1hz,2h),3.08(s,6h),1.32(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-2c

7-溴-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酸

将一水氢氧化锂(0.81g，19.19mmol)添加至7-溴-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(1.05g，3.20mmol)在水(20ml)与四氢呋喃(20ml)的混合物中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌16h。添加一水氢氧化锂(0.81g，19.19mmol)且将反应混合物在室温搅拌1h并在70℃搅拌16h。使反应混合物冷却至室温且用盐酸(2m)酸化直至形成沉淀。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得0.93g(3.10mmol，理论值的97%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.78min；m/z=300/302(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=13.83(s,1h),8.09(d,j=8.1hz,1h),7.79(d,j=7.6hz,1h),7.42(t,j=7.9hz,1h),3.06(s,6h)。

实施例s1-2d

7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

将氰基膦酸二乙酯(657mg，4.03mmol，0.6ml)添加至7-溴-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酸(930mg，3.10mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(690mg，3.72mmol)和三乙胺(941mg，9.29mmol，1.3ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌16h。通过快速柱色谱(方法6；80g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)纯化，得到1080mg(2.50mmol，理论值的81%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.36min；m/z=431/433(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=9.91(d,j=8.0hz,1h),8.13(d,j=8.1hz,1h),7.75(d,j=7.6hz,1h),7.41(t,j=7.9hz,1h),7.31(d,j=7.4hz,1h),7.24-7.14(m,1h),6.97-6.88(m,1h),6.83(d,j=8.2hz,1h),5.24(q,j=6.7hz,1h),4.32(ddd,j=10.7,7.5,2.9hz,1h),4.21(ddd,j=11.0,7.5,3.0hz,1h),2.88(s,6h),2.24(ddt,j=13.1,8.1,3.9hz,1h),2.11(dtd,j=14.0,7.3,3.0hz,1h)。

实施例s1-3a

3-氨基-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯

将2-巯基乙酸甲酯(2.37g，22.33mmol，2.0ml)添加至3-溴-2-氟苯甲腈(3.72g，18.61mmol)和碳酸钾(7.71g，55.80mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中。将反应混合物在100℃搅拌16h且使其冷却至室温。将混合物倒入水中。过滤所得沉淀物且在空气中干燥，得到5.16g(18.02mmol，理论值的97%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.12min；m/z=286/288(m+h)+。

实施例s1-3b

7-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯

使氯化铜(ii)(1.489g，11.07mmol)悬浮于乙腈(100ml)中。添加亚硝酸异戊酯(1.621g，13.84mmol，1.86ml)且用冰浴冷却混合物。逐份添加3-氨基-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(2.640g，9.23mmol)。使混合物升温至室温。在16h之后在真空中除去挥发物。将水和乙醚添加到残余物中。通过一层硅藻土过滤混合物。分离滤液的有机层且用乙醚萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。使残余物悬浮于二甲亚砜中。通过过滤除去固体。通过快速柱色谱(方法5；120g)来纯化滤液。获得0.569g(1.86mmol，理论值的20%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.30min；m/z=305/307(m+h)+。

实施例s1-3c

7-溴-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯

使氢化钠(60%在矿物油中；223mg，5.59mmol)悬浮在无水四氢呋喃(4ml)中。添加甲醇(179mg，5.59mmol，0.23ml)。搅拌反应混合物30min。添加7-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(569mg，1.86mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液。在20h之后添加混合物至盐酸(1n)。用乙酸乙酯萃取此混合物。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。残余物涂布在hydromatrix上。通过快速柱色谱(方法7；24g；庚烷，含有1%乙酸的5%至40%乙酸乙酯)纯化，得到158mg(0.53mmol，理论值的28%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.23min；m/z=301/303(m+h)+。

实施例s1-3d

7-溴-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酸

将一水氢氧化锂水溶液(1n；1.574mmol，1.574ml)添加至7-溴-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(158mg，0.525mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。搅拌反应混合物4h且添加盐酸(1n)直至获得酸性ph值。添加乙酸乙酯和水。分离有机相且用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。获得147mg(0.512mmol，理论值的98%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.07min；m/z=287/289(m+h)+。

实施例s1-3e

7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

将7-溴-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酸(295mg，1.03mmol)溶解在无水n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中。添加三乙胺(260mg，2.57mmol，0.36ml)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟-磷酸盐)(391mg，1.03mmol)。搅拌反应混合物30min并添加(s)-色满-4-胺盐酸盐(191mg，1.03mmol)。继续搅拌16h。添加乙酸乙酯和水。分离有机相且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用水洗涤且用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到398mg(0.951mmol，理论值的93%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.270min；m/z=418/420(m+h)+。

实施例s1-4a

7-溴-3-氯苯并噻吩-2-甲酸乙酯

将氯化铜(ii)(1.114g，8.28mmol)悬浮在乙腈(80ml)中。添加亚硝酸异戊酯(1.213g，10.35mmol，1.39ml)且用冰浴冷却混合物。逐份添加3-氨基-7-溴苯并噻吩-2-甲酸乙酯(2.072g，6.90mmol)。使混合物升温至室温。在16h之后添加乙醚和水。分离有机层且用乙醚萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。残余物通过快速柱色谱(方法5；120g)纯化。获得0.860g(2.69mmol，理论值的39%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.41min；m/z=319/321(m+h)+。

实施例s1-4b

7-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-甲酸

在0℃将一水氢氧化锂水溶液(1n；1.891mmol，1.891ml)添加至7-溴-3-氯苯并噻吩-2-甲酸乙酯(403mg，1.261mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中。在0.5h之后使反应混合物升温至室温。继续搅拌64h且添加盐酸(1n)直至获得酸性ph值。过滤形成的沉淀且在空气中干燥，得到351mg(1.204mmol，理论值的95%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.23min；m/z=245/247(m-coo-h)-。

实施例s1-4c

7-溴-3-氯-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

添加三乙胺(451mg，4.46mmol，0.62ml)至7-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-甲酸(433mg，1.49mmol)和(s)-色满-4-胺盐酸盐(331mg，1.78mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。向所得溶液添加氰基膦酸二乙酯(242mg，1.49mmol，0.23ml)。搅拌反应混合物16h。添加氰基膦酸二乙酯(242mg，1.49mmol，0.23ml)。在20h之后在真空中除去挥发物。残余物通过快速柱色谱(方法7；40g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯)纯化。获得254mg(0.60mmol，理论值的40%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.33min；m/z=422/424(m+h)+。

实施例s1-1f

3-氯异烟酸乙酯

使3-氯异烟酸(5.00g，32mmol)悬浮于乙醇(200ml)中。添加硫酸(9.34g，95mmol，5.07ml)且将混合物在回流温度搅拌64h。在真空中除去大部分溶剂。在饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配残余物。分离有机相且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。将合并的有机层用硫酸钠干燥且在真空中浓缩，得到5.15g(28mmol，理论值的87%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.79min；m/z=186(m+1)+。

实施例s1-2f

3-羟基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

将3-氯异烟酸乙酯(4.95g，27mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中。添加2-巯基乙酸乙酯(6.40g，53mmol，5.84ml)且用冰浴冷却所得混合物。逐份添加氢化钠(2.66g，67mmol；60%在矿物油中)且将所得混合物在冰浴冷却下搅拌45min。在室温继续搅拌2.5h。添加水(500ml)且用乙酸将混合物酸化至ph3。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取所得混合物。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(3×100ml)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过在二异丙基醚(100ml)中研磨来纯化，得到4.17g(19mmol，理论值的70%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.65min；m/z=224(m+1)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.07(s,1h),9.09(s,1h),8.58(d,j=5.4hz,1h),7.80(dd,j=5.5,0.9hz,1h),4.46(q,j=7.1hz,2h),1.44(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-3f

3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

在氮气气氛下，在室温，向3-羟基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.00g，4.5mmol)和n-苯基三氟甲烷-磺酰亚胺(1.68g，4.7mmol)在二氯甲烷(20ml)中的经搅拌的溶液中添加三乙胺(1.13g，11.2mmol，1.56ml)。在室温搅拌所得混合物16h。添加n-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.40g，1.1mmol)和三乙胺(0.23mg，2.2mmol，0.31ml)且继续搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物。通过快速柱色谱(方法6，40g；庚烷，5%-100%乙酸乙酯)纯化，得到1.51g(4.3mmol，理论值的95%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.13min；m/z=356(m+1)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.21(d,j=0.9hz,1h),8.69(d,j=5.7hz,1h),7.70(d,j=5.7hz,1h),4.51(q,j=7.1hz,2h),1.46(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-4f

3-(二甲基氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

将3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.50g，1.4mmol)、碳酸钾(1.17g，8.4mmol)和二甲胺盐酸盐(0.34g，4.2mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在90℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并过滤。用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱(方法6，40g；庚烷，5%-100%乙酸乙酯)纯化，得到0.20g(0.8mmol，理论值的56%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.73min；m/z=251(m+1)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.03(d,j=1.0hz,1h),8.49(d,j=5.7hz,1h),7.78(dd,j=5.7,1.1hz,1h),4.37(q,j=7.1hz,2h),3.14(s,6h),1.41(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-5f

3-(二甲基氨基)-7-碘噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

在-78℃，向3-(二甲基氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(50mg，0.200mmol)在四氢呋喃(1.00ml)中的经搅拌的溶液中逐滴添加2,2,6,6-四甲基-哌啶基氯化镁氯化锂复合物(1m；0.80mmol，0.80ml)。将所得溶液搅拌15min同时升温直至室温。将溶液冷却回-78℃且添加碘(253mg，1.00mmol)在四氢呋喃(1.00ml)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌15min。将反应混合物在硫代硫酸钠水溶液(1m，10ml)中淬灭且用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。将经合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法6，40g；庚烷，5%-50%乙酸乙酯)纯化，得到23mg(0.06mmol，理论值的30%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.25min；m/z=377(m+1)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.24(d,j=5.5hz,1h),7.78(d,j=5.5hz,1h),4.38(q,j=7.1hz,2h),3.12(s,6h),1.42(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-6f

7-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

将3-(二甲基氨基)-7-碘噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(40mg，0.11mmol)、碳酸钠(23mg，0.21mmol)在1,4-二氧六环(1.00ml)和水(0.15ml)中的搅拌混合物用氮气冲洗。添加1,1'-双-(二苯膦基)-二茂铁)二氯化钯(5mg，0.01mmol)且在氮气气氛下在60℃于密闭小瓶中搅拌所得混合物8h。在冷却至室温之后添加(2,3-二氯苯基)硼酸（21mg，0.11mmol）和碳酸钠（11mg，0.11mmol）。将所得混合物用氮气冲洗。添加1,1'-双-(二苯膦基)-二茂铁)二氯化钯（5mg，0.01mmol）且在60℃在氮气下于密闭小瓶中搅拌反应混合物4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（1ml）稀释且过滤。用乙酸乙酯（1ml）洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱（方法6，4g；庚烷，5%-100%乙酸乙酯）纯化，得到38mg（0.10mmol，理论值的90%）的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.34min；m/z=395/397(m+1)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(d,j=5.7hz,1h),8.05(d,j=5.7hz,1h),7.86(dd,j=6.3,3.3hz,1h),7.63-7.49(m,2h),4.25(q,j=7.1hz,2h),3.13(s,6h),1.26(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-7f

