144520i8ge36e4b4zmnlif.jpg(3.91KB,下载次数:2)
2020-3-714:45上传
【重要纲领】
144520a2g9llp2esln0ic7.jpg(8.19KB,下载次数:3)
抗新冠病毒用药
抑制病毒复制是控制病毒肺炎发展的关键环节，新型冠状病毒是一种全新的病毒，目前只有少数抗病毒药治疗新冠肺炎得到初步的临床验证。可试用抗病毒药物磷酸氯喹、法匹拉韦、尚在开展临床试验的瑞德西韦（Remdesivir），以及输注康复者恢复期血浆。口服抗病毒药原则上倾向于早期用、单独用，或只可与α干扰素雾化吸入联合应用，不主张3种以上抗病毒药物合用。不建议使用神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦等）和更昔洛韦[3,4]。洛匹那韦/利托那韦（克力芝）、阿比多尔等部分药物抗病毒治疗效果欠佳[5]，应结合患者病程病情，慎重合理选用抗病毒药物。
1.磷酸氯喹
磷酸氯喹被推荐用于抗新冠病毒治疗[2,6]。18岁-65岁成人，体重50kg以上者，磷酸氯喹0.5g（相当于氯喹0.3g），一天2次，疗程7天；体重50kg以下者，第1、2天0.5g，一天2次，第3-7天0.5g，每天1次。氯喹治疗期间每天咽拭子检测病毒核酸；隔天复查血常规、电解质及心肌酶等；氯喹治疗前及治疗后第5、10天复查心电图[5]。注意询问用药病人视力及听力有无变化，必要时进行检查。患有心脏病者及孕妇严禁使用，哺乳期妇女用药需暂停哺乳。儿童慎用。磷酸氯喹的口服血浆半衰期长达2.5-10天，组织消除半衰期更长，必须严密观察其不良反应[6-8]。除了常见的不良反应，要注意精神症状、严重椎体外系、心脏骤停、眼部病变等严重不良反应及药物相互作用，并予以及时处理。
如发生严重不良反应，建议的抢救措施[9]：静脉输液促进毒物排泄的药物，如维生素C，也可加用甘露醇和呋塞米。口服氯化铵酸化尿液可加快磷酸氯喹排泄。如发生心脏传导阻滞，可用异丙肾上腺素加入葡萄糖溶液内以注射泵缓慢静脉注射；也可用阿托品改善心脏传导功能。当出现心源性休克时，注射肾上腺素或米力农，根据血压和循环情况调整滴速。
2.法匹拉韦
法匹拉韦治疗新冠肺炎得到初步的临床验证。口服：首剂1600mgq12h，第二天开始维持量600mgq12h口服。常见不良反应：血尿酸增加，腹泻，中性粒细胞计数减少，AST增加，ALT增加等。可使瑞格列奈血药浓度升高，增加低血糖风险。
3.干扰素
干扰素用法为雾化吸入。α-干扰素雾化吸入：成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次。也有推荐雾化吸入首先干扰素κ[10]。雾化吸入干扰素会导致患儿出现刺激性咳嗽，增加交叉感染风险。因此，不建议儿童雾化治疗[11]。
重组人干扰素α1b剂量换算50μg=500万U。雾化吸入不良反应少，耐受性好，偶见低度发热。不建议采用超声雾化；注意其不可与糜蛋白酶、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵同时雾化。
4.利巴韦林
与α-干扰素联合使用，每次500mg静脉输注，每天2-3次。需用NS或5%GS稀释成每1ml含1mg或5mg的溶液后静脉缓慢滴注。主要不良反应为溶血性贫血、心脏损害，对有呼吸道疾患者（慢性阻塞性肺病或哮喘）可致呼吸困难和胸痛等。有显著或不稳定性心脏病史的患者不应使用本药。不推荐在老年人使用。本品有较强的致畸作用，禁用于孕妇，同时有生育要求的男女停药后6个月内均应避免使用。肾功能不全者肌酐清除率<50ml/min应禁用。肝功能不全者Child-PughB/C者禁用。
有报道称利巴韦林抗新冠病毒作用不明确，部分诊疗方案不推荐使用[4,10,12-13]。
5.洛匹那韦/利托那韦
