原文：VeterinaryClinics:TumorAblation
作者：WilliamT.N.Culp,VMDa,*,MaureenA.Griffin,DVM
翻译：新瑞鹏百思动物医院陈烽，佘源武
关键词：手术切缘局部区域治疗、介入肿瘤学、影像引导
关键要点
1）对于任何形式的消融，都必须使用影像引导来优化肿瘤定位和器械放置
2）当考虑哪种消融技术（如果有的话）可能最适合特定的患者时，需要考虑许多因素，包括（但不限于）靶器官、肿瘤在器官内的位置和肿瘤大小
3）虽然可以考虑对伴侣动物的许多肿瘤进行消融，但报道的结果很少，仍然需要进行重要的评估
背景
历史上，主要的肿瘤消融类别（基于作用机制）包括化学消融和热消融。然而，最近肿瘤消融技术已经扩展到包括不属于上述这些类别的治疗策略，如不可逆电穿孔（IRE），它是一种基于能量的消融技术，非热的也非化学的。因此，一种新的肿瘤消融分类方案将所有目前的消融方式纳入到化学（非能量）消融和基于能量的（热和非热）消融的亚组中。化学消融包括将化学化合物注入病变，从而由于药物的直接毒性而导致坏死。基于能量的热消融包括基于高温的策略，如射频（RF）消融、微波消融、超声消融和激光消融，以及导致肿瘤细胞死亡的基于低温的策略（即冷冻消融）。基于能量的非热肿瘤破坏模式，如不可逆电穿孔，涉及能量应用，而没有显著的热贡献，从而导致肿瘤破坏。根据组织损伤机制，一些肿瘤消融方式可能有上述两种模式。最终，共识指南建议根据肿瘤消融术的主要作用机制进行分类。
人类医学中肿瘤消融的常见适应症包括肝脏、肾脏、骨骼和肺部肿瘤。对于化疗或放疗失败或因肿瘤特征或患者共病不适合手术的患者，肿瘤消融是一种重要的局部疾病治疗方式。肿瘤消融术被用于人类患者中那些容易被定位的小肿瘤的一线治疗。一般来说，肿瘤消融的主要目标是在特定的靶体积内根除所有肿瘤细胞，同时尽可能保留周围的正常组织。在大多数情况下，建议对明显肿瘤边界以外的正常组织的消融治疗边缘为0.5cm至1.0cm。由于治疗精度的能力和最大限度地保留正常的周围组织，肿瘤消融已成为许多患者的一个重要的肿瘤治疗选择。肿瘤消融术也已成为缓解骨骼转移和激素活跃的神经内分泌肿瘤患者的重要治疗方法。决定肿瘤消融方式的重要因素包括器官受影响程度、肿瘤类型、大小和分布模式、肿瘤与易受伤结构的接近程度、患者因素、系统可用性和操作者经验。
在伴侣动物中使用消融技术仍然很少，关于这些治疗的现有文献是稀缺的。许多最早的关于对伴侣动物的消融术的报告评估了用于治疗良性疾病（如甲状旁腺结节）或实验性诱导的病变的技术。关于使用消融技术治疗犬和猫自发性肿瘤的新信息正在出现，随着这些方法的频繁使用，这个数据库将继续增长。
1.化学消融
进行化学消融所需的设备包括影像引导（通常通过超声或CT），号单端孔或多侧孔针到达肿瘤远端部位，以及化学制剂。待注入化学剂的体积根据球形体积计算；通常在此方程中使用的肿瘤半径上加0.5cm，以获得足够的肿瘤治疗边缘。针可以在注入化学品时重新定位，或者可以将几根针放置在多个注入化学品的位置。如果使用CT，化学烧蚀化合物通常与少量碘化造影剂结合，以增强治疗的可视化。化学消融可以通过单一治疗进行，也可以通过多个治疗阶段的分阶段程序进行。