7-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸锂

在室温向7-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(34mg，0.09mmol)在四氢呋喃(0.20ml)中的经搅拌的溶液中添加一水氢氧化锂水溶液(1m；0.13mmol，0.13ml)。将所得混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用盐水(5ml)稀释且用四氢呋喃(3×2ml)萃取。将经合并的有机萃取物在真空中浓缩，得到23mg(0.06mmol，理论值的71%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.81min；m/z=365/367(m-h)-[游离酸]

实施例s1-8f

3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

将3-羟基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(2.00g，9.0mmol)溶解于四氢呋喃(40ml)中。向所得溶液添加三苯膦(2.82g，10.8mmol)和甲醇(0.32mg，9.9mmol，0.40ml)。在冰浴冷却下缓慢添加偶氮二甲酸二叔丁酯(2.48g，10.8mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。在冰浴冷却下继续搅拌10min。继续反应1.5h同时升温直至室温。在真空中浓缩反应混合物。在搅拌下添加乙酸乙酯(100ml)和氢氧化钠水溶液(1m；100ml)。分离有机相且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法6，120g；庚烷，7%-60%乙酸乙酯)纯化，得到1.94g(8.2mmol，理论值的91%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.66min；m/z=238(m+1)+。

实施例s1-9f

2-(乙氧基羰基)-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶6-氧化物

在0℃向3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.84mmol)在二氯甲烷(5ml)中的经搅拌的溶液中添加间氯过苯甲酸(249mg，1.01mmol；70%)。将所得混合物搅拌16h同时升温直至室温。将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)洗涤，用硫酸钠干燥且在真空中浓缩，得到180mg(0.71mmol，理论值的84%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.62min；m/z=254(m+1)+。

实施例s1-10f

7-溴-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯

在0℃向2-(乙氧基羰基)-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶6-氧化物(209mg，0.83mmol)于二氯甲烷(5ml)中的经搅拌的溶液中一次性添加氧溴化磷(473mg，1.65mmol)。将所得混合物搅拌同时升温直至室温持续16h。将反应混合物缓慢倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。在搅拌15min之后分离各层且用二氯甲烷(20ml)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法6，12g；庚烷，5%-50%乙酸乙酯)纯化，得到122mg(0.39mmol，理论值的47%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.16min；m/z=316/318(m+1)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.32(d,j=5.4hz,1h),7.72(d,j=5.4hz,1h),4.43(q,j=7.1hz,2h),4.18(s,3h),1.44(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s1-11f

7-溴-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸

在室温向7-溴-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(123mg，0.28mmol)在四氢呋喃(3ml)中的经搅拌的溶液中添加一水氢氧化锂水溶液(1m；0.59mmol，0.59ml)。将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用盐酸(1m；5ml)酸化。过滤所得沉淀物且在空气中干燥，得到104mg(0.36mmol，理论值的93%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.90min；m/z=288/290(m+1)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.98(s,1h),8.39(d,j=5.4hz,1h),7.93(d,j=5.4hz,1h),4.12(s,3h)。

实施例s1-12f

7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺

向7-溴-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，0.35mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的经搅拌的悬浮液添加三乙胺(105mg，1.04mmol，0.15ml)。向所得澄清溶液添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（139mg，0.36mmol）和(s)-色满-4-胺盐酸盐（71mg，0.38mmol）。室温于密闭小瓶中搅拌混合物72h。在真空中浓缩反应混合物。将残余物在二氯甲烷（2ml）与水（3ml）之间分配。分离各层且用二氯甲烷（1ml）萃取水层。将合并的有机层通过快速柱色谱（方法6，12g；庚烷，5%-100%乙酸乙酯）纯化，得到83mg（0.20mmol，理论值的57%）的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.16min；m/z=419/421(m+1)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(d,j=8.2hz,1h),8.38(d,j=5.5hz,1h),8.02(d,j=5.5hz,1h),7.27(d,j=7.5hz,1h),7.23-7.15(m,1h),6.95-6.88(m,1h),6.82(dd,j=8.2,1.1hz,1h),5.29(q,j=6.5hz,1h),4.27(dd,j=6.3,4.3hz,2h),4.12(s,3h),2.22-2.14(m,2h)。

中间体(s4)

实施例s4-1g

1-氰基丙-1-烯-2-醇钠

在0℃向甲醇钠(5.4m在甲醇中；320mmol，59ml)在无水甲醇(250ml)中的溶液逐滴添加5-甲基-异噁唑(25.5g，291mmol，25ml)。将所得混合物在室温搅拌2h。在真空中除去溶剂。将固体残余物于乙醚中研磨30min。将固体滤出且在空气中干燥。获得24.2g(230mmol，理论值的79%)的标题化合物，为e/z异构体的混合物。

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.12(s,0.5h),2.92(s,0.5h),1.70(s,1.5h),1.48(s,1.5h)。

实施例s4-2g

1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-胺

将1-氰基丙-1-烯-2-醇钠(0.98g，9.4mmol)和3,5-二氯苯基-肼盐酸盐(2.00g，9.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温且在真空中浓缩。将残余物倾入水(200ml)中。将沉淀物过滤出且在空气中干燥。获得1.56g(6.44mmol，理论值的68%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.91min；m/z=242/244(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j=1.8hz,2h),7.47(t,j=1.8hz,1h),5.54(s,2h),5.37(s,1h),2.06(s,3h)。

实施例s4-3g

1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-胺

将1-氰基丙-1-烯-2-醇钠(1.4g，13.3mmol)和2,6-二氟苯基-肼盐酸盐(2.0g，11.1mmol)在三氟乙酸(20ml)中的混合物在100℃搅拌1h。在真空中除去挥发物且将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中。该溶液用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。将粗产物涂布在hydromatrix上且通过快速柱色谱(方法6；120g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)来纯化。获得1.97g(9.4mmol，理论值的85%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.96min；m/z=210(m+h)+

实施例s4-4g

1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑-5-胺

将3-甲氧基丙烯腈(0.93g，11.2mmol，0.94ml)添加至3,5-二氯苯基肼盐酸盐(2.00g，9.4mmol)在三氟乙酸(50ml)中的悬浮液中。在100℃搅拌反应混合物1h。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中。将溶液用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离各层且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且在真空中浓缩。将粗产物涂布在hydromatrix上且通过快速柱色谱(方法6；80g；庚烷，0%-40%乙酸乙酯)来纯化。获得1.60g(4.98mmol，理论值的53%；纯度71%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.93min；m/z=228/230(m+h)+。

实施例s4-5g

1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑-5-胺

将3-甲氧基丙烯腈(1.1g，13.3mmol，1.12ml)添加至2,6-二氟苯基肼盐酸盐(2.0g，11.1mmol)在三氟乙酸(50ml)中的悬浮液中。在100℃搅拌反应混合物1h。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中。将溶液用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离各层且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法6；80g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)和(方法6；120g；庚烷，0%-30%乙酸乙酯)来纯化粗产物。获得1.1g(5.4mmol，理论值的48%)的标题化合物。

lc-ms(方法3)：rt=1.60min；m/z=196(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(tt,j=8.5,6.4hz,1h),7.35-7.23(m,3h),5.38(d,j=1.8hz,1h),5.35(s,2h)。

实施例s4-6g

2-(((1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯

将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.29g，10.6mmol，2.1ml)添加至1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-胺(1.28g，5.3mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌16h且冷却至室温。形成的沉淀物通过过滤来收集，用乙醇洗涤且在空气中干燥。获得1.32g(3.2mmol，理论值的60%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.31min；m/z=412/414(m+h)+

实施例s4-7g

2-(((1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯

将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.2g，5.7mmol，1.2ml)添加至1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-胺(1.0g，4.8mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌16h且冷却至室温。在真空中除去挥发物。通过快速柱色谱(方法6；80g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)来纯化粗产物。获得1.6g(4.2mmol，理论值的88%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.17min；m/z=380(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.47(d,j=13.0hz,1h),8.04(d,j=13.0hz,1h),7.68(ddd,j=14.8,8.3,6.6hz,1h),7.42(t,j=8.5hz,2h),6.42(s,1h),4.08(p,j=6.9hz,4h),2.21(s,3h),1.17(dt,j=29.7,7.1hz,6h)。

实施例s4-8g

2-(((1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯

将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.3g，6mmol，1.2ml)添加至1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑-5-胺(1.6g，5mmol；纯度71%)在乙醇(20ml)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌三天且冷却至室温。过滤出所形成的沉淀物，用冷乙醇洗涤且在空气中干燥。获得1.2g(3mmol，理论值的60%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.25min；m/z=398/400(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.61(d,j=11.6hz,1h),8.04(d,j=12.7hz,1h),7.72(s,4h),6.60(s,1h),4.12(dt,j=13.9,7.1hz,4h),1.21(t,j=7.1hz,6h)。

实施例s4-9g

2-(((1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯

将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.4g，6.4mmol，1.3ml)添加至1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑-5-胺(1.1g，5.4mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。将混合物在回流下搅拌16h且冷却至室温。在真空中除去挥发物。通过快速柱色谱(方法6；80g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)来纯化粗产物。获得1.7g(4.7mmol，理论值的88%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.04min；m/z=366(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51(d,j=12.9hz,1h),8.07(d,j=13.0hz,1h),7.78(d,j=1.8hz,1h),7.71(ddd,j=14.9,8.5,6.4hz,1h),7.45(t,j=8.4hz,2h),6.68-6.53(m,1h),4.09(p,j=7.0hz,4h),1.18(dt,j=28.7,7.1hz,6h)。

实施例s4-10g

4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

将2-(((1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(1.1g，2.7mmol)在氧氯化磷(32.9g，215mmol，20ml)中的溶液在回流下搅拌16h。在真空中除去挥发物。将残余物倾倒至冰上。使混合物升温至室温且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。获得0.9g(2.3mmol，理论值的88%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.82min；未检测到质量

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),8.34(d,j=1.9hz,2h),7.65(t,j=1.8hz,1h),4.40(q,j=7.1hz,2h),2.79(s,3h),1.37(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s4-11g

4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

将2-(((1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(1.6g，4.1mmol)在氧氯化磷(82.0g，536mmol，50ml)中的溶液在回流下搅拌16h。在真空中除去挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中且用水(50ml)洗涤。有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。获得1.2g(3.4mmol，理论值的82%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.23min；m/z=352(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(s,1h),7.76(tt,j=8.5,6.4hz,1h),7.47(t,j=8.4hz,2h),4.39(q,j=7.1hz,2h),2.78(s,3h),1.36(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s4-12g

4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

将2-(((1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(1.2g，3.01mmol)在氧氯化磷(82.0g，536mmol，50ml)中的溶液在回流下搅拌16h。在真空中除去挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中且用水(50ml)洗涤。有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。获得1.1g(2.97mmol，理论值的98%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.65min；未检测到质量

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),8.83(s,1h),8.36(s,2h),7.70(s,1h),4.42(q,j=7.1hz,2h),1.38(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s4-13g