片剂：每片200mg/50mg，成人每次2片，每日2次，口服给药。使用时应注意整片服用，不能咀嚼、掰开或压碎。洛匹那韦/利托那韦口服液（每毫升80mg/20mg），每次5ml，每日2次。口服溶液需与食物同服，增加生物利用率。需注意口服液辅料中含有42.4%（v/v）乙醇与15.3%（w/v）丙二醇。
轻中度肝功能不全、肾功能不全及行连续性肾脏替代治疗（CRRT）治疗患者无需调整剂量。重度肝功能不全患者禁用。孕妇及哺乳期妇女可以服用。常见不良反应包括腹泻、恶心呕吐、偏头痛、肝功能损害、胰腺炎及皮疹等；可大幅升高血甘油三酯和胆固醇浓度，导致脂代谢紊乱；增加PR间隔，二度或三度房室传导阻滞，有传导系统异常者或者接受可引起PR间期延长的药物时应当谨慎。
应注意与其它药物的相互作用问题。克力芝是CYP3A的抑制剂，可增加主要通过CYP3A进行代谢的药物血药浓度，联合用药需特别谨慎。克力芝可降低伏立康唑血药浓度，要避免合用。
有报道称洛匹那韦/利托那韦抗新冠病毒作用效果不显著，部分诊疗方案不推荐使用[4,10,12-13]。
6.阿比多尔片
口服成人一次0.2g，一日3次。主要不良反应为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高。可致心动过缓，严重肾功能不全者慎用。妊娠期和哺乳期的疗效与安全性尚不明确。阿比多尔和CYP3A4及UGT1A9底物、抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，应注意联用药物。有报道称阿比多尔抗新冠病毒治疗效果不明确[5]。
7.康复者恢复期血浆
新冠肺炎康复者恢复期血浆对新冠病毒有一定的疗效，但主要适用于病情进展较快、重症、危重症新冠肺炎患者或经临床专家综合评估需要进行血浆治疗的患者[2,10,14]。根据临床状况、患者体重等决定输注剂量，通常输注剂量为200-500ml(4-5ml/kg)，疗程不超过3周。起病14d内予以输注可能疗效更好，在病程后期如持续检出病毒核酸，也可试用康复者恢复期血浆治疗[10]。不宜使用的情形如危重症终末期、多器官功能衰竭无法逆转的、非中和新冠病毒目的的治疗、或综合评估不宜输注情形。注意输注血浆的不良反应的风险。
据报道[44]，COVID-19患者约10%继发细菌感染，而入住重症医学科的危重症患者31%继发细菌感染，有效防治COVID-19患者继发感染是成功救治的关键措施之一。
1.轻型和普通型原则上不使用抗菌药物。对于具有发展为重症的高危因素普通型患者，需要检查血象中白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT%）、C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）等感染指标及评估可能的病原学，如没有感染证据的，则不用抗菌药物，动态观察感染指标变化。
2.具有发展为重症的高危因素的普通型患者：高危因素为下列任何一条：（1）持续高热；（2）高龄（60岁以上）；（3）有严重基础疾病；（4）肺部影像学显示24～48小时内病灶明显进展>50%者；⑸免疫抑制人群。对于具有发展为重症的高危因素的普通型，考虑病毒性肺炎合并细菌感染时，可以静脉或口服给予针对社区获得性肺炎的抗菌药物，选择β-内酰胺类±大环内酯类（如阿奇霉素），或者单用呼吸氟喹诺酮类如莫西沙星、左氧氟沙星，不建议经验性使用利奈唑胺、美罗培南、亚胺培南、万古霉素等特殊使用级抗菌药物；如需使用应有细菌感染的实验室证据并进行特殊级抗菌药物会诊。
3.对于重型、危重型患者[3,10]：不建议常规预防性应用抗菌药物，尤其是联合应用广谱抗菌药物。合并细菌感染的患者，可经验性应用三代头孢类含酶抑制剂复方制剂。对病程大于2周的患者，淋巴细胞计数低，不能仅凭降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）来评估是否存在细菌感染，应结合体温、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比、肺部影像学和氧合功能综合判断。
