细胞因子白细胞介素(IL)-31在向大脑发送信号方面起着重要作用，这种信号会导致犬特应性皮炎(CAD)患者出现瘙痒症状。
现有的新一代CAD治疗药包括爱波克（Janus激酶抑制剂）和赛妥敏（阻断犬IL-31的单克隆抗体）。
赛妥敏是一种每月注射一次的药物，可持续缓解CAD犬的症状，并且可用于任何年龄段、患有并存疾病以及联合使用其他药物的犬。
与会者
BruceHansen,DVM,DACVD
动物皮肤病学和过敏服务部
Springfield,VA和Leesburg,VA
ThomasP.LewisII,DVM,DACVD
动物皮肤病学
Gilbert,AZ
LindsayMcKay,DVM,DACVD
VCAArboretumViewAnimalHospitalDownersGrove,IL
RodRosychuk,DVM,DACVIM
科罗拉多州立大学临床科学系教授
FortCollins,CO
LauraStokking,PhD,DVM,DACVD
兽医专科医院
SanDiego,CA
KathyGloyd,DVM,主持人
会议主席，ElevateDVM
Wilmington,DE
Gloyd博士：我们现在对犬特应性皮炎（CAD）的背景有多少了解？
Rosychuk博士：随着了解增多，我们越发意识到这种疾病的复杂性。但是，我们仍然认为CAD是一种遗传易感性过敏性皮肤病，临床表现为瘙痒和炎症。我们仍然认为IgE涉及其中，但可能并没有达到我们曾经认为的程度。最近，我们又了解了更多关于白细胞介素-31（IL-31）等其他介质的信息。目前，我们推断CAD可能同时涉及神经和免疫反应，以及皮肤屏障的机械缺陷。
图1细胞因子IL-31由Th2淋巴细胞释放，直接激活真皮中的感觉神经元从而诱导瘙痒。细胞因子IL-2、-4、-6和-13通过参与肥大细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞等的活动促进炎症过程。
我们认为环境和其他过敏原暴露主要是经皮暴露，表皮中的朗格汉斯细胞将捕获抗原并将其递呈至T淋巴细胞（图1）。这种发病机制可能因为在许多特应性皮炎患犬的表皮屏障缺陷（尤其是脂质组分）而增强。在免疫学方面，特应性皮炎患犬对过敏原的应答为2型T辅助细胞（Th2）应答。这些Th2细胞产生促炎性和致瘙痒细胞因子。促炎性细胞因子（IL-2、4、6和13）驱动了过敏性皮炎的典型炎症反应。
McKay博士：遗传倾向性可能影响免疫过敏(immunehypersensitivity)，也可能导致皮肤屏障缺陷。疾病临床表现不仅在品种之间存在差异，而且在特定品种内也存在差异，这取决于犬的遗传学、犬的居住地以及一年中的时节。在过敏原水平非常高的地区，个体患犬可能会受到严重影响，而在另一个地区，则不会大量发作。在人类中也是如此。
因。瘙痒引起的感染是临床疾病的重要部分，也是患病动物就诊的原因。非常关键的是，意识到屏障问题并努力恢复屏障功能。良好的管理意味着预防——识别并避免暴露于已知的过敏原，提供特殊护理，采用外部治疗以最大限度减少屏障缺陷的影响。
排除诊断
针对瘙痒犬的系统性方法（在每次就诊和复查时使用）可避免不必要的治疗失败：
●是否存在任何提示继发性葡萄球菌或酵母菌感染可能发挥作用的病变或皮肤细胞学信息？细胞学和培养可能很重要。