4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯

将2-(((1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(1.7g，4.7mmol)在氧氯化磷(82.0g，536mmol，50ml)中的溶液在回流下搅拌16h。在真空中除去挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中且用水(50ml)洗涤。有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。获得1.4g(4.0mmol，理论值的85%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.18min；m/z=338(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.02(s,1h),8.85(s,1h),7.79(ddd,j=15.0,8.6,6.4hz,1h),7.50(t,j=8.4hz,2h),4.41(d,j=7.1hz,2h),1.37(t,j=7.1hz,3h)。

实施例s4-14g

4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

向4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(700mg，1.82mmol)在四氢呋喃(20ml)与水(20ml)的混合物中的悬浮液中添加一水氢氧化锂(458mg，10.92mmol)。在室温搅拌混合物16h。添加盐酸(2m)直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得636mg(1.78mmol，理论值的98%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.77min；m/z=354/356(m-h)-

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.83(s,1h),9.05(s,1h),8.31(d,j=1.8hz,2h),7.61(t,j=1.8hz,1h),2.77(s,3h)。

实施例s4-15g

4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

向4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.20g，3.4mmol)在四氢呋喃(20ml)与水(20ml)的混合物中的悬浮液中添加一水氢氧化锂(0.86g，20.5mmol)。在室温搅拌混合物16h且在真空中浓缩。通过添加盐酸(1m)酸化残余物水溶液直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得1.06g(3.2mmol，理论值的96%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.04min；m/z=324(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.77(s,1h),8.94(s,1h),7.81-7.70(m,1h),7.47(t,j=8.3hz,2h),2.78(s,3h)。

实施例s4-16g

4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

向4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.10g，3.0mmol)在四氢呋喃(20ml)与水(20ml)的混合物中的悬浮液中添加一水氢氧化锂(0.75g，17.8mmol)。在室温搅拌混合物16h且在真空中浓缩。通过添加盐酸(1m)酸化残余物水溶液直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得0.87g(2.5mmol，理论值的86%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.58min；m/z=340/342(m-h)-

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.89(s,1h),9.15(s,1h),8.79(s,1h),8.36(d,j=1.8hz,2h),7.69(s,1h)。

实施例s4-17g

4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

向4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(1.35g，4.0mmol)在四氢呋喃(20ml)与水(20ml)的混合物中的溶液添加一水氢氧化锂(1.00g，24.0mmol)。在室温搅拌混合物16h。添加盐酸(1m)直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得0.97g(3.1mmol，理论值的78%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.02min；m/z=310(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.86(s,1h),9.03(s,1h),8.83(s,1h),7.78(ddd,j=14.9,8.5,6.4hz,1h),7.50(t,j=8.4hz,2h)。

实施例s4-18g

1-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

将4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(0.20g，0.56mmol)于二甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0m；1.78g，4.00mmol，2.0ml)中的悬浮液在80℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温且添加盐酸(1m)直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得0.20g(0.54mmol，理论值的98%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.51min；m/z=365/367(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(d,j=21.0hz,3h),7.46(s,1h),3.01(s,6h),2.64(s,3h)[未检测到酸性质子]。

实施例s4-19g

1-(2,6-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

将4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(0.20g，0.62mmol)于二甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0m；1.78g，4.00mmol，2.0ml)中的溶液在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温且添加盐酸(1m)直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得0.14g(0.43mmol，理论值的70%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.93min；m/z=333(m+h)+。

实施例s4-20g

1-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

将4-氯-1-(3,5-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(0.20g，0.58mmol)于二甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0m；1.78g，4.00mmol，2.0ml)中的悬浮液在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温且添加盐酸(1m)直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得0.17g(0.48mmol，理论值的83%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.23min；m/z=351/353(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.83(s,1h),8.66(s,1h),8.58(s,1h),8.42(d,j=1.8hz,2h),7.58(s,1h),3.25(s,6h)。

实施例s4-21g

1-(2,6-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸

将4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(0.20g，0.65mmol)于二甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0m；1.78g，4.00mmol，2.0ml)中的溶液在80℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温且添加盐酸(1m)直至形成白色沉淀物。将固体滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得0.12g(0.37mmol，理论值的57%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.71min；m/z=319(m+h)+。

中间体(s8)

实施例s8a-1a

2-乙酰氧基-3-溴苯甲酸

将3-溴-2-羟基苯甲酸(10g，46mmol)和磷酸(0.2ml，4mmol)在乙酸酐(50.0ml，530mmol)中的混合物在50℃搅拌18h。使反应混合物冷却至室温，且添加水(120ml)。将所得混合物在50℃搅拌1h且于冰水浴中冷却。过滤出固体。将滤液再次在50℃搅拌1h。获得澄清溶液。在冰水浴中冷却之后，形成沉淀物。将沉淀物滤出，用水洗涤且在空气中干燥。获得8g(31mmol；理论值的68%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.80min；m/z=257/259(m-h)-

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.65(s,1h),8.06(m,1h),7.86(m,1h),7.29-7.19(m,1h),2.40(s,3h)。

实施例s8a-2a

8-溴-4-羟基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯

在0℃向2-乙酰氧基-3-溴苯甲酸(8.1g，31.3mmol)和1-羟基-苯并三唑水合物(4.8g，31.3mmol)在四氢呋喃(120ml)中的溶液添加n,n'-二环己基碳二亚胺(6.5g，31.7mmol)。在搅拌5min之后获得悬浮液。将反应混合物在5℃储存20h。滤出固体且将滤液用于后续步骤(参见下文)。

向丙二酸二甲酯(3.6ml，31.3mmol)在四氢呋喃(240ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60%在矿物油中；2.6g，65.7mmol)。添加自前述步骤获得的滤液(参见上文)。2h后，在真空中浓缩反应混合物。将盐酸(10%(v/v)；120ml，390mmol)与甲醇(120ml)的混合物添加至残余物。搅拌混合物四天。滤出沉淀物，用甲醇(120ml)洗涤且在空气中干燥。获得3.6g(12.3mmol；理论值的39%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.92min；m/z=299/301(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ14.66(s,1h),7.99(m,1h),7.91(m,1h),7.23(t,j=7.9hz,1h),4.05(s,3h)。

实施例s8a-3a

(s)-8-溴-n-(色满-4-基)-4-羟基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酰胺

将(s)-色满-4-胺盐酸盐(0.248g，1.337mmol)和甲醇钠(0.072g，1.337mmol)的混合物在甲醇(3ml)中搅拌1h。在真空中除去挥发物。添加8-溴-4-羟基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯(0.100g，0.334mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物且将悬浮液在60℃搅拌72h。使反应混合物冷却至室温。在真空中除去挥发物。将残余物于甲醇中研磨。将固体滤出，用甲醇洗涤且在空气中干燥。获得0.068g标题化合物。在真空中浓缩滤液。将残余物于二异丙基醚中研磨。将固体滤出，用二异丙基醚和水洗涤且在空气中干燥。获得0.077g标题化合物。获得总共0.145g(0.317mmol；理论值的94%)的标题化合物，根据lc-ms纯度为＞90%。

lc-ms(方法1)：rt=2.32min；m/z=414/416(m-h)-

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),8.10(d,j=7.5hz,1h),8.00(d,j=7.6hz,1h),7.39(t,j=7.8hz,1h),7.24(dd,j=20.5,7.5hz,2h),6.92(t,j=7.3hz,1h),6.84(d,j=8.1hz,1h),5.30(d,j=6.3hz,1h),4.29(d,j=7.3hz,1h),4.20(d,j=7.5hz,1h),2.29-2.11(m,2h).[未检测到oh的信号]。

实施例s8a-4a

8-溴-4-氯-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯

将8-溴-4-羟基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯(3.64g，12.17mmol)、n,n-二异丙基乙胺(2.1ml，12.17mmol)与氧氯化磷(12.48ml，134mmol)的混合物在110℃搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，用氩气充气且照原样用于下一步骤。

实施例s8a-5a

8-溴-4-(二甲基氨基)-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯

在氩气气氛下，向粗品8-溴-4-氯-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯(3.86g，12.2mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液添加三乙胺(5.1ml，36.5mmol)和二甲胺(2m在四氢呋喃中；30.4ml，60.9mmol)。在室温搅拌所得悬浮液1h。滤出固体。在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯(120ml)中。将溶液用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥且在真空中浓缩。获得3.85g(11.6mmol；经两个步骤理论值的96%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=1.84min；m/z=326/328(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.76(dd,j=7.8,1.2hz,1h),7.70(dd,j=8.2,1.2hz,1h),7.14(t,j=8.0hz,1h),3.95(s,3h),3.08(s,6h)。

实施例s8a-6a

8-溴-4-异丙基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯

在氮气气氛下在0℃，逐滴添加溴化异丙基镁(1m在四氢呋喃中；3.2ml，3.24mmol)至8-溴-4-(二甲基氨基)-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯(0.96g，2.94mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中。在0℃搅拌反应混合物30min。添加饱和氯化铵水溶液(30ml)和盐水(30ml)。使混合物升温至室温。分离各层。用乙酸乙酯(30ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱(方法6；40g；庚烷，3%-25%乙酸乙酯)纯化，得到0.38g(1.12mmol；理论值的38%)的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.06min；m/z=325/327(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.81(t,j=8.7hz,2h),7.20(t,j=8.0hz,1h),3.95(s,3h),3.43-3.23(m,1h),1.44(d,j=7.1hz,6h)。

实施例s8a-7a

8-(3,5-二氯苯基)-4-异丙基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯

将8-溴-4-异丙基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯(330mg，1.02mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸（194mg，1.02mmol）和碳酸钠（323mg，3.04mmol）在1,4-二氧六环（9.0ml）与水（1.5ml）的混合物中的混合物用氩气吹扫。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)（74mg，0.10mmol）。将反应混合物在100℃搅拌1.5h且使其冷却至室温。将反应混合物与自以50mg（0.15mmol）的8-溴-4-异丙基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯起始的相同反应获得的粗材料组合。将所得混合物用二氯甲烷（20ml）稀释。经由相分离器分离各层。在真空中浓缩有机层。通过快速柱色谱（方法6；24g；庚烷；2%-20%乙酸乙酯）纯化，得到31mg（0.79mmol；基于1.17mmol理论值的68%）的标题化合物。

lc-ms(方法1)：rt=2.33min；m/z=391/393(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.91(dd,j=8.3,1.6hz,1h),7.53(dd,j=7.6,1.5hz,1h),7.40(d,j=6.4hz,4h),3.95(s,3h),3.38(p,j=7.2hz,1h),1.48(d,j=7.1hz,6h)。

实施例s8a-8a

8-(3,5-二氯苯基)-4-异丙基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸锂

向8-(3,5-二氯苯基)-4-异丙基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸甲酯(310mg，0.792mmol)在四氢呋喃(5ml)与水(5ml)的混合物中的溶液添加一水氢氧化锂(100mg，2.377mmol)。反应混合物在室温搅拌25min且在真空中浓缩。将粗产物照原样使用。

lc-ms(方法1)：rt=2.19min；m/z=377/379(m+h)+[游离酸]。

(目标)实施例化合物(s1)