化学消融被认为对原发性肝细胞癌的治疗比对肝转移性疾病更有效，因为肿瘤特征的差异(原发性肝肿瘤的组织组成较软，而转移性疾病的典型致密纤维结构)，以及常见的肿瘤包膜或假包膜围绕原发性肝细胞肿瘤（而非转移性病变），可以限制扩散和增加肿瘤目标的化合物的浓度。由于扩散能力有限和小血管血栓形成的程度有限，直径大于3cm的肿瘤是人类使用化学消融的禁忌症。最终，由于乙醇灌注治疗肝转移性疾病的疗效较差，不建议使用乙醇消融术。乙醇消融的另一个缺点是其分布较差、不均匀，在多种肿瘤类型中疗效有限。
伴侣动物乙醇消融的主要适应症是甲状腺和甲状旁腺组织的治疗。最早的研究评估了8只犬甲状旁腺结节对乙醇消融术的反应。在这项研究中，一根针插入肿块，注射了96%的乙醇。不良反应在这个队列中很少见。在最近一项更大的研究中，只被认为有功能性甲状旁腺结节患犬接受了经皮乙醇消融治疗。在这些犬中，95%的乙醇被经皮注射到甲状旁腺结节中。由于初始治疗失败或出现额外的结节，有3只犬需要进行第二次治疗。总共，27例手术中的23例出现了高钙血症的缓解。没有围手术期或术后立即的不良反应；并发症包括短暂的吞咽困难和唾液过多，在手术后两天消失，一只犬颈部囊肿在穿刺和引流后没有复发。在另一项研究中，15只犬接受了乙醇消融术治疗甲状旁腺功能亢进。在这些犬中，87%被认为已经成功治疗；然而，这一比例低于接受手术切除甲状旁腺或射频消融术的犬。
在一项对7只猫进行乙醇消融治疗甲状腺结节和治疗甲状腺机能亢进的研究中，结果被认为很差。一只接受双侧甲状腺乙醇注射的猫死亡。在其他6只猫中，甲状腺机能亢进仅得到了暂时性的控制，并遇到了许多不良反应，包括发音困难和喉部麻痹。
在犬中有其他肿块和/或囊性病变经皮使用乙醇消融术进行治疗。对一只患有肾囊肿的犬，用95%乙醇治疗，手术成功，没有遇到不良反应。然而，在另一只犬的胰腺假性囊肿中输注乙醇后，发生了低血压休克和死亡。对于其他部位高度囊性或囊肿病变的肿瘤，需要进一步研究是否乙醇消融是一种安全有效的辅助治疗方式。
2.基于能量的热消融
一般来说，对于热消融，靶组织引起凝固性坏死的典型目标温度大于50℃-55℃，靶体积外的温度迅速降低，避免影响正常组织。当温度大于45℃时，会发生细胞蛋白变性，细胞膜出现功能障碍，导致不可逆的凝固性坏死。研究表明，温升超过45℃与凝固性坏死率呈指数关系；在45℃时20至30分钟内发生坏死，50℃至55℃时5分钟内，60℃至110℃立即发生坏死；在温度大于100℃至110℃时，组织发生汽化和碳化。组织内的超热消融区是主动加热和被动加热的结果。当热消融源直接在该位置产生热量时，就会发生主动加热，从而导致细胞死亡；当从热消融源通过组织传导导致细胞死亡时，就会发生被动加热。在组织目标体积内减少热量产生的因素包括组织烧焦、显著的局部血流和离热源更远的距离。
2.1射频消融术
进行射频消融所需的设备包括影像引导（通常是超声和/或CT）、放置在肿瘤组织中的针头内的电极、发生器和接地垫。有多种商用射频消融设备。发电机提供了发电、控制和用户界面等重要功能。电极设计多种多样，包括带有裸露金属尖端组件的直绝缘针和多片电极；多个尖端可以实现更大的消融区域和更快速的加热。用于单极射频消融的接地垫被设计为为通过皮肤的电流提供一个大的耗散表面；如果放置不均匀或使用的焊垫数量不足，可能会导致皮肤烧伤伤口。
与乙醇消融一样，射频消融的疗效评估主要用于犬猫患者，以治疗甲状旁腺和甲状腺疾病。目前，兽医文献中有5项描述经皮射频消融治疗甲状旁腺结节的研究。总的来说，控制高钙血症的结果是有希望的，但需要适当的病例选择，因为更大的肿块和甲状腺功能减退可能是该治疗的禁忌症。