抗低氧血症用药
新型冠状病毒肺炎的休克发生率约1%[1]。发生休克时首先应快速评估并稳定患者的生命体征，如果合并有细菌或真菌感染，尽早经验性使用抗菌药物，并基于对患者病理生理学状态的分析以及器官功能障碍的评估调整剂量。脓毒症休克初始治疗药物中需要注意以下药物的合理使用[40]:
1．液体复苏药物：强调第一个3h内至少静脉给予30ml/kg的液体，推荐以生理盐水（0.9%NaCl）、林格氏液等晶体液为主，可适当增加胶体液，低蛋白血症患者推荐白蛋白，不推荐使用羟乙基淀粉。目标维持平均动脉压(MAP)≥65mmHg，乳酸明显下降。在容量管理上，可以通过容量负荷试验判断前负荷。应当保持满足组织灌注的最低血容量，以避免不必要的液体输入导致容量过负荷，会加重ARDS已有的肺水肿，导致不良预后[3]。
2．血管活性药物
（1）血管收缩剂：经过充分的液体复苏，血压仍不达标，可加用血管收缩剂，推荐首选去甲肾上腺素注射液，或使用去甲肾上腺素基础上加用血管加压素（最大剂量0.03U/min）或肾上腺素注射液。只有当心律失常发生风险低、且低心输出量时可考虑替代使用多巴胺注射液，不推荐低剂量的多巴胺用于肾脏保护。建议去甲肾上腺素注射液、肾上腺素注射液、特利加压素注射液等通过中心静脉给药，药液外漏可引起局部组织坏死，持久或大剂量使用可引起肢体末端缺血。多巴胺注射液大剂量时可能诱发心律失常、心动过速。
（2）正性肌力药物：患者经过充分液体复苏及使用血管收缩剂后仍存在持续性低灌注征象，心脏充盈压增高和低心排血量提示心功能不全，或床旁超声提示心脏舒张及收缩能力下降者，可考虑加用正性肌力药物多巴酚丁胺注射液或左西孟旦注射液。应用左西孟旦注射液时注意其可引起血压降低，反射性心率增快。
（3）推荐重型、危重型患者使用保护心脏的药物，尽量避免使用对心脏有抑制作用的镇静药物。对于窦性心动过缓患者，可使用异丙肾上腺素。建议对窦性心律、心率<50次/min并伴有血流动力学不稳定的患者，静脉泵注小剂量异丙肾上腺素注射液或多巴胺注射液维持心率在80次/min左右[10]。
维持营养平衡用药
对所有新型冠状肺炎住院患者都推荐进行营养风险筛查及营养评估，所有入住ICU的重症患者，均应尽早对患者启动营养不良风险评估[41,42]。
1.轻型、普通型：患者摄入目标总热量25～30kcal/kg/d，蛋白质1.0～1.5g/kg/d[42]。对胃肠功能正常、经口进食能满足目标能量和目标蛋白质需求的患者，可予均衡膳食。对不能进食的患者，建议48小时内启动肠内营养。
2.重型及危重型[3,17,42]：
①尽早启动肠内营养，即使在俯卧位通气或ECMO期间。但不建议早期单独使用肠外营养或补充性肠外营养联合肠内营养。
②建议首选鼻胃管经胃营养，对不适合经胃营养的患者，可采用幽门后喂养途径，如鼻肠管等。
③肠内营养应优先选择以完整蛋白为氮源的整蛋白型制剂。可以使用富含Ω-3脂肪酸的肠内营养制剂。
④采用基于体重的简化公式（25～30kcal/kg/d）确定能量需求，以低剂量起始喂养。
⑤目标喂养量建议25～30kcal/kg/d，以低剂量起始喂养，如喂养不耐受，可考虑滋养型喂养（输注速度：10～20kcal/h或10～30ml/h）。强化蛋白质供给，目标蛋白需要量1.5～2.0g/kg/d。
⑥对存在经口进食或肠内营养禁忌证的患者，需3~7天内启动肠外营养。在行肠外营养时，非蛋白供能比：糖/脂为（50~70）/（50~30）；非蛋白热卡/氮为（100~150）/1。肠外营养中可以添加富含EPA、DHA成分的脂肪乳。注意维生素B12的补充。接受ECMO和连续性血液净化治疗的患者使用肠外营养时，慎用富含脂肪乳剂的静脉营养制剂[3]。
⑦应避免过度喂养，重症患者的肠内营养和肠外营养应在3~7天内逐渐达到目标喂养量。
维持水电解质酸碱平衡用药
新冠肺炎严重者可引起水电解质及酸碱平衡的失常，需要注意以下药物的合理使用。