实施例化合物s1-1

7-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(88mg，0.204mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸（43mg，0.225mmol）和碳酸钠（65mg，0.613mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（7mg，0.010mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加水和二氯甲烷。使混合物通过相分离器且使有机层通过一层硫酸钠。在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化残余物，得到58mg（0.111mmol，理论值的54%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.65min；m/z=496/498(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=8.06(dd,j=8.3,1.0hz,1h),7.54-7.45(m,3h),7.42(t,j=1.9hz,1h),7.36(dd,j=7.3,1.0hz,1h),7.31-7.26(m,1h),7.24-7.16(m,1h),6.98-6.90(m,1h),6.86(dd,j=8.2,1.2hz,1h),6.20(d,j=7.2hz,1h),5.33(q,j=5.6hz,1h),4.37-4.27(m,1h),4.26-4.16(m,1h),4.16-4.03(m,1h),2.42-2.27(m,1h),2.26-2.13(m,1h),1.66-1.48(m,6h)。

实施例化合物s1-2

7-(3-氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(88mg，0.204mmol)、(3-氯苯基)硼酸（35mg，0.225mmol）和碳酸钠（65mg，0.613mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（7mg，0.010mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加水和二氯甲烷。使混合物通过相分离器且使有机层通过一层硫酸钠。在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化残余物，得到74mg（0.155mmol，理论值的76%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.45min；m/z=462/463(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=8.10-7.95(m,1h),7.63-7.57(m,1h),7.57-7.45(m,2h),7.45-7.34(m,3h),7.27(d,j=6.9hz,1h),7.23-7.15(m,1h),6.96-6.89(m,1h),6.89-6.82(m,1h),6.19(d,j=7.6hz,1h),5.41-5.20(m,1h),4.37-4.25(m,1h),4.25-4.03(m,2h),2.40-2.26(m,1h),2.26-2.13(m,1h),1.62-1.47(m,6h)。

实施例化合物s1-3

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(88mg，0.204mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸（43mg，0.225mmol）和碳酸钠（65mg，0.613mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（7mg，0.010mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加水和二氯甲烷。使混合物通过相分离器且使有机层通过一层硫酸钠。在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化残余物得到32mg（0.061mmol，理论值的30%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.45min；m/z=496/498(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=8.13-8.04(m,1h),7.58-7.52(m,1h),7.52-7.45(m,1h),7.36-7.28(m,2h),7.26(s,2h),7.22-7.14(m,1h),6.91(t,j=7.5hz,1h),6.87-6.80(m,1h),6.14(d,j=7.4hz,1h),5.35-5.21(m,1h),4.35-4.24(m,1h),4.23-4.06(m,2h),2.37-2.24(m,1h),2.24-2.08(m,1h),1.65-1.47(m,6h)。

实施例化合物s1-4

7-(3,4-二氟苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-异丙基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(88mg，0.204mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸（36mg，0.225mmol）和碳酸钠（65mg，0.613mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（7mg，0.010mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加水和二氯甲烷。使混合物通过相分离器且使有机层通过一层硫酸钠。在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化残余物得到68mg（0.144mmol，理论值的70%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.33min；m/z=464(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=8.08-7.99(m,1h),7.53-7.47(m,1h),7.47-7.40(m,1h),7.39-7.33(m,2h),7.32-7.25(m,2h),7.25-7.17(m,1h),6.98-6.90(m,1h),6.90-6.82(m,1h),6.18(d,j=7.0hz,1h),5.37-5.25(m,1h),4.37-4.27(m,1h),4.26-4.03(m,2h),2.40-2.27(m,1h),2.26-2.13(m,1h),1.63-1.46(m,6h)。

实施例化合物s1-5

7-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

将3,5-二氯苯基硼酸（44mg，0.232mmol）、7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.232mmol)和饱和碳酸钠水溶液（0.34ml）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）中的混合物用氩气冲洗5min。添加四(三苯基膦)钯(0)（13mg，0.012mmol）且将混合物在100℃搅拌1h。添加二氯甲烷（2ml）且用相分离器分离各层。将有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法6；24g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯）且通过反相快速柱色谱（方法10；24g）纯化粗产物。获得72mg（0.14mmol，理论值的62%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.66min；m/z=497/499(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=9.96(d,j=8.0hz,1h),8.14(dd,j=6.6,2.6hz,1h),7.76(dd,j=9.7,1.8hz,3h),7.64-7.49(m,2h),7.29(d,j=7.5hz,1h),7.25-7.12(m,1h),6.92(t,j=7.4hz,1h),6.83(d,j=8.2hz,1h),5.23(q,j=6.8hz,1h),4.31(ddd,j=10.6,7.5,2.8hz,1h),4.21(ddd,j=11.0,7.5,3.0hz,1h),2.90(s,6h),2.24(ddd,j=12.9,9.0,4.1hz,1h),2.09(dtd,j=13.9,7.2,2.9hz,1h)。

实施例化合物s1-6

7-(3-氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

将3-氯苯基硼酸（36mg，0.232mmol）、7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺（100mg，0.232mmol）和饱和碳酸钠水溶液（0.34ml）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）中的混合物用氩气冲洗5min。添加四(三苯基膦)钯(0)(13mg，0.012mmol)且将混合物在100℃搅拌1h。添加二氯甲烷（2ml）且用相分离器分离各层。将有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法6；24g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯）来纯化粗产物。获得98mg（0.21mmol，理论值的91%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.43min；m/z=463(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=9.97(d,j=8.0hz,1h),8.11(dd,j=7.1,2.0hz,1h),7.75-7.52(m,6h),7.29(d,j=7.4hz,1h),7.22-7.15(m,1h),6.95-6.88(m,1h),6.83(d,j=8.2hz,1h),5.22(q,j=6.7hz,1h),4.31(ddd,j=10.6,7.5,2.9hz,1h),4.21(ddd,j=11.0,7.5,3.0hz,1h),2.91(s,6h),2.20(s,1h),2.09(dtd,j=13.8,7.2,2.9hz,1h)。

实施例化合物s1-7

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

将2,3-二氯苯基硼酸（44mg，0.232mmol）、7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺（100mg，0.232mmol）和饱和碳酸钠水溶液（0.34ml）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）中的混合物用氩气冲洗5min。添加四(三苯基膦)钯(0)（13mg，0.012mmol）且将混合物在100℃搅拌1h。添加二氯甲烷（2ml）且用相分离器分离各层。将有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法6；24g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯）且通过反相快速柱色谱（方法10；24g）纯化粗产物。获得61mg（0.12mmol，理论值的52%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.42min；m/z=497/499(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=9.92(d,j=7.8hz,1h),8.14(d,j=8.1hz,1h),7.81(dd,j=7.8,1.7hz,1h),7.61-7.41(m,4h),7.27(d,j=7.5hz,1h),7.22-7.14(m,1h),6.94-6.87(m,1h),6.82(d,j=8.2hz,1h),5.20(q,j=6.5hz,1h),4.30(ddd,j=10.6,7.4,2.9hz,1h),4.20(ddd,j=10.9,7.4,2.9hz,1h),2.92(s,6h),2.21(ddd,j=13.3,8.1,3.1hz,1h),2.12-2.02(m,1h)。

实施例化合物s1-8

7-(3,4-二氟苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

将3,4-二氟苯基硼酸（37mg，0.232mmol）、7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺（100mg，0.232mmol）和饱和碳酸钠水溶液（0.34ml）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）中的混合物用氩气冲洗5min。添加四(三苯基膦)钯(0)（13mg，0.012mmol）且将混合物在100℃搅拌1h。添加二氯甲烷（2ml）且用相分离器分离各层。将有机层用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法6；24g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯）来纯化粗产物。获得104mg（0.22mmol，理论值的97%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.30min；m/z=465(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ=9.97(d,j=8.0hz,1h),8.14-8.07(m,1h),7.78(ddd,j=11.3,7.7,2.0hz,1h),7.70-7.48(m,4h),7.29(d,j=7.5hz,1h),7.23-7.14(m,1h),6.95-6.87(m,1h),6.83(d,j=8.1hz,1h),5.22(q,j=6.6hz,1h),4.31(td,j=7.9,3.7hz,1h),4.25-4.16(m,1h),2.90(s,6h),2.23(dt,j=10.1,5.4hz,1h),2.11-2.03(m,1h)。

实施例化合物s1-9

7-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.239mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸（50mg，0.263mmol）和碳酸钠（76mg，0.717mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（8mg，0.012mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加水和二氯甲烷。使用相分离器分离各层。用乙酸乙酯萃取水层。经合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化粗产物。获得72mg（0.146mmol，理论值的60%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.57min；m/z=484/486(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=7.80(dd,j=8.0,1.1hz,1h),7.72(d,j=7.7hz,1h),7.57(dd,j=1.9,0.7hz,2h),7.54-7.47(m,1h),7.47-7.39(m,2h),7.35-7.29(m,1h),7.22(td,j=8.2,1.6hz,1h),6.98-6.83(m,2h),5.44-5.35(m,1h),4.38-4.29(m,1h),4.29-4.19(m,1h),4.03(s,3h),2.44-2.31(m,1h),2.26-2.14(m,1h)。

实施例化合物s1-10

7-(3-氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.239mmol)、(3-氯苯基)硼酸（41mg，0.263mmol）和碳酸钠（76mg，0.717mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（8mg，0.012mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加水和二氯甲烷。使用相分离器分离各层。用乙酸乙酯萃取水层。经合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化粗产物。获得57mg（0.123mmol，理论值的51%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.36min；m/z=450(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=7.78(dd,j=7.9,1.2hz,1h),7.73(d,j=7.8hz,1h),7.65(dt,j=1.7,1.1hz,1h),7.61(dt,j=6.9,1.9hz,1h),7.53-7.47(m,1h),7.47-7.40(m,3h),7.35-7.29(m,1h),7.21(dd,j=8.1,1.0hz,1h),6.93(td,j=7.5,1.2hz,1h),6.89(dd,j=8.3,1.2hz,1h),5.45-5.33(m,1h),4.39-4.29(m,1h),4.29-4.19(m,1h),4.03(s,3h),2.43-2.30(m,1h),2.26-2.13(m,1h)。

实施例化合物s1-11

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.239mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸（68mg，0.359mmol）和碳酸钠（76mg，0.717mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（4ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（8mg，0.012mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加乙酸乙酯和水。分离各层，且用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化粗产物。获得73mg（0.143mmol，理论值的60%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.37min；m/z=484/486(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=7.83(dd,j=8.1,1.1hz,1h),7.72(d,j=7.7hz,1h),7.58(dd,j=7.5,2.1hz,1h),7.51(dd,j=8.1,7.3hz,1h),7.39(dd,j=7.3,1.1hz,1h),7.37-7.28(m,3h),7.24-7.18(m,1h),6.97-6.90(m,1h),6.88(dd,j=8.3,1.0hz,1h),5.43-5.31(m,1h),4.38-4.28(m,1h),4.28-4.17(m,1h),4.06(s,3h),2.41-2.29(m,1h),2.25-2.11(m,1h)。