使用射频消融治疗肺部和前列腺肿瘤也已在兽医文献中描述。在在一项关于实验性犬肺肿瘤的研究中，经皮射频消融治疗5个单个的肺结节和3个簇状的肺团块，每簇均含有3个肺结节（共14个肿瘤）。经皮射频消融技术上均成功；然而，一只犬消融后遇到气胸且危及生命。在对切除的肺叶的组织病理学评估中，射频消融后未发现存活的肿瘤。在一只被诊断为前列腺癌的犬（肿块为1cm×1cm×1.1cm），接受了淋巴结切除（从先前诊断的肛囊腺癌转移），并通过对直接可见的前列腺肿瘤进行射频消融。术中放置射频消融电极，并成功进行消融；该犬围手术期未发生并发症。
2.2微波消融
微波消融需要将微波电磁能量（300MHz到300GHz，但最常见的是915MHz或2.45GHz）通过天线进入肿瘤。电磁场的形成导致水分子在磁场中的取向（由于水分子的弱不等偶极子性质）当施加振荡微波场时，极性分子(主要是水)随着振荡场不断排列，从而增加动能和温度，引起肿瘤凝固性坏死。因此，微波加热是通过介质滞后（旋转偶极子）产生的，而不是通过射频烧蚀的焦耳加热机制。当极化离子在磁场中获得动能并与其他离子碰撞时，微波烧蚀进一步产生热量。
进行微波消融所需的设备包括影像引导（通常为超声和/或CT）、微波发生器、柔性同轴电缆和微波天线，不需要接地垫。目前有多种商业上可用的微波消融设备，并且存在三种类型的微波系统：第一代系统缺乏主动天线冷却，第二代系统包含主动天线冷却但发电机功率有限，第三代系统同时具有主动天线冷却和大功率发电机。微波天线的设计对烧蚀区的大小和形状有重要的影响，并且已经创造了多种天线形式，以多种方式来控制能量的传递。
在作者的诊所，一只犬的肾脏肿块经皮微波消融治疗。在这只犬中，一个单独的左肾结节（1.1cm×1.2cm×1.4cm）被细胞学上确定为癌，并在结节中放置了微波消融天线，没有遇到并发症，这只犬在消融后存活了近3年。
2.3激光消融
与射频和微波消融类似，激光能量导致电磁加热，使肿瘤细胞的凝固性坏死。通过基于激光的热消融，细胞中的组织特异性发色团能最佳地吸收特定波长的激光能量，这些被吸收的能量随后在发色团内转化为热量，并通过传导到邻近组织而扩散。激光穿透深度和热传导的深度通过这种方式影响烧蚀区。激光烧蚀所需的设备包括影像制导、电源、激光介质和反射镜。最常用的激光器件是Nd-YAG，它产生的波长为1064nm。
2.4超声消融
高能聚焦超声（HIFU）是一种较新的消融方式，它使用带有压电换能器的体外超声探头，发出聚焦的声能束以靶向病变。聚焦声波的机械振动随后在组织内转化为热量，接着发生凝固性坏死。虽然HIFU消融的细胞毒性机制本质上主要是热的，但当组织中的空化（次于高强度声脉冲形成）迅速生长，然后崩溃，随后向周围组织释放冲击波时，就会发生机械细胞损伤。在持续3秒或更短的强烈脉冲后，靶组织内的温度迅速升高，坏死形成椭圆形区域(超声)，其长轴与超声束平行。在0.8MHz-5MHz的频率范围内，组织中的超声波波长约为2mm-0.3mm，这样在焦平面内距离光源时，就可以产生高强度的小区域。