1．高钠血症治疗：浓缩性高钠血症以补水为主，补钠为辅，经静脉者可补充5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液或者0.9%氯化钠注射液。潴留性高钠血症应限制钠摄入，可用5%葡萄糖注射液稀释疗法或者鼓励多饮水，但必须同时使用排钠性利尿药如氢氯噻嗪或呋塞米。
2．低钠血症治疗：对重度低钠血症，使用稀释成3%的氯化钠纠正，注意不可过快过急，12小时内血钠升高应＜4～5mmol/L，以免血容量增加或血渗透压增高过多过快及神经元脱髓鞘等。
3．高钾血症治疗：可使用5%碳酸氢钠注射液、10%葡萄糖酸钙注射液10～20ml加等量葡萄糖注射液缓慢静脉注射，25%～50%葡萄糖注射液及普通胰岛素注射液，呋塞米注射液等排钾性利尿药等，可采用透析疗法。高钾血症时，严禁静脉补钾。
4．低钾血症治疗：口服补钾首选氯化钾缓释片或溶液。静脉补钾的速度以20～40mmol/h适宜，静脉补钾终浓度不超过0.3%，静脉补钾的原则为见尿补钾。
5．代谢性酸中毒治疗：口服补充碳酸氢钠片，轻者1.5～3g/d，重度患者10-15g/d，必要时静脉输入。对有明显心衰的患者，注意不可过快过急。
维持组织器官功能平衡用药
1.糖皮质激素的使用
不建议用于轻型及普通型患者，不建议常规给予全身性糖皮质激素治疗重型和危重型新冠肺炎[2-4]。尚无充足的证据证实新型肺炎患者可从糖皮质激素治疗中受益，并且患者更有可能受到药物的副作用伤害[49]。但以下情况可以酌情使用[2-4,10]：①对于氧合指标进行性恶化、出现急性呼吸窘迫综合征（PaO2/FiO2<200mmHg）；②影像学表现进展迅速；③机体炎症反应过度激活状态。可选择甲泼尼龙1~2mg/kg/d，静脉滴注3~5d，但不建议长疗程使用。应当注意较大剂量糖皮质激素的免疫抑制作用会延缓对新型冠状病毒的清除。
2.细胞因子风暴防治
（1）体外血液净化技术：可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等。一旦出现细胞因子风暴，建议采用间断短时血液滤过（intermittentshortveno-venuoushemofiltration，ISVVH），每天6～10小时。
（2）药物防治[2,10]：
①若轻型、普通型病情出现显著进展并有转为重型风险时，可酌情谨慎短程低剂量糖皮质激素。
②肝素抗凝：低分子肝素1～2支/d，持续至患者D-二聚体水平恢复正常。一旦纤维蛋白降解产物（FDP）≥10g/mL和（或）D-二聚体≥5μg/mL，则改用普通肝素抗凝。
④大剂量广谱蛋白酶抑制剂（乌司他汀）60～100万单位/d，持续至肺部影像学检查改善。
3.免疫调节药物的合理使用
（1）胸腺肽α1（胸腺法新）[3,10,48]：可应用于淋巴细胞低、细胞免疫功能低下的重型患者。采用胸腺法新皮下注射每周2次治疗方案。机体炎症反应过度激活状态患者的勿使用。
（2）人免疫球蛋白：由于缺乏特异性抗体，不推荐常规使用人免疫球蛋白治疗[2-4,10]。但儿童重型、危重型病例可酌情给予静脉滴注丙种球蛋白[2]；对于部分患者淋巴细胞水平低下，且有合并其他病毒感染的风险，可静脉输注人免疫球蛋白10g/d，疗程为3～5d[10]。
4.静脉血栓栓塞症防治
（1）轻型、普通型新冠肺炎患者：避免久坐与脱水，鼓励积极活动，多饮水；对于合并内科疾病或外科情况的轻型、普通型患者，根据Padua或Caprini评估为静脉血栓栓塞症高危或中高危患者，建议首选低分子肝素药物预防[10,51]。
（2）重型或危重型新冠肺炎患者：如果合并高出血风险，建议使用间歇充气加压泵（IPC）进行预防；若合并低出血风险，建议首选药物预防，如低分子肝素进行预防；对于严重肾功能衰竭者（肌酐清除率<30ml/min），建议应用普通肝素。对于合并血小板减少或应用肝素期间出现肝素诱导性血小板减少症的患者，推荐应用阿加曲班、比伐卢定、利伐沙班等抗凝药。
