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2024.11.16
——小周的化验室日常——
犬利什曼原虫病
一
综述
利什曼原虫是一种人畜共患寄生虫，感染犬科（如狐狸、狼、豺）和啮齿类动物（如兔子、小鼠和仓鼠）与其他野生动物，偶尔有报告猫和马出现利什曼原虫的病例。婴儿利什曼原虫病也被称为“黑热病”，因人类患者常出现发热和皮肤暗沉而得名。由于在人类中主要感染儿童，被称为婴儿利什曼原虫。该病由白蛉叮咬传播，单核吞噬细胞内的有鞭毛婴儿利什曼原虫原虫增殖引起，特征为内脏和黏膜皮肤损伤，以及全身器官和组织损伤。
二
显微镜下形态
在白蛉或培养物中可见真正的细胞外鞭毛型寄生虫（前鞭毛体），而犬仅携带细胞内的无鞭毛体。利什曼原虫无鞭毛体的特征是椭圆形的外观，大小1~2μmx2~5μm，具有一个杆状浓染的动基体。动基体与细胞核垂直时，呈现出一个“T字形”，使利什曼原虫的形态很容易辨认。根丝体（鞭毛）与基体通常在电镜下才可以观察到。
三
利什曼原虫生活史
当雌性白蛉叮刺被感染的动物时，血液或皮肤内含无鞭毛体的巨噬细胞被吸入白蛉胃内，24小时后无鞭毛体发育为早期前鞭毛体。第3到4天出现大量成熟前鞭毛体。前鞭毛体活动明显加强，并以纵二分裂法繁殖。虫体逐渐向白蛉前胃、食管和咽部移动。一周后具感染力的前鞭毛体大量聚集在白蛉的口腔及喙。当白蛉叮刺健康动物时，前鞭毛体即随白蛉唾液进入动物机体。进入动物体内的前鞭毛体部分被巨噬细胞吞噬。前鞭毛体进入巨噬细胞后逐渐变圆，失去其鞭毛的体外部分，转化为无鞭毛体。此时巨噬细胞内形成纳虫空泡，虫体在纳虫空泡内不但可以存活，而且还能进行分裂繁殖，最终导致巨噬细胞破裂。游离的无鞭毛体又可被其他巨噬细胞吞噬，重复上述增殖过程。
四
流行病学
PART/1｜地理分布
婴儿利什曼原虫存在于地中海盆地、近东和中东、中亚和中国，以及西撒哈拉以南地区。在欧洲，利什曼原虫病为地方性流行病，主要发生于意大利、撒丁岛、西西里岛、西班牙、葡萄牙、法国南部、科西嘉岛和希腊。在法国北部、比利时、荷兰、英国和德国也曾报道过该病例。在中国，黑热病流行于长江以北，经过多年大规模的防治工作，黑热病得到了有效控制，近年来主要散发在甘肃、四川、陕西、山西、新疆和内蒙古等地，并证实新疆、内蒙古还有黑热病的自然疫源地存在，目前北京门头沟区为利什曼原虫疫区。感染具有季节性，主要发生在春秋两季，但由于孵化周期极度不同，故全年均有临床表现，且具有农村和城郊结合部流行病学周期。
PART/2｜传播途径
·跳蚤叮咬？：跳蚤被认为是利什曼原虫传播的替代媒介，但仍缺乏传播证据。
·胎盘传播：临床报告、实验、自然条件以及人类均证实存在子宫内传播。感染的雄性动物可通过性传播利什曼病给健康的雌性动物。
·伤口传播：该病可通过含有利什曼原虫的渗出物在伤口间进行传播。
·输血：据报道，该病可通过输血传播，在献血者为亚临床感染携带者的地区。
雌性白蛉
PART/3｜重要性
犬的医学重要性与疾病的严重程度有关，该病通常为逐渐发展，直到动物死亡，治疗只能取得暂时性临床恢复，寄生虫不能被彻底清除，常复发。约50%的患犬临床上表现为黏膜皮肤破损，10%的犬出现自发性退行性感染，最后40%为处于潜伏期或临床健康的犬。在一些地区，狐狸是典型的野栖型保虫宿主。犬是寄生虫的保虫宿主，但很少从犬传染给人。人类被感染后可引起内脏利什曼原虫病，并且周期无法继续，没有流行病学作用。在人类中，通常主要感染儿童，目前大多数病例为免疫抑制个体，尤其是HIV患者（艾滋病患者）。