实施例化合物s1-12

3-氯-7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

向7-溴-3-氯-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺(70mg，0.166mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸（47mg，0.248mmol）和碳酸钠（53mg，0.497mmol）在1,2-二甲氧基乙烷（2ml）与水（1ml）的脱气混合物中的混合物中添加双(三苯膦)氯化钯(ii)（6mg，0.008mmol）。将混合物在100℃搅拌16h。添加水和二氯甲烷。分离各层且用二氯甲烷萃取水层。经合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。通过快速柱色谱（方法7；4g；庚烷，2%-20%乙酸乙酯）纯化粗产物。获得43mg（0.084mmol，理论值的51%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.52min；m/z=488/490(m+h)+

1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ=7.92(dd,j=8.2,0.9hz,1h),7.68-7.55(m,2h),7.45(dd,j=7.3,0.9hz,1h),7.42-7.29(m,4h),7.26-7.18(m,1h),7.00-6.82(m,2h),5.38(q,j=5.7hz,1h),4.40-4.19(m,2h),2.45-2.31(m,1h),2.29-2.15(m,1h)。

实施例化合物s1-13

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(二甲基氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺

向7-(2,3-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸锂(23mg，0.06mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.00ml)中的经搅拌的悬浮液添加三乙胺(19mg，0.19mmol，0.03ml)。向所得澄清溶液添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（35mg，0.09mmol）和(s)-色满-4-胺盐酸盐（17mg，0.09mmol）。将混合物在室温在氮气气氛下于密闭容器中搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯（5ml）与水（10ml）之间分配。分离各层且用乙酸乙酯（2×5ml）萃取水层。将经合并的有机萃取物用盐水（3×5ml）洗涤，用硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速柱色谱（方法6，4g；庚烷，5%-100%乙酸乙酯）纯化，得到18mg（0.04mmol，理论值的58%）的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=4.16min；m/z=498/500(m+1)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81(d,j=8.1hz,1h),8.64(d,j=5.6hz,1h),8.09(d,j=5.6hz,1h),7.90-7.83(m,1h),7.61-7.54(m,2h),7.26(d,j=7.6hz,1h),7.23-7.15(m,1h),6.94-6.86(m,1h),6.81(dd,j=8.2,1.1hz,1h),5.21(q,j=6.5hz,1h),4.33-4.16(m,2h),2.93(s,6h),2.27-2.15(m,1h),2.14-2.02(m,1h)。

实施例化合物s1-14

7-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺

将7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg，0.10mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸（20mg，0.11mmol）和碳酸钠（20mg，0.19mmol）在1,4-二氧六环（1.00ml）与水（0.15ml）中的搅拌混合物用氮气冲洗。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯（4mg，0.01mmol）且将所得混合物在60℃在氮气气氛下于密闭容器中搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（1ml）稀释且过滤。用乙酸乙酯（1ml）淋洗滤饼且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱（方法6，12g；庚烷，5%-100%乙酸乙酯）纯化，得到37mg（0.08mmol，理论值的80%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.43min；m/z=485/487(m+1)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.72(d,j=5.5hz,1h),8.60(d,j=8.2hz,1h),8.03-7.95(m,3h),7.86(t,j=1.9hz,1h),7.27(d,j=7.6hz,1h),7.23-7.15(m,1h),6.96-6.87(m,1h),6.82(dd,j=8.2,1.0hz,1h),5.30(q,j=6.5hz,1h),4.27(dd,j=6.3,4.4hz,2h),4.12(s,3h),2.18(q,j=6.4hz,2h)。

实施例化合物s1-15

7-(3-氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺

将7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg，0.10mmol)、(3-氯苯基)硼酸（16mg，0.11mmol）和碳酸钠（20mg，0.19mmol）在1,4-二氧六环（1.00ml）与水（0.15ml）中的搅拌混合物用氮气冲洗。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯（4mg，0.01mmol）且将所得混合物在60℃在氮气气氛下于密闭容器中搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（1ml）稀释且过滤。用乙酸乙酯（1ml）淋洗滤饼且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱（方法6，12g；庚烷，5%-100%乙酸乙酯）、制备型hplc（方法11）和在二异丙基醚中研磨来纯化，得到23mg（0.05mmol，理论值的53%）的标题化合物。

lc-ms(方法2)：rt=4.20min；m/z=451/453(m+1)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.71(d,j=5.4hz,1h),8.57(d,j=8.2hz,1h),8.04-7.98(m,2h),7.94(d,j=5.5hz,1h),7.70-7.63(m,2h),7.27(d,j=7.6hz,1h),7.23-7.15(m,1h),6.95-6.88(m,1h),6.82(dd,j=8.2,1.0hz,1h),5.29(q,j=6.4hz,1h),4.27(dd,j=6.4,4.4hz,2h),4.12(s,3h),2.18(q,j=6.2hz,2h)。

实施例化合物s1-16

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺

将7-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲氧基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(80mg，0.19mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸（40mg，0.21mmol）和碳酸钠（40mg，0.38mmol）在1,4-二氧六环（2.0ml）与水（0.3ml）中的经搅拌的混合物用氮气冲洗。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯（9mg，0.01mmol）且将所得混合物在70℃在氮气气氛下于密闭容器中搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（1ml）稀释且过滤。用乙酸乙酯（1ml）淋洗滤饼且在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱（方法6，12g；甲苯，5%-100%二异丙基醚）纯化，得到68mg（0.14mmol，理论值的73%）的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=4.08min；m/z=485/487(m+1)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j=5.6hz,1h),8.54(d,j=8.3hz,1h),8.01(d,j=5.6hz,1h),7.91-7.83(m,1h),7.61-7.55(m,2h),7.24(d,j=7.5hz,1h),7.21-7.14(m,1h),6.93-6.86(m,1h),6.84-6.76(m,1h),5.26(q,j=6.6hz,1h),4.25(dd,j=6.1,4.5hz,2h),4.15(s,3h),2.15(q,j=6.2hz,2h)。

实施例化合物s1-17

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-氟-3-(吗啉-4-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

lc-ms(方法15)：rt=1.41min；ms(esi正(esipos)):m/z=557[m+h]+

1hnmr(峰列表):(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]:-0.149(1.79),-0.008(16.00),0.008(14.78),0.146(1.88),1.235(0.66),2.162(7.53),2.323(1.88),2.327(2.64),2.332(1.88),2.366(2.35),2.524(8.85),2.665(2.35),2.670(3.01),2.674(2.26),2.710(2.64),3.032(3.48),4.158(3.01),4.173(2.45),4.302(4.61),4.312(2.82),4.330(3.48),5.099(4.71),5.115(4.61),5.754(11.76),6.879(7.91),6.899(8.94),6.915(4.71),6.933(9.51),6.952(5.55),7.234(4.14),7.238(4.71),7.255(7.25),7.273(3.58),7.276(3.67),7.324(2.82),7.341(5.08),7.360(2.64),7.441(5.08),7.462(9.32),7.469(5.27),7.478(4.89),7.490(12.24),7.506(8.00),7.518(8.28),7.527(10.92),7.538(4.42),7.547(10.54),7.566(4.52),7.816(9.60),7.820(9.79),7.836(8.38),7.840(8.19),10.427(4.14),10.440(4.14)。

实施例化合物s1-18

7-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-氟-3-(吗啉-4-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

lc-ms(方法15)：rt=1.50min；ms(esi正):m/z=557[m+h]+

1hnmr(峰列表):(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]:-0.023(1.36),0.005(2.27),1.232(2.59),2.157(0.49),2.164(0.68),2.173(1.33),2.181(3.20),2.187(3.62),2.195(2.36),2.203(1.61),2.210(1.16),2.219(0.42),2.227(0.41),2.387(0.51),2.518(1.40),2.521(1.43),2.524(1.13),2.615(0.66),3.016(0.53),4.139(1.01),4.145(1.07),4.158(1.76),4.174(1.43),4.180(1.11),4.317(1.11),4.324(1.98),4.331(1.28),4.336(1.10),4.343(1.70),4.350(0.87),5.120(1.02),5.127(2.16),5.138(2.09),5.146(0.92),5.761(7.62),6.892(3.87),6.905(4.13),6.931(2.03),6.943(3.96),6.956(2.20),7.249(1.87),7.252(1.92),7.264(3.16),7.275(1.61),7.278(1.66),7.344(3.26),7.357(3.11),7.461(2.42),7.474(3.01),7.480(2.46),7.493(2.72),7.630(2.85),7.638(2.92),7.644(2.69),7.651(2.44),7.722(15.12),7.725(16.00),7.785(4.30),7.788(7.12),7.791(3.39),10.462(3.29),10.473(3.14)。

(目标)实施例化合物(s2)

实施例化合物s2-1

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺

步骤1：7-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯

将7-溴-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯[cas2090992-55-3](1g，3.52mmol)、2,3-二氯苯基硼酸（1g，5.28mmol）和氟化钾（0.61g，10.5mmol）与50ml四氢呋喃和4ml水混合。混合物用氩气脱气5分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.32g，0.35mmol）和三-叔丁基膦四氟硼酸盐（0.2g，0.7mmol）。将混合物加热至60℃持续4小时。冷却至室温后，将混合物用水（10ml）稀释且用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空中蒸发。通过硅胶色谱用乙酸乙酯/环己烷梯度纯化剩余残余物，得到0.96g（72.8%）作为黄色油状物的7-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯。

lc-ms(方法13)：保留指数932；m/z=350.1；352.0(m+h)+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68-8.67(d,1h),7.84-7.82(d,1h),7.58-7.50(m,2h),7.47-7.45(d,1h),4.44-4.39(q,2h),1.37-1.31(t,3h)。

步骤2：7-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸

将来自步骤1的7-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.45g，1.28mmol)溶解于21ml二氯甲烷中。在-10℃逐滴添加三溴化硼(6.42ml，1m于二氯甲烷中)且在-10℃保持1小时。使反应混合物升温至室温整夜且用20ml水缓慢淬灭。分离有机层且在减压下蒸发溶剂。粗产物含有一些脱羧杂质且照原样用于下一步骤。

lc-ms(方法13)：保留指数923；m/z=322.0；324.0(m+h)+

步骤3：7-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-甲基-3h-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺

在室温向7-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酸(粗材料122mg，0.34mmol)、(s)-色满-4-胺盐酸盐(71mg，0.38mmol)和n,n-二异丙基乙胺(135mg，1.04mmol)在二氯甲烷(7.5ml)中的搅拌混合物添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.34mmol)、1-羟基-1h-苯并三唑(24mg，0.17mmol)和4-n,n-二甲基氨基吡啶(21mg，0.17mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物与水(10ml)混合且分离二氯甲烷相。用二氯甲烷再次萃取水相。将合并的有机层经由硫酸钠/硅胶小柱干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱用乙酸乙酯/环己烷梯度纯化得到46mg(27.1%)的标题化合物。

lc-ms(方法13)：保留指数：1089；m/z=453.1；455.1(m+h)+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.24(d,1h,nh),8.61(d,1h),7.75(d,1h),7.53-7.46(m,2h),7.41(d,1h),7.17-7.12(m,2h),6.86-6.83(t,1h),6.77(d,1h),5.33-5.28(q,1h),4.32-4.28(m,1h),4.20-4.16(m+s,1h+3h),2.23-2.18(m,1h),2.09-2.06(m,1h)。