5.降血压药物的合理使用
（1）新冠肺炎病例中46.4%的患者合并有高血压[52]，这部分患者降压方案应注意避免加重肺损伤[53]。干咳是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）较常见的不良反应，注意与新冠肺炎临床症状鉴别区分[1,43]。
（2）普通的高血压患者仍需按照2018年中国高血压防治指南的指导原则治疗，不轻易停药、换药，达到长期平稳控制血压的目的。
6.肝功能不全用药的注意事项
研究显示，28.9%的患者出现肝脏功能异常，28d病死率高达61.5%[3]新型冠状病毒可能损伤胆管细胞[54]，感染及抗病毒药物的使用等也有可引起肝细胞发生严重损害，需注意监测患者肝功能及调整药物的剂量。
（1）出现急性肝损伤时宜择主要经肾脏排泄的药物，如青霉素G、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、达托霉素、左氧氟沙星等。对于原有慢性肝功能损伤患者使用经肝脏为主要清除途径抗菌药物时，可根据Child-Pugh分级指导剂量的调整[55]，具体见附表2。
（2）避免使用易致肝损伤的药物（如红霉素酯化物、两性霉素B等药物），若出现药物性肝损伤，可选用抗炎护肝药甘草酸制剂等。不推荐联用两种以上护肝药物或预防性用药。
7.肾功能不全用药的调整
新冠肺炎重症和危重症患者，急性肾损伤（AKI）发生率28.9%[3,56]，主要表现肾小管损伤，当合并用药较多、严重感染的患者，应监测肾功能并调整用药。慢性肾功能不全的新冠肺炎患者也需要调整用药。
（1）在没有容量负荷过重的情况下，不推荐常规使用髓袢利尿剂来预防和治疗AKI；不推荐应用小剂量多巴胺预防或治疗AKI。
（2）出现AKI的患者应尽可能避免使用肾毒性较大的药物（如：两性霉素B、氨基糖苷类药物、一代头孢菌素、磺胺类药物等）。使用主要经肾脏排泄的药物时需按照肌酐清除率调整药物剂量。
（3）脓毒症AKI的抗菌药物调整[55]：初始剂量：在严重脓毒症早期使用β-内酰胺类、糖肽类、达托霉素和氨基糖苷类等亲水性抗菌药物时，Vd及药物清除率可能增大，需要给予负荷剂量。而大环内酯类、氟喹诺酮类、、利福平和利奈唑胺等脂溶性抗菌药物的Vd变化对药物浓度影响不大，可根据肾脏功能进行调节。维持剂量：应根据肾功能进行维持剂量的调整，监测药物浓度调整药物剂量。
8.连续性肾脏替代治疗（CRRT）使用时的剂量调整
CRRT是重症新冠肺炎高炎症反应或AKI的危重患者治疗的重要手段，在使用CRRT治疗期间，需考虑其对药物清除的影响，及时调整药物剂量[48]。CRRT使用时应注意以下药物的使用：
（1）新型冠状病毒肺炎CRRT时的抗凝治疗[57]：
①无活动性出血、且凝血功能正常或亢进的患者：建议选择肝素或低分子肝素。
②合并活动性出血或高危出血风险的患者：治疗前国际标准化比值（INR）≥1.5的患者，可不用抗凝药物。
③合并活动性出血或高危出血风险的患者：治疗前INR<1.5且无枸橼酸禁忌，建议使用标准枸橼酸抗凝方案；存在枸橼酸禁忌，可使用阿加曲班抗凝。
④合并弥散性血管内凝血（DIC）的患者：补充凝血因子和肝素类药物基础抗凝治疗后，如INR≥1.5，则不用抗凝药物；INR<1.5时可适当增加肝素类药物剂量。
（2）新型冠状病毒肺炎CRRT时抗感染药物的剂量调整[58-59]：
①一般不需要调整剂量的药物：利巴韦林、洛匹那韦利托那韦、莫西沙星、阿奇霉素、替加环素、多黏菌素B、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B等。
②需要调整剂量的药物：哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南/西司他丁、氨曲南、阿米卡星、左氧氟沙星、环丙沙星、万古霉素、达托霉素、SMZ/TMP、氟康唑等，具体见附表3。