●瘙痒是否由寄生虫（最常见的是跳蚤或疥螨）引起？应考虑皮肤刮片检查以及在家中所有宠物上进行寄生虫控制措施的评估。
●饮食是否可能起到重要作用，尤其是在非季节性疾病方面？是否已排除食物过敏或犬是否存在饮食不当？
●如果已经系统地排除了感染、寄生虫和食物过敏，但是犬仍然瘙痒，则诊断为特应性皮炎是适当的。
逐步排除的诊断法
Gloyd博士：为什么排除寄生虫、感染和其他原因的瘙痒如此重要？
Stokking博士：对犬而言，特应性皮炎是一个排除性诊断（见侧栏）。每当犬出现瘙痒时，无论是第一次还是第21次，必须确定这不是因感染或寄生虫引起。出于该原因，每只特应性皮炎患犬均应进行全年跳蚤控制。在美国大部分地区，跳蚤可能是一个全年的问题。对跳蚤过敏的犬而言，仅需一次跳蚤叮咬即可引起皮炎发作。如果存在潜在的食物过敏症状，情况也是如此，即仅需摄入少量的食物过敏原即可引发搔抓。季节性瘙痒病史，通常是要把特应性皮炎置于排查清单的一个重要提示特征。
McKay博士：我遇到过一些患有瘙痒的犬，它们对常规治疗应答不佳，后来我又做了一次皮肤刮片检查，却发现了疥螨！当患犬的瘙痒症从春季开始，而您无法排除所有其他鉴别诊断时，就很容易默认诊断为特应性皮炎。
Hansen博士：必须每次进行严格评估。跳蚤过敏的患犬可能因为住在芝加哥，而没有在一月份使用预防跳蚤药物，但如果寄养或旅行，它可能会接触跳蚤，或者在室温可控的冬天，跳蚤问题会一直持续。
Lewis博士：我们可能因为故事的一个似乎有意义的因素，而很快进入诊断死胡同。因此需要一个系统的方法，并且每次都使用它。
当前治疗选择-概述
Gloyd博士：通常提倡对CAD患犬进行多模式治疗。下面我们来谈一谈具体的治疗方法。
Hansen博士：当患犬首次就诊，而您正在进行诊断检查时，或者当已诊断为特应性皮炎的犬疾病发作时，控制瘙痒是关键。
Stokking博士：是的，我同意。糖皮质激素传统上是特应性皮炎犬最常用的治疗方法之一。虽然糖皮质激素可通过抑制炎症来治疗临床病征，但是这并不能解决根本原因。此外，由于糖皮质激素受体存在于身体的每个细胞中，因此长期使用可能会产生明显影响大多数器官系统的不良反应，如肾上腺抑制、肝脏问题、皮肤萎缩和脱毛。无论全身还是外部给药，均可观察到这些不良反应。而我们现在有了更好的治疗方法。
Gloyd博士：抗组胺药在治疗过敏性皮炎和特应性皮炎患犬方面有用处吗？
Rosychuk博士：总体而言，抗组胺药的成功率可能在15%至25%之间。要想确定哪种抗组胺药对个体有效，需要反复试验。抗组胺药的一个优势是耐受性非常好，因此，我们经常同时联合使用两种抗组胺药。我认为，从抗组胺药治疗中获益的个体受过敏影响的程度往往更轻。但是，关键问题是成功率较低。
Gloyd博士：用环孢菌素治疗特应性皮炎患犬呢？
Hansen博士：环孢菌素的原理是它只影响T辅助细胞，所以长期治疗可能比类固醇更安全。其主要缺陷是没有任何即时效果。大多数宠主希望他们的犬能够在明天而不是3或4周内停止瘙痒。除30%以上的犬出现胃肠道副作用外，还可能出现牙龈增生以及深层真菌感染（高剂量时）。
Lewis博士：在我看来，对于继发性皮肤病变、炎症和疤痕（例如耳朵和/或脚部）明显的AD患犬，环孢素仍有用武之地。
McKay博士：我认为我们无法找到一种能够在100%群体中发挥作用的药物，因为这种疾病的病理生理学非常复杂。这就是为什么我保留了许多不同的止痒药物，因为只有这样我才可能找到最适合每只患犬的药物。