实施例化合物s2-2

7-(2,3-二氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺

此实施例类似于实施例s2-1而制备。

lc-ms(方法13)：保留指数：1163；m/z=437.1；439.1(m+h)+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.13(d,1h,nh),8.61(d,1h),7.76(d,1h),7.54-7.47(m,2h),7.41(d,1h),7.26-7.15(m,4h),5.59-5.52(q,1h),4.19(s,3h),3.02-2.95(m,1h),2.86-2.78(m,1h),2.42-2.36(m,1h),2.15-2.10(m,1h)。

实施例化合物s2-3

4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-(丙-2-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺

实施例化合物s2-4

n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-(丙-2-基)-4-(2,3,5-三氯苯基)-1h-吲哚-2-甲酰胺

实施例化合物s2-5

4-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-(丙-2-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺

实施例化合物s2-6

n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-(丙-2-基)-4-(2,3,5-三氟苯基)-1h-吲哚-2-甲酰胺

实施例化合物s2-7

4-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1-(丙-2-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺

(目标)实施例化合物(s3)

实施例化合物s3-1

8-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-3-(丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺

(目标)实施例化合物(s4)

实施例化合物s4-1

4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺

将氰基膦酸二乙酯(69mg，0.42mmol，0.06ml)添加至(s)-色满-4-胺盐酸盐(72mg，0.39mmol)、4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(100mg，0.32mmol)和三乙胺(98mg，0.97mmol，0.14ml)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌16h。在真空中除去挥发物。通过快速柱色谱(方法6；24g；庚烷，0%至50%乙酸乙酯)纯化，得到110mg(0.25mmol，理论值的77%)的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=3.92min；m/z=441(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.21(d,j=8.1hz,1h),8.78(s,1h),8.69(s,1h),7.77(ddd,j=14.9,8.5,6.4hz,1h),7.49(t,j=8.4hz,2h),7.36(d,j=7.2hz,1h),7.21-7.13(m,1h),6.97-6.88(m,1h),6.80(d,j=8.1hz,1h),5.32-5.17(m,1h),4.36-4.16(m,2h),2.21(ddt,j=13.5,8.4,4.3hz,1h),2.06(dtd,j=13.5,6.5,3.0hz,1h)。

实施例化合物s4-2

1-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺

将氰基膦酸二乙酯(58mg，0.36mmol，0.05ml)添加至1-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(100mg，0.27mmol)、三乙胺(83mg，0.82mmol，0.11ml)和(s)-色满-4-胺盐酸盐(61mg，0.33mmol)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌16h。形成沉淀物。将固体滤出且干燥。获得45mg(0.09mmol，理论值的33%)的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=4.58min；m/z=496/498(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(d,j=8.2hz,1h),8.42(d,j=1.8hz,2h),8.37(s,1h),7.53(t,j=1.8hz,1h),7.36(d,j=7.4hz,1h),7.23-7.12(m,1h),6.93(t,j=7.0hz,1h),6.80(d,j=8.2hz,1h),5.21(q,j=6.1hz,1h),4.33-4.18(m,2h),3.05(s,6h),2.68(s,3h),2.18(dd,j=8.9,4.5hz,1h),2.03(dd,j=14.0,3.3hz,1h)。

实施例化合物s4-3

1-(2,6-二氟苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺

将氰基膦酸二乙酯(82mg,0.50mmol,0.08ml)添加至(s)-色满-4-胺盐酸盐(86mg，0.46mmol)、1-(2,6-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(144mg，0.39mmol；纯度89%)和三乙胺(117mg，1.16mmol，0.16ml)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液中。在室温搅拌混合物16h且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法6；24g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)纯化，得到78mg(0.16mmol，理论值的43%)的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=3.75min；m/z=464(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(d,j=8.2hz,1h),8.16(s,1h),7.67(ddd,j=14.8,8.5,6.4hz,1h),7.39(t,j=8.6hz,2h),7.32(d,j=7.4hz,1h),7.19-7.13(m,1h),6.91(t,j=7.1hz,1h),6.79(d,j=8.1hz,1h),5.25-5.14(m,1h),4.24(qd,j=12.4,11.1,5.3hz,2h),3.07(s,6h),2.66(s,3h),2.17(dq,j=9.6,4.6hz,1h),2.09-1.93(m,1h)。

实施例化合物s4-4

1-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-(二甲基氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺

将氰基膦酸二乙酯(103mg，0.63mmol，0.10ml)添加至(s)-色满-4-胺盐酸盐(108mg，0.58mmol)、1-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(170mg，0.48mmol)和三乙胺(147mg，1.45mmol，0.20ml)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液中。在室温搅拌混合物16h且在真空中浓缩。将残余物于二氯甲烷中研磨。将固体滤出且干燥。获得145mg(0.30mmol，理论值的62%)的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=4.54min；m/z=482/484(m+h)+

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(d,j=8.2hz,1h),8.62(s,1h),8.46(d,j=1.9hz,2h),8.28(s,1h),7.54(t,j=1.9hz,1h),7.33(d,j=7.3hz,1h),7.22-7.11(m,1h),6.96-6.87(m,1h),6.80(d,j=8.2hz,1h),5.25-5.14(m,1h),4.25(q,j=7.9,6.2hz,2h),3.27(s,6h),2.24-2.10(m,1h),2.02(dq,j=13.8,5.3,4.8hz,1h)。

实施例化合物s4-5

1-(2,6-二氟苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-(二甲基氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺

将氰基膦酸二乙酯(79mg，0.48mmol，0.07ml)添加至(s)-色满-4-胺盐酸盐(83mg，0.45mmol)、1-(2,6-二氟苯基)-4-(二甲基氨基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(118mg，0.37mmol)和三乙胺(113mg，1.11mmol，0.16ml)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液中。在室温搅拌混合物16h且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(方法6；24g；庚烷，0%-50%乙酸乙酯)和制备型hplc(方法10)纯化，得到45mg(0.10mmol，理论值的27%)的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=3.60min；m/z=450(m+h)+。

实施例化合物s4-6

1-(4-氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-4-(丙-2-基)-1h-苯并三唑-5-甲酰胺

实施例化合物s4-7

n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-1-苯基-4-(丙-2-基)-1h-苯并三唑-5-甲酰胺

实施例化合物s4-8

1-(3-氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-4-(丙-2-基)-1h-苯并三唑-5-甲酰胺

实施例化合物s4-9

n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-4-(丙-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1h-苯并三唑-5-甲酰胺

实施例化合物s4-10

1-(2-氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-4-(丙-2-基)-1h-苯并三唑-5-甲酰胺

(目标)实施例化合物(s5)

实施例化合物s5-1

3-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-7-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺

lc-ms(方法15)：rt=1.04min；ms(esi正)：m/z=512[m+h]+

1hnmr(峰列表):(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]:-0.008(3.14),0.008(1.66),2.523(1.06),2.807(16.00),3.586(7.10),4.099(0.52),4.107(0.42),4.124(0.62),4.149(0.43),4.767(0.48),4.786(0.47),5.754(0.50),6.743(0.83),6.761(0.90),6.872(0.89),6.890(0.55),7.053(0.80),7.072(0.64),7.120(0.46),7.140(0.72),7.407(1.44),7.703(0.75),7.707(1.30),7.712(0.68),8.055(2.97),8.873(0.76),8.893(0.73)。

(目标)实施例化合物(s6)

实施例化合物s6-1

5-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]萘-2-甲酰胺

实施例化合物s6-2

1-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]异喹啉-6-甲酰胺

(目标)实施例化合物(s7)

实施例化合物s7-1

8-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-7-氧代-7,8-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺

lc-ms(方法15)：rt=1.03min；ms(esi正)：m/z=466[m+h]+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=9.05(d,1h),8.86(d,1h),8.71(d,1h),8.14(d,1h),7.75(t,1h),7.56(d,2h),7.22-7.14(m,2h),6.90-6.79(m,3h),5.29(q,1h),4.33-4.22(m,2h),2.19-2.00(m,2h)

实施例化合物s7-2

1-(4-氯苄基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-5-(二甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-6-甲酰胺

(目标)实施例化合物(s8)

实施例化合物s8a-1

8-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-(丙-2-基)-2h-色烯-3-甲酰胺

实施例化合物s8a-2

8-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2-氧代-4-(丙-2-基)-2h-色烯-3-甲酰胺

向粗品8-(3,5-二氯苯基)-4-异丙基-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸锂(303mg，0.79mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中添加三乙胺(0.6ml，4.75mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(663mg，1.74mmol)。在搅拌30min之后，添加(s)-色满-4-胺盐酸盐(323mg，1.74mmol)。搅拌反应混合物1.5h且添加水。滤出所得沉淀物，用水洗涤且在空气中干燥。通过快速柱色谱(方法6；24g；庚烷，2%-100%乙酸乙酯)纯化，得到125mg(0.25mmol；理论值的31%)的标题化合物。

lc-ms(方法4)：rt=4.18min；m/z=506/508(m-h)-

1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(d,j=8.2hz,1h),8.13(d,j=8.0hz,1h),7.72(m,2h),7.63(d,j=1.9hz,2h),7.48(t,j=7.8hz,1h),7.33(d,j=7.5hz,1h),7.19-7.11(m,1h),6.90(t,j=7.4hz,1h),6.78(d,j=8.2hz,1h),5.18(q,j=6.3hz,1h),4.23(m,2h),3.53-3.38(m,1h),2.21-2.09(m,1h),2.02-1.92(m,1h),1.45(t,j=7.6hz,6h)。

实施例化合物s8a-3

8-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2-氧代-2h-色烯-3-甲酰胺

步骤1：8-溴-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸乙酯

向3-溴-2-羟基苯甲醛(1.00g，5.0mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加丙二酸二乙酯(1.20g，7.5mmol)和哌啶(85mg，1.0mmol)。将所得混合物在80℃搅拌6小时。在冷却至室温之后，在真空中除去溶剂且添加乙酸乙酯，将所得混合物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥且蒸发至干。将残余物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=3:1)纯化得到700mg(34%)的呈白色固体状的产物。

lc-ms(分析方法a，0.01-2.00min5-95%b)：rt=1.06min；ms(esi正)：m/z=297(m+h)+

步骤2：8-溴-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸

向8-溴-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸乙酯(650mg，2.2mmol)在四氢呋喃(13ml)中的溶液添加氢氧化钠(170mg，4.4mmol，在7ml水中)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，在真空中除去溶剂。添加水且随后添加稀盐酸(1n)以调节ph至1，通过过滤收集沉淀的固体且干燥，得到540mg(92%)的呈灰白色固体的产物。

lc-ms(分析方法a，0.01-2.00min5-95%b)：rt=0.76min；ms(esi正)：m/z=269(m+h)+

步骤3：8-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2-氧代-2h-色烯-3-甲酰胺

向8-溴-2-氧代-2h-色烯-3-甲酸(250mg，0.93mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加hatu(530mg，1.4mmol)、n,n-二异丙基乙胺(360mg，2.8mmol)和(s)-色满-4-胺(166mg，1.1mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时。在反应完成后，添加水且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，在真空中干燥得到200mg(50%)的呈黄色固体的产物。

lc-ms(分析方法e，0.01-2.00min5-95%b)：rt=1.20min；ms(esi正)：m/z=400(m+h)+

步骤4：8-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2-氧代-2h-色烯-3-甲酰胺

向(s)-8-溴-n-(色满-4-基)-2-氧代-2h-色烯-3-甲酰胺(100mg，0.3mmol)在四氢呋喃/水(v:v4:1，2.5ml)的混合溶剂中的溶液添加2,3-二氯苯基硼酸（48mg，0.3mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物（13mg，0.01mmol）、三-叔丁基膦四氟硼酸盐（7mg，0.02mmol）和氟化钾（44mg，0.8mmol）。将所得混合物在60℃在氮气气氛下搅拌过夜。在冷却至室温之后，添加水且将所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物用硅胶柱色谱（石油醚/乙酸乙酯=3:1）和制备型hplc[柱：xbridgeprepc18，5um，19*150mm；流动相a：水（0.1%fa），流动相b：乙腈；梯度：在8min内65%b至95%b；]纯化得到50.9mg（43%）的呈白色固体状的产物。