五
临床症状
一般临床症状
黏膜皮肤征
·脱毛及肌肉萎缩
·钩甲、角化异常
·溃疡
六
诊断方法
·细胞学检查：采集淋巴结、脾脏或皮肤病变样本，少数情况下骨髓或外周血也可能发现巨噬细胞内的利什曼原虫无鞭毛体。然而在经验不足情况下可能会与真菌混淆，并且样本很少时可能漏检。
·抗体检测、IFA、免疫层析、ELISA：使用血清学样本检测。大多数感染的狗的检测结果呈阳性(敏感性>90%),但健康动物也会出现阳性检测结果，因此必须根据临床症状来解释结果。猫的敏感性可能较低。接触过锥虫属的狗和接种过利什曼原虫疫苗的狗可能会出现假阳性。
·核酸检测：使用结膜拭子、受感染组织的抽吸物、淋巴器官、骨髓、外周血检测。可能对患有提示性病变但无法通过细胞学方法发现病原体的狗有用。灵敏度和特异性取决于检测设计。定量PCR可能有助于评估治疗效果。
·组织病理学：使用受影响的组织样本（如皮肤）进行活检。需要使用免疫组织化学来提高敏感性，并确认组织中存在利什曼原虫无鞭毛体。
七
治疗
非特异性治疗
鉴于有时肾衰严重，可延迟特定治疗并给予以下方法：滴注和立即给予皮质类固醇药物，以限制形成免疫复合物和诱导病变(1mg/kg/泼尼松，OS,持续4-5天)。
特异性治疗
别嘌呤醇(用于治疗人类痛风)可作为犬利什曼原虫抑制剂在标签外使用，犬剂量为15mg/kg,每天两次，持续30天。
用生物学标准确认临床有效性，与单独使用葡甲胺锑酸盐的传统治疗相比，葡甲胺锑酸盐-别嘌呤醇联合给药更有效，并降低治疗失败的风险。在确诊后，也可在动物需要肾脏支持治疗(不能立即给予葡甲胺锑酸盐)时立即给予别嘌呤醇。
进行该治疗后，终生给予15mg/kg/天的别嘌呤醇。如果停止治疗，大多数犬将在停止治疗后数月内复发(平均每6个月复发一次)。
继续使用别嘌呤醇控制了寄生虫数量，防止复发，但别嘌呤醇并不杀灭寄生虫，在培养物中或PCR检查已恢复健康临床状态的犬骨髓、外周血或淋巴结穿刺的样本仍可发现利什曼原虫。
米替福新可单独用于犬或与别嘌呤醇联合使用，剂量为2mg/kg/天，口服给药30天，用于治疗犬中因葡甲胺锑酸盐导致的副作用。文献中提到的其他药物包括马波沙星、多潘立酮、甲硝唑，但无确定疗效。两性霉素B可用于治疗人内脏利什曼原虫病。
联合治疗
与利尿剂联合使用，而在免疫抑制剂量下使用皮质类固醇疗法，可在某些情况下特别是涉及多发性关节炎或眼部疾病时出现临床改善。当临床症状与免疫复合物有关时，给予1mg/kg/天的泼尼松龙15至20天可减少抗体合成并使病变清除。当血尿素大于1.5g/L时，可以考虑这种皮质类固醇疗法。
预防
由于带虫宿主难以清除，因此很难进行预防且预防效果有限。由于对外部环境很难进行药物控制，因此只能避免白蛉叮咬。可采取一些简易有效的措施，例如在黄昏时让犬待在家里。一些药物(如苄氯菊酯和溴氰菊酯)对白蛉具有驱避作用。药物的效果取决于初始浓度、使用方法(项圈或滴剂)、动物个体及其生活方式以及气候条件(风、温度、湿度)。
欧洲已上市的含有婴儿利什曼原虫(L.infan-tum)排泄/分泌蛋白(ESP)或重组蛋白的疫苗可用于6月龄利什曼原虫阴性犬的主动免疫，以降低与婴儿利什曼原虫(L.infantum)接触后发生感染和临床疾病的风险。推荐疫苗共接种3次，即初次免疫和年度加强免疫。