Gloyd博士：在您的整体治疗方案中，什么时候适合使用过敏原特异性免疫治疗（ASIT）？
Stokking博士：兽医皮肤科医生报告的脱敏成功率似乎比许多全科医师更好。这可能是因为对非特应性或非环境过敏原过敏的犬进行脱敏治疗是不起作用的；同时寻求专家转诊的宠主更愿意进行全面诊断检查。请记住，在非特应性皮炎犬中，血清试验甚至皮内试验均可能显示“阳性结果”。ASIT必须针对个体患犬；它并非通用方案。
重要安全性信息
请勿在小于12月龄或患有严重感染的犬中使用爱波克。爱波克可能增加发生严重感染的机率，并且可能导致现有寄生虫皮肤感染或既存癌症恶化。尚未在接受某些药物（包括一些常用于治疗皮肤疾病的药物，如皮质类固醇和环孢菌素）的犬中进行爱波克试验。不得用于育种、妊娠或哺乳期的犬。最常见的副作用为呕吐和腹泻。爱波克已与许多常用药物（包括驱虫剂、抗生素和疫苗）一起安全使用。
新科学为新疗法开路
Gloyd博士：下面我们来谈一谈新一代CAD治疗药。您会在什么情形下使用爱波克（奥拉替尼）？
Rosychuk博士：在等待ASIT发挥作用（可能需要几个月）期间，爱波克可用于控制瘙痒。在准备对患犬进行皮内试验时，也可使用爱波克来控制瘙痒；与糖皮质激素不同，爱波克不会影响皮内试验，因此可给药至试验日。
McKay博士：爱波克为我的许多患犬带来了福音，尤其是对那些其他方法均无效的患犬。它真正地提高了患犬和宠主家庭的生活质量。
Gloyd博士：最新类别的CAD治疗药、抗体疗法或生物疗法如何？
Stokking博士：赛妥敏一种可阻断犬IL-31的单克隆抗体（mAb）。它是兽药中最早出现的抗体疗法之一。最近的研究已经证明了IL-31作为CAD治疗中关键细胞因子的重要性。赛妥敏是一种犬源化mAb，这意味着它几乎与天然犬IgG相同，从而最大程度减少了被犬免疫系统识别为外源物质的可能性。抗体的犬源化（或种属化）对治疗性抗体的安全性和疗效至关重要。赛妥敏通过在与细胞上的表面受体结合之前与循环IL-31结合，并阻断刺激犬瘙痒反应的下游信号发挥作用（图2）。
图2赛妥敏可在IL-31与细胞表面受体结合前中和循环中的IL-31并阻断下游信号转导。
McKay博士：在尝试向客户解释该药物治疗时，我让他们将赛妥敏想象成一把锁，而钥匙就是IL-31。通过在循环中结合IL-31，我们就将其锁上了，这样它就无法进入体内的任何其它位置并发挥作用。在人类医学中，会使用术语“精确治疗”来描述单克隆抗体治疗。对于我们的就诊患犬来说，仅靶向细胞因子IL-31的精确治疗将有助于提高安全性。其主要通过止痒发挥作用（瘙痒可引起炎症），而不影响重要的免疫监视或免疫系统的其他分支功能。
Gloyd博士：下面我们来谈一谈赛妥敏的一些基本性质。
Rosychuk博士：根据标签说明书，赛妥敏通过皮下注射给药。其规格为1mL小瓶装，共4种浓度（10、20、30或40mg）；每个小瓶仅供单次使用，刺穿抽吸后应丢弃。赛妥敏耐受性非常好；我们几乎没有观察到任何局部注射部位反应。
Hansen博士：这也太简单了吧。我们必须非常谨慎，并强调需要对犬进行全面检查以发掘根本原因，而不仅仅是治疗瘙痒。
Gloyd博士：赛妥敏的安全性特征如何？
Hansen博士：迄今为止，安全性研究和临床经验尚未发现抑制IL-31对身体其他部位有任何影响。此外，与传统药物制剂不同，生物治疗药物不需要通过肝脏或肾脏代谢。与其他蛋白一样，mAb在体内通过细胞内分解代谢（不依赖于肝脏和肾脏）代谢，因此它很有可能提供非常良好的安全性。