1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=2.07-2.08(m,1h),2.17-2.19(m,1h),4.18-4.20(m,1h),4.25-4.28(m,1h),5.22(q,1h),6.79(d,1h),6.89(t,1h),7.18(t,1h),7.24-7.27(m,1h),7.45-7.58(m,3h),7.71(d,1h),7.79(d,1h),8.10(d,1h),8.87(d,1h),8.93(s,1h)；

lc-ms(分析方法c，0.01-3.00min5-95%b)：rt=2.05min；ms(esi正)：m/z=466(m+h)+。

实施例化合物s8a-4

8-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2h-色烯-3-甲酰胺

向(s)-8-溴-n-(色满-4-基)-2h-色烯-3-甲酰胺(100mg，0.3mmol)[针对实施例s8a-5，步骤1-4所描述]在四氢呋喃/水(v:v=4:1，2.5ml)的混合溶剂中的溶液添加3,5-二氯苯基硼酸（50mg，0.3mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物（13mg，0.01mmol）、三-叔丁基膦四氟硼酸盐（8mg，0.01mmol）和氟化钾（45mg，0.8mmol）。将所得混合物在60℃在氮气气氛下搅拌过夜。在冷却至室温之后，蒸发溶剂且残余物再溶解于乙酸乙酯中。将混合物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥且蒸发至干。将残余物用硅胶柱色谱（石油醚/乙酸乙酯=3:1）和制备型hplc[柱：kinetex5umevoc18obd,21.2*150mm，5um；流动相a：水（0.1%fa），流动相b：乙腈；梯度：在10min内10%b至50%b]纯化得到53.8mg（46%）的呈白色固体状的产物。ms（esi正）:m/z=452（m+h）+。

1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.96-2.02(m,2h),4.18-4.31(m,2h),5.00(s,2h),5.17(q,1h),6.80(d,1h),6.89(t,1h),7.07(t,1h),7.15-7.17(m,2h),7.27(d,1h),7.35-7.41(m,2h),7.58-7.61(m,3h),8.64(d,1h)；

lc-ms(分析方法c，0.01-3.00min5-95%b)：rt=1.95min；ms(esi正)：m/z=452(m+h)+。

实施例化合物s8a-5

8-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2h-色烯-3-甲酰胺

步骤1：2-((3-溴-2-羟苯基)(羟基)甲基)丙烯酸叔丁酯

3-溴-2-羟基苯甲醛(5.00g，24.9mmol)、丙烯酸叔丁酯(15.94g，124.4mmol)和1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(0.56g，5.0mmol)的混合物在65℃搅拌2天。在反应完成后，在真空中除去丙烯酸叔丁酯。添加水且将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥。残余物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=2:1)纯化得到3.00g(37%)的呈黄色油状物的产物。

lc-ms(分析方法a，0.01-1.80min5-95%b)：rt=0.94min；ms(esi正)：m/z=329(m+h)+。

步骤2：8-溴-2h-色烯-3-甲酸叔丁酯

向2-((3-溴-2-羟苯基)(羟基)甲基)丙烯酸叔丁酯(2.30g，7.00mmol)在四氢呋喃/水(v:v=1:2，30ml)的混合溶剂中的溶液添加氢氧化钾(392mg，7.0mmol)且将所得混合物在回流下搅拌5小时。在冷却至室温之后，在真空中除去溶剂。添加水且将所得混合物用乙酸乙酯萃取且将合并的有机相经无水硫酸钠干燥。残余物用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=10:1)纯化。将所收集的级分浓缩得到400mg(18%)的呈无色油状物的产物。

1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.50(d,9h),5.01(s,2h),6.91(t,1h),7.36(d,1h),7.40(s,1h),7.53(d,1h)。

步骤3：8-溴-2h-色烯-3-甲酸

向8-溴-2h-色烯-3-甲酸叔丁酯(850mg，2.7mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液添加三氟乙酸(5ml)且将所得混合物在室温搅拌3小时。在反应完成后，在真空中除去溶剂。添加水且添加饱和碳酸氢钠溶液以调节ph至7。将所得混合物用二氯甲烷萃取；将合并的有机相经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩得到600mg(85%)的呈黄色固体的产物。

lc-ms(分析方法a，0.01-2.00min5-95%b)：rt=0.90min；ms(esi正)：m/z=255(m+h)+。

步骤4：8-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2h-色烯-3-甲酰胺

向8-溴-2h-色烯-3-甲酸(600mg，2.4mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液添加hatu(1.34g，3.53mmol)、n,n-二异丙基乙胺(912mg，7.1mmol)和(s)-色满-4-胺(421mg，2.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。在反应完成后，添加盐水溶液以淬灭反应。通过过滤来收集经沉淀的固体，用水洗涤，在真空中干燥得到500mg(55%)的呈黄色固体的产物。

lc-ms(分析方法e，0.01-2.00min5-95%b)：rt=1.21min；ms(esi正)：m/z=386(m+h)+。

步骤5：8-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2h-色烯-3-甲酰胺

向(s)-8-溴-n-(色满-4-基)-2h-色烯-3-甲酰胺(100mg，0.3mmol)在四氢呋喃/水(v:v4:1，2.5ml)的混合溶剂中的溶液添加2,3-二氯苯基硼酸（50mg，0.3mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物（13mg，0.01mmol）、三-叔丁基膦四氟硼酸盐（8mg，0.01mmol）和氟化钾（45mg，0.8mmol）。将所得混合物在60℃在氮气气氛下搅拌过夜。在冷却至室温之后，蒸发溶剂且将残余物再溶解于乙酸乙酯中。将混合物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥且蒸发至干。将残余物用硅胶柱色谱（石油醚/乙酸乙酯=3:1）和制备型hplc[柱：kinetex5umevoc18obd,21.2*150mm，5um；流动相a：水（0.1%fa），流动相b：乙腈；梯度：在12min内10%b至60%b]纯化得到54.6mg（46%）的呈白色固体状的产物。

1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]=1.96-2.08(m,2h),4.22-4.29(m,2h),4.93(s,2h),5.15(q,1h),6.80(d,1h),6.86-6.90(m,1h),7.05(t,1h),7.14-7.18(m,3h),7.28(d,1h),7.33(d,1h),7.40-7.44(m,2h),7.67(d,1h),8.64(d,1h)；

实施例化合物s8a-6

8-(3,5-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-4-(吗啉-4-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺

实施例化合物s8b-1

8-(3,5-二氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酰胺

步骤1：2-溴-6-(1-羟乙基)苯酚

在0℃，在氮气气氛下，向3-溴-2-羟基苯甲醛(30.0g，150.0mmol，1.0eq)在无水乙醚(300ml)中的冷溶液逐滴添加甲基溴化镁溶液(3m在乙醚中，150ml，450mmol，3.0eq)。使所得反应混合物达到环境温度持续2h。通过tlc监测反应进程。将反应混合物冷却至0℃且用1mhcl淬灭。分离有机层且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗产物，通过快速柱色谱(100-200硅胶，50%etoac-己烷)将粗产物纯化，得到呈灰白色固体的纯的2-溴-6-(1-羟乙基)苯酚(24.0g，理论值的74%)。

tlc系统：在石油醚中的30%etoac

1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(宽峰，1h),7.40-7.37(m,1h),7.05-7.03(m,1h),6.76-6.72(m,1h),5.08-5.05(m,1h),3.00(宽峰，1h),1.54-1.52(d,3h)；

rf值：0.9。

步骤2：8-溴-2-羟基-2,4-二甲基色满-3-甲酸乙酯

在室温，在氮气气氛下，向2-溴-6-(1-羟乙基)苯酚(1.0g，4.61mmol，1.0eq)在二氯乙烷(15ml)中的经搅拌的溶液中添加4分子筛(4.60g)、无水fecl3(0.037g，0.23mmol)，接着添加乙酰乙酸乙酯(1.20g，9.25mmol)且将所得溶液在微波下在60℃照射1.30h。通过tlc监测反应进程。在完成之后将反应混合物经由硅藻土垫过滤且用二氯甲烷充分洗涤。将滤液用饱和nahco3溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥且浓缩得到粗品化合物，通过快速色谱(20%etoac-己烷)将粗品化合物纯化，得到呈浓稠黄色液体的纯的8-溴-2-羟基-2,4-二甲基色满-3-甲酸乙酯(1.40g，理论值的92.3%)。

tlc系统：在石油醚中的50%etoac

rf值：0.3。

步骤3：8-溴-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酸乙酯

向8-溴-2-羟基-2,4-二甲基色满-3-甲酸乙酯(13.8g，41.9mmol，1.0eq)在甲苯(140ml)中的经搅拌的溶液中添加对甲苯磺酸(7.2g，41.9mmol，1.0eq)且将所得反应混合物回流1h。通过tlc监测反应进程。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且依次用饱和nahco3和盐水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品化合物，通过快速柱色谱(硅胶，50%etoac/己烷)进一步纯化该粗品化合物，得到呈灰白色固体的纯的8-溴-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酸乙酯(9.0g，理论值的68%)。

1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(宽峰，1h),7.40-7.38(m,1h),7.10-7.08(m,1h),6.96-6.92(m,1h),4.25(m,2h),3.89(q,1h),2.45(s,3h),1.36-1.34(t,3h),1.28-1.26(d,3h)；

rf值：0.8。

步骤4：8-溴-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酸

向8-溴-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酸乙酯(9.0g，29.0mmol)在etoh(90ml)中的经搅拌的溶液中添加在水(40ml)中的liohh2o(2.3g，58mmol)且将所得反应混合物回流4h。通过tlc监测反应进程。在减压下移除挥发物且将所获得的粗品倾入冷水中且用二氯甲烷洗涤。将水层用2nhcl水溶液酸化(ph=2)且用10%meoh-ch2cl2(3×50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品化合物，通过用10%etoac/乙醚研磨进一步纯化该粗品化合物，得到呈灰白色固体的8-溴-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酸(5.25g，理论值的64.1%)。纯度：99.6%

lc-ms(方法14)：rt=2.20min；

tlc系统：10%meoh-ch2cl2

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51-7.49(m,1h),7.31-7.29(m,1h),7.09-7.05(m,1h),3.83(q,1h),2.37(s,3h),1.22-1.20(d,3h)；

rf值：0.1

流动相-a：在水中的10mm甲酸铵

流动相-b：acn

柱-xbridgebehc182.5μm，2.1×50mm

流速-0.7ml/min，温度：40℃

气体流速1.6slm

蒸发器温度40℃。

步骤5：8-溴-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酰胺

向8-溴-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酸(949mg，3.35mmol)在无水甲苯(15ml)中的悬浮液中添加2滴dmf。随后在2分钟内逐滴添加亚硫酰氯(450mg，3.78mmol)。在70℃搅拌4h之后使混合物冷却至室温，且在添加(1s)-茚满-1-胺盐酸盐(460mg，3.45mmol)和n,n-二异丙基乙胺(950mg，7.35mmol)之后在40℃继续搅拌18小时。