HIFU消融所需的设备包括成像引导（如MR或超声波）、换能器、信号发生器、放大器、匹配电路、功率表，以及潜在的换能器冷却方法。四种类型的设备被设计来优化HIFU消融治疗的广泛应用：体外、经直肠、间质和经皮；一些研究者建议将间质超声消融与HIFU分开分类，因为通过放置在目标组织内的涂抹器可以更直接和侵入性地施加能量。使用体外HIFU设备的适应症包括不被骨或空气包围的浅表和良性肿瘤（如子宫肌瘤和平滑肌瘤）。使用经直肠HIFU设备的适应症包括前列腺肿瘤。使用间质超声消融装置的适应症包括胆道和食道肿瘤。经皮HIFU设备的适应症包括更深的肿瘤，尽管目前临床适用性有限。
HIFU的一个优点是在消融的聚焦区，其产生的侧支损伤最小，而超声传播路径中的组织基本不受影响。此外，与其他热消融技术不同，通过HIFU进行的消融可能是无创的，并且不需要经皮将探针插入靶组织。传感器可以放置在体外的皮肤上（用于治疗肝脏、肾脏、乳房、子宫、胰腺、大脑和骨骼肿瘤），也可以放置在直肠内（用于治疗前列腺肿瘤）。HIFU的限制包括潜在的由于超声外显导致的更深部病变的治疗，潜在的损伤组织（如皮肤烧伤、周围神经损伤和肠道损伤），由于散射和反射HIFU波，和有限的使用区域受呼吸运动（由于缺乏精度）或深骨（由于声波阴影）。此外，超声波的传播受到凝血、干燥和蒸汽形成的限制，因此需要仔细规划以确保足够的肿瘤覆盖消融治疗。最终，HIFU为基于热能的组织消融提供了一个有吸引力的选择，因为它提供了所有技术中侵入性最小的，而且随着最近多项研究和新设备和技术的出现，HIFU消融领域正在迅速发展。
使用超声消融术已被描述在治疗一些犬类实体肿瘤。磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）已被用于治疗犬的肝细胞癌。对这只犬进行了四次为期8周的MRgFUS治疗；第四次治疗后3周，肿瘤被手术切除。MRgFUS技术在靶向肿瘤方面具有较高的靶向精度。在另一项研究中，11只犬接受了HIFU治疗实体肿瘤，其中有几只是TCC。其中许多犬的临床症状有所改善；特别是，HIFU导致4只患有出血性肿瘤的犬停止出血。
2.5冷冻消融
冷冻消融所需的设备包括影像引导（超声实时监测冰球形成或CT、Mr监测组织对比度的变化）、压缩氩气冷却、可能的氦气解冻（一些最近的系统不需要氦气）、低温探头、热传感器和控制高压气体通过低温探头循环的控制台。肿瘤大小影响使用的冷冻探针的数量和分布；一般探针应放置在肿瘤边缘1cm范围内，与其他探针的距离不大于2cm。执行多次冷冻周期会导致更大的细胞死亡，但在超过两个冷冻周期的益处有限。
在伴侣动物中，头部肿瘤最常见的目标是通过冷冻消融治疗。已在一只犬身上描述了鼻腺癌的长期控制。此外，冷冻消融术联合经动脉栓塞和全身化疗可使犬上颌纤维肉瘤出现部分缓解。
3.基于能量的非热消融
IRE在兽医患者中的临床应用报道较少。在第一个描述的病例中，IRE被用于治疗颅内胶质瘤。这种治疗可减少肿瘤体积，改善颅内高压；由于IRE的积极作用，这只犬能够接受放疗以进行进一步的治疗。最近，IRE被用于治疗7只患有神经胶质瘤的犬；7只犬中有6只没有发现直接的神经毒性。IRE治疗后改善了操作量表，五只犬中有四只出现了可量化的靶病变，并观察到了客观的肿瘤反应。最后，一只位于股骨附近、坐骨神经和股动脉附近的软组织肉瘤的犬接受了IRE治疗。这只犬在消融后6周出现完全缓解，临床症状有明显改善。
参考文献略
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