Stokking博士：基于以上原因，我们认为它不会与需要上述器官代谢的药物发生任何相互作用。因此，使用赛妥敏前不要求进行治疗前实验室检测。赛妥敏重复注射是在我的医院里进行的，这样我就有机会重新评估病人并监测治疗反应，而不像口服或外用药物那样，由我分配给狗的主人进行治疗。
Hansen博士：我们在所有类型的特应性皮炎患犬中均使用了赛妥敏，未观察到任何显著的副作用。我尚未发现存在禁忌使用本品的患犬。在前几次注射后，我治疗的极少数犬出现了一过性嗜睡，但其从未成为临床问题或需要治疗。
McKay博士：这本身不是一种副作用，但是有一点我认为兽医需要记住，那就是该产品为冷藏产品。给药前将药瓶回温至室温非常有用，因为不经回温立即注射可能会引起一些不适，宠主则会认为注射疼痛，但实际上并非如此。
Stokking博士：我的最初目标只是控制瘙痒，这确实是最重要的效果。在24-48小时内，我观察到我的大部分患犬明显缓解。但是，当看到皮肤病变开始消退，我倍感意外，这超出了我的预期（仅减轻抓挠和瘙痒）。
赛妥敏的关键益处
●一种特异性靶向和阻断参与触发犬瘙痒的关键细胞因子IL-31的生物抗体疗法
●通过皮下注射给药4至8周有助于减少犬特应性皮炎的临床病征（瘙痒和皮肤病变）。
●允许间隔4-8周重复给药的长期治疗，可帮助控制CAD中瘙痒的临床原因。
●基于抗体的特异性和下游靶点效应，预期赛妥敏不会对正常免疫功能产生负面影响或损害。在迄今为止的临床研究中，尚未观察到全身性的反应（硕腾公司，存档数据，2016年）。
●与其他天然产生的抗体一样，赛妥敏通过正常的蛋白降解途径消除，不会被肝脏代谢，也不经肾脏排泄。
●与类固醇不同，赛妥敏可与常见疗法同时使用，包括但不限于疫苗接种、过敏原特异性免疫治疗、抗感染药、抗炎药和其他许多药物。
Gloyd博士：您是如何与宠主沟通来帮助他们建立对治疗结果的预期的？
Gloyd博士：瘙痒复发是渐进的吗？
Rosychuk博士：这是赛妥敏与爱波克的一个不同之处：爱波克的止痒效果消失后，复发非常明显；而对于赛妥敏，这是一个渐进的过程。
Hansen博士：自赛妥敏可用以来，我们的大多数患犬已经接受了整整8个月的治疗。（自2015年10月开始，在获得完整许可之前，赛妥敏被称为犬特应性皮炎免疫治疗药。）对于接受长期治疗的患犬，疗效可持续。截至目前，我尚未观察到任何副作用；其耐受性也良好。
Gloyd博士：您对持续多次接受赛妥敏注射（每月一次）治疗患犬的疗效有何经验？
Hansen博士：我已经持续治疗了许多患犬。每只患犬在治疗频率方面略有不同，但对我来说，通常第5次和第6次注射与第1次注射一样有效。
Gloyd博士：您在大型和小型犬中都使用赛妥敏吗？
Gloyd博士：您对无应答犬的经验是什么？
Stokking博士：我几乎没有遇到过完全治疗失败的患犬。
Hansen博士：我查看了我们的数据，我们有3只患犬（我们治疗的107只患犬中）的主人认为没有多大改善。在另外两到三个病例中，宠主对改善程度非常满意-他们能够睡眠6小时而非4小时了——但是我对这种反应并不感到意外。
McKay博士：我见过的使用赛妥敏的唯一失败病例是最终诊断为耐甲氧西林葡萄球菌感染的犬。我给它们注射了赛妥敏，并让它们回家继续使用β-内酰胺抗生素，但这些客户报告他们的犬没有好转。当病犬返回时，我们发现患犬存在持续性感染。我认为这些病例是无法控制继发性感染，而不是赛妥敏治疗失败。