在减压下除去溶剂，并将残余物在水(50ml)与二氯甲烷(50ml)之间分配。将合并的有机层在减压下干燥且移除，留下924mg(理论值的59%)的标题化合物。

lc-ms3-指数=1033；m/z=397.1；399.1(m+h)+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44-8.40(m,1h),7.48-7.45(m,1h),7.29-7.20(m,5h),7.03-6.99(m,1h),5.46-5.42(m,1h),3.86-1.23(m,11h)。

步骤6：8-(3,5-二氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酰胺

将8-溴-n-[1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酰胺(120mg，0.301mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(21mg，0.03mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的混合物在室温搅拌2h。在添加(3,5-二氯苯基)硼酸（100mg，0.366mmol）、碳酸钠（370mg，3.49mmol）和水（1.30ml）之后在90℃继续搅拌18h。使混合物冷却至室温，添加水并用二氯甲烷（3×20ml）萃取水层。将溶剂在减压下干燥且移除。通过快速色谱（环己烷，80%-20%乙酸乙酯）纯化，得到3.4mg（理论的2.4%）的呈棕色固体的标题化合物。

lc-ms3-指数=1350；m/z=463.1；465.1(m+h)+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.37-8.33(m,1h),7.61-7.56(m,3h),7.34-7.15(m,7h),5.48-5.42(m,1h),3.91-3.86(m,1h),2.99-2.93(m,1h),2.86-2.78(m,1h),2.46-2.39(m,1h),2.02(s,3h),1.94-1.84(m,1h),1.31-1.29(m,3h)。

实施例化合物s8b-2

2,4-二甲基-n-[(1s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-8-(2,3,5-三氟苯基)-4h-色烯-3-甲酰胺

以与实施例化合物s8b-1类似的方式制备实施例化合物s8b-2。

8-溴-2,4-二甲基-n-[(1s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-4h-色烯-3-甲酰胺

为了制备实施例化合物s8b-2，以与中间体化合物8-溴-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酰胺类似的方式(制备实施例化合物s8b-1中的步骤1)制备中间体化合物8-溴-2,4-二甲基-n-[(1s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-4h-色烯-3-甲酰胺。

lc-ms3-指数=1083；m/z=411.1；413.1(m+h)+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39-8.37(m,1h),7.46-6.98(m,7h),5.14-5.10(m,1h),3.88-3.83(m,1h),2.76-2.72(m,2h),2.08-2.07(d,3h),1.94-1.91(m,2h),1.76-1.74(m,2h),1.28-1.27(d,j=6.8hz,3h)。

实施例化合物s8b-3

n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2,4-二甲基-8-(2,3,5-三氟苯基)-4h-色烯-3-甲酰胺

步骤1：8-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酰胺

向8-溴-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酸(150mg，0.53mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的悬浮液中添加1,1'-羰基二咪唑(95mg，0.586mmol)。在60℃搅拌18h之后使混合物冷却至室温，且在添加(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-胺盐酸盐(95mg，0.512mmol)和n,n-二异丙基乙胺(500mg，3.869mmol)之后在60℃继续搅拌18小时。

在减压下除去溶剂，并将残余物在水(50ml)与二氯甲烷(50ml)之间分配。将合并的有机层在减压下干燥且移除，留下180mg(理论值的82%)的粗品化合物。通过快速色谱(环己烷，80%-20%乙酸乙酯)纯化得到25mg(理论值的11.4%)的标题化合物。

lc-ms3-指数=985

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58-8.56(m,1h),7.47-6.77(m,7h),5.18(m,1h),4.25-4.21(m,2h),3.88-3.86(m,1h),2.10-2.08(m,1h),2.08(d,3h),1.98(m,1h),1.26(d,3h)。

步骤2：n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2,4-二甲基-8-(2,3,5-三氟苯基)-4h-色烯-3-甲酰胺s8b-3

将8-溴-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-2,4-二甲基-4h-色烯-3-甲酰胺(94mg，0.227mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(44mg，0.062mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的混合物在室温搅拌2h。在添加(2,3,5-三氟苯基)硼酸（300mg，1.706mmol）、碳酸钠（870mg，8.21mmol）和水（3.30ml）之后在90℃继续搅拌18h。使混合物冷却至室温，添加水并用二氯甲烷（3×20ml）萃取水层。将溶剂在减压下干燥且移除。通过快速色谱（环己烷，80%-20%乙酸乙酯）纯化得到12mg（理论值的10.5%）的标题化合物。

lc-ms7-指数=1091；m/z=466.1(m+h)+

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51-8.49(m,1h),7.62-6.77(m,9h),5.16-5.11(m,1h),4.23-4.20(m,2h),3.91-3.86(m,1h),2.12-2.08(m,1h),2.00-1.94(m,1h),1.94(s,3h),1.30-1.28(d,j=6.8hz,3h)。

(目标)实施例化合物(s9)

实施例s9-1

2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]喹喔啉-6-甲酰胺

实施例化合物s9-2

2-(2-氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]喹喔啉-6-甲酰胺

实施例化合物s9-3

2-(2-氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺

实施例化合物s9-4

2-(2,3-二氯苯基)-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]喹喔啉-6-甲酰胺

实施例s9-5

2-(2,3-二氯苯基)-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺

实施例s9-6

2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]喹喔啉-6-甲酰胺

nmr-峰列表

所选的实施例的1h-nmr数据以1h-nmr-峰列表的形式写出。对于每个信号峰，列出以ppm计的δ-值，并在圆括号中列出信号强度。δ-值-信号强度对之间是作为分隔符的分号。

实施例的峰列表因此具有下述形式：

δ1(强度1);δ2(强度2);……;δi(强度i);……;δn(强度n)。

为了针对1h谱图校正化学位移，我们使用四甲基硅烷和/或所使用的溶剂的化学位移，特别是在dmso中测量谱图的情况中。因此，在nmr峰列表中，可以(但非必然)出现四甲基硅烷峰。

1h-nmr峰列表类似于经典1h-nmr打印图，并且因此通常含有在经典nmr解释中列出的所有峰。

另外，如同经典1h-nmr打印图一样，它们可以示出溶剂、目标化合物的立体异构体(其也是本发明的目的)和/或杂质峰的信号。

为了示出在溶剂和/或水的δ范围内的化合物信号，在我们的1h-nmr峰列表中示出溶剂的常见峰，例如dmso-d6中的dmso的峰和水的峰，并且通常具有平均高强度。

目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质的峰通常具有平均低于目标化合物(例如纯度>90%)的峰的强度。

这样的立体异构体和/或杂质对于具体制备方法而言可以是典型的。因此，它们的峰可以有助于经由“副产物指纹”而确认我们的制备方法的重现性。

你会在出版物——研究公开数据库第564025号(researchdisclosuredatabasenumber564025#)的“在专利申请中nmr峰列表数据的引用(citationofnmrpeaklistdatawithinpatentapplications)”中找到具有峰列表的nmr数据描述的进一步细节。

实验部分-生物测定

实施例在所选的生物测定中测试一次或多次。在测试多于一次时，数据报告为平均值或中值，其中

·平均值也称为算数平均值，表示所获得的值之和除以测试次数，并且

·中值表示以升序或降序排列时值的组的中间数。如果数据集中的值的数量是奇数，则中位数是中间值。如果数据集中的值的数量是偶数，则中位数是两个中间值的算数平均值。

实施例合成一次或多次。在合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用由一个或多个合成批次的测试获得的数据集计算的平均值或中值。

本发明的化合物的体外活性可以在下述测定中证明：

体外测定1：在重组秀丽隐杆线虫(c.elegans)细胞系的秀丽隐杆线虫slo-1a-作用

产生稳定的秀丽隐杆线虫cho细胞系

细胞培养条件

在37℃和5%co2下在具有gutamaxi(invitrogen，nr.：32571)且补充有10%(v/v)热灭活胎牛血清(invitrogen，nr.：10500)、g418(1mg/ml，invitrogen，nr.：10131)的memα中培养细胞。使用accutase(sigma，nr.：a6964)分离细胞。

膜电位测量

实验室化合物测试在384孔微量滴定板(mtp,greiner,nr.:781092)上实施。以8000个细胞/孔铺板于384孔mtp上，并在37℃和5%co2下培养20至24小时。去除细胞培养基后，将细胞用台氏液(150mmnacl、0.3mmkcl、2mmcacl2、1mmmgcl2、0.8mmnah2po4、5mm葡萄糖、28mmhepes，ph7.4)洗涤一次，然后在室温用在台氏液中稀释的膜电位测定试剂盒的电压敏感染料负载1h。

开始使用fliprtetra(moleculardevices,exc.510-545nm,emm.565-625nm)测量荧光后，添加测试化合物，接着添加kcl台氏液(最终测定浓度：70mmkcl、2mmcacl2、1mmmgcl2、0.8mmnah2po4、5mm葡萄糖、28mmhepes,ph7.4，包括电压敏感染料)。7分钟后完成测量。

统计

为了曲线拟合和计算半数最大有效浓度(ec50)，通过使用activitybasexlfit软件(idbs)评价数据，并且将其报告为负常用对数(pe50)。

对于以下的实施例化合物，pe50列举在表1中。

表1：

*nd=未确定。

体外测定2：犬心丝虫(dirofilariaimmitis)微丝蚴(diroiml1)

将从血液中新鲜纯化的≥250只犬心丝虫微丝蚴添加至含有营养培养基和在dmso中的测试化合物的微量滴定板的孔中。一式两份地在浓度-响应测定中测试化合物。暴露于dmso且没有测试化合物的幼虫被用作阴性对照。在与化合物温育72h后评价幼虫。效能被确定为与阴性对照相比的运动性的降低。基于宽浓度范围的评价，计算浓度-响应曲线以及ec50-值。

对于以下实施例化合物，ec50列举于表2中。

表2:

体外测定3：犬心丝虫(diroiml4)

将从其载体(中间宿主)中新鲜分离的10只犬心丝虫第三期幼虫添加至含有营养培养基和在dmso中的测试化合物的微量滴定板的孔中。一式两份地在浓度-响应测定中测试化合物。暴露于dmso且没有测试化合物的幼虫被用作阴性对照。在与化合物温育72h后评价幼虫。在这些温育的72h内，阴性对照中的大部分幼虫蜕皮至第四期幼虫。效能被确定为与阴性对照相比的运动性的降低。基于宽浓度范围的评价，计算浓度-响应曲线以及ec50-值。