Rosychuk博士：在经证实患有CAD的犬中，成功率为97%，迄今为止，我们仅有3例与任何继发性感染无关的失败病例。在感染患犬（尤其是耐甲氧西林感染）中，赛妥敏完全不具有免疫抑制特性，完全不具有免疫抑制特性，这与其他可用于控制这些犬瘙痒的免疫调节疗法相比是一个优势。
Gloyd博士：对于不能使用其他药物，或者已经在接受其他维持疗法治疗特应性疾病但仍然发作的患犬，赛妥敏的使用情况如何？
Stokking博士：赛妥敏的一大优点是您可以将其用于接受其他药物（用于治疗过敏或其他疾病）的犬。我经常将其与爱波克联合使用。我还使用赛妥敏来帮助减少其他伴随过敏治疗的需求。例如，我治疗了一只特应性牧羊犬，其淋巴瘤也得到缓解；赛妥敏为管理该犬的皮肤病提供了一个非常独特的机会。其不再接受类固醇治疗淋巴瘤，仅用赛妥敏治疗特应性疾病。
与特应性皮炎患犬主人就治疗选择进行沟通
在我们致力于准确诊断引起这种过敏性疾病的病因时，采用新疗法很可能帮助控制影响犬及其主人家庭生活质量的临床病征。
然而，这是一种需要终身治疗的疾病；我们必须共同合作，以解决潜在病因：感染/寄生虫、食物、吸入性或接触性过敏等。
尽量简要概述白板或记事本上的选择。
Gloyd博士：与类固醇和其他疗法相比，本产品有哪些优势？
Rosychuk博士：世界兽医皮肤病学大会的最新报告显示，过敏检测时患犬无需停用赛妥敏。这是另一个很大的优势——在进行诊断的同时仍可继续控制瘙痒。类固醇疗法则无法实现这一点。您也可以在8周食物试验的最初几周使用赛妥敏为患犬提供缓解。一旦赛妥敏的止痒作用消退，即可确定仅接受饮食治疗的获益。如果宠主知道在大部分试验期间瘙痒均可得到控制，则其更愿意接受食物试验的建议。
McKay博士：在我想要一些能够控制瘙痒且具有良好安全性特征而又不需要担心药物相互作用的药物时，赛妥敏是绝佳的选择。我遇到过相当多特应性皮炎且伴有蠕形螨皮肤病或并发肿瘤病史的患犬：之前我为这些犬选择治疗方案时非常困难，但是对这些患犬使用赛妥敏，我没有任何担忧。
Stokking博士：对不足一岁的幼龄特应性皮炎患犬群体，确实没有任何其他可带来益处的选择。爱波克说明书未标示其可用于不足一岁的犬，但我们可在这些患犬中使用赛妥敏。
Rosychuk博士：在多种老年犬治疗药物（我们担心与其他药物的相互作用）中，赛妥敏也是一个真正的福音。
Gloyd博士：您是如何管理复查的？
Rosychuk博士：我们在诊所也这样做。对于那些“根据需要”来进行注射的客户，通常不是紧急情况，必须让他们第二天再来，因为接受赛妥敏治疗的犬的瘙痒复发是渐进的。
Gloyd博士：作为一名全科医师，我应该如何与宠主沟通治疗方案？
Lewis博士：我认为在讨论治疗方案时，不替宠主做决定非常重要。我尝试给他们提供所有的选择以及各种选择的利弊，以便他们为自己的犬选择最佳的治疗方案。我考虑的几个因素包括：犬的年龄和总体健康状况、是否为季节性、依从性和该体型犬的费用。
Gloyd博士：您认为赛妥敏的最大优势是什么？
Stokking博士：安全性。
McKay博士：疗效。
Lewis博士：易于给药。
Hansen博士：依从性。
皮肤科之星
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