带到问题，和小编一起学习下面的内容
引言
我们都知道药品的三大基本要素是：安全、有效、质量可控。
本文通过ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）进行简单的解说，讲解新药和仿制药研究中对杂质研究的策略，文中如有误读或理解不准确之处，请及时指出，共同提高。
一、杂质的定义及分类
简而言之，药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。具体包括无机杂质，残留溶剂和有机杂质。
2、残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂。毒性基本都有记载，因此控制限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。
二、杂质三限及其控制策略
凡事皆有度，量变足够才能引起质变。即便是剧毒的杂质也只有到达一定数量，人体耐受不了才会造成危害。因此ICH根据不同的杂质摄入量对人体造成危害的风险级别对杂质设定了3个不同限度，按“低—中—高”风险递增分为：报告限、鉴定限和界定限。
1、报告限
（1）定义：
是指需要记录的最低限度。低于这个限度的杂质实在太小了，临床上完全不会有危害，没必要记录，高于这限度的含量也没什么危害，记录下放在那放着即可，没必要知道其结构和做进一步研究。
（2）ICH规定：
2017-5-1501:24PM上传
FDA还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原料药之间至少应有两个合成步骤。⑤起始物料的结构不能过于复杂，采用常用技术(例如红外光谱)应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。FDA要求，申报资料中应列出所有的起始物料，提供生产商的名称、联系方式以及生产地址等信息;提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中需要包括鉴别、含量和各杂质的控制等;提供外购起始物料的详细合成路线(应包含过程控制、分离的中间体、所用试剂/溶剂等信息)或由起始物料供应商递交DMF;起始物料供应商的变更或者生产工艺的变化应告知FDA，并提供相应的支持性资料。
EMA和EDQM是两个涉及原料药审评的欧盟官方机构，前者负责ASMF申请的审评，后者负责CEP申请的审评，但二者有着密切的合作关系。
在申报资料中，应明确起始物料生产商的名称和地址，并提供包括杂质谱在内的完整的质量标准;为帮助对起始物料质量标准的评价，还应当提供起始物料的生产信息，包括涵盖足够多合成步骤的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂;另外，需要对起始物料选择的合理性进行说明，商业可获得不是选择起始物料的充分理由。
在决定原料药生产工艺要从哪里开始（即选择起始物料）时，应考虑以下通则：
一般来说，原料特性或操作条件的变化越是靠近生产工艺的起始端，则对原料药质量的影响可能性就越小。
风险与距生产工艺尾端步骤数之间的关系取决于2个因素，一个是原料药的物理特性，另一个是杂质的形成、去向和清除。原料药的物理特性是由最终结晶步骤和之后的操作决定的（例如，粉碎、微粉），所有这些都发生在生产工艺的尾端。相对生产工艺较后步骤产生的杂质，在较早的工艺步骤引入的杂质一般在精制操作中被清除的可能性更大（例如，洗涤、中间体分离结晶）。但是，在有些情况下（例如，在固体支架下合成的肽或寡核苷酸），风险与距生产工艺尾端步骤数之间的关系可能是比较有限的。
ICHQ11中的定义（从前体分子片断形成原料药化学结果合成所涉及的步骤），申报资料应包括有足够的化学转化步骤，以了解杂质的生成、去向和控制。后期步骤的中间体的重结晶和成盐步骤可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交较早合成步骤的资料，以了解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略足以转移该风险。因此，重结晶和成盐均不能被作为化学转化步骤，像粉碎或过筛这样的步骤也不太可能对原料纯度产生影响。
另外，要记录下精制步骤所需重复的次数，以了解杂质的去向和清除。在一个容器里进行多个合成转化，而不将中间体分离出来（有时称为叠加反应或一锅煮）则使得纯化的可能性比起将中间体分离出来会更小。这是因为在复杂反应中，更多的变量参数会导致更高的原料药生产质量波动风险。法规人员因此希望对工艺有较高水平的了解和控制，并与风险水平相当。
鉴于这些科学上的原因，短的合成路线一般是不会被接受的。
法规当局将评估原料药和原料药生产工艺的控制是否充分，包括对杂质的控制是否适当。为了实施该评估，在申报资料中要提交足够详细的原料药生产工艺描述，以使得法规当局可以了解杂质在工艺中如何形成、工艺变化如何影响杂质的形成、去向和清除，为什么所拟的控制策略适合于原料药生产工艺。这一般是要包括对多个化学转化步骤的描述。
一般来说，生产工艺的详细描述（例如，从起始物料到原料药）应包括所有对原料药质量比较关键的合成步骤。要提交实际存在杂质和潜在（即，那些基于反应机理可能会生成的杂质，副反应、降解产物、所用的试剂、催化剂和溶剂）杂质的形成、去向和清除的讨论。为达到此目的，需要有用于检测和定量实际和潜在杂质的分析技术。
本文应使得评审员考虑生产工艺是否稳定，工艺是否受到良好控制，从而可以持续地获得具备适当质量的原料药。起始物料的质量标准应包括已知杂质、未知杂质和总杂质的适当限度，以及适当时，包括在合成中使用的溶剂、试剂和催化剂的限度。
某个特定步骤的关键性与其距原料药的远近（即合成步骤）有关，与后续的工艺步骤和总体控制策略有关。控制策略转移了与特定关键步骤有关的风险，但并不一定会影响其关键性。以下可能的关键步骤例子应在整个合成中进行考虑。以下清单并未列出所有可能，也无意暗示所有这样的步骤都必须包括在申报资料3.2.S.2.2（兽药申报为2.C.1.1.2部分）中对原料药生产工艺描述里。
关键步骤举例：
涉及关键杂质的形成和/或清除的步骤---如果一个步骤具有清除杂质的能力，一旦清除不了，该杂质就会被带入原料药，则该步骤应作为关键步骤。该类关键步骤不仅包括化学反应步骤，也包括后处理、分相和结晶步骤。
引入原料药特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构
立体化学、温度、pH值或其它工艺变更的控制对原料药质量至关重要的步骤
采用或产生基因毒性化合物的步骤
采用一类溶剂和/或有毒金属的步骤
有多个变量会影响反应结果的复杂化学转化（多试剂、催化剂、溶剂等）
最终纯化步骤
申报人/生产商应讨论和识别那些对原料药杂质谱有影响的工艺步骤，因为这些步骤一般应被包括在生产工艺中，在申报资料3.2.S.2.2（兽药申报为2.C.1.1.2部分）中进行描述。
可以采用的方法之一是对起始物料质量标准中的特定项目进行控制（例如，手性杂质、基因毒性杂质限度）。这类提议是否被接受将取决于该起始物料与原料药的接近程度，及其对原料药质量产生的风险。
对固体形态特性产生影响的步骤都会被认为是关键的，尤其是如果原料药是用于固体制剂生产时，因为这些可能会对原料药的溶出度有不良影响，从而影响到生物利用度。
要提交生产工艺3.2.S.2.2部分（兽药申报为2.C.1.1.2）中识别为关键步骤的检测和可接受标准，以及根据实验数据所做出的论证。
论证一个较短的合成路线也是有可能被接受的，但这需要有明确的科学理由，并且是例外情况，不会是常规。在这种情况下，要证明合成起始物料的步骤对于原料药的质量并不关键（如上定义），避免与非GMP步骤污染的步骤要结合在控制策略里。
如果所拟定的起始物料本身就是一种原料药，包括在欧洲药典各论中，且原料药生产商已证明欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有CEP，则是可以接受的。另一种情况是，该起始物料可能已经作为原料药被用于欧盟上市许可的制剂中。不管怎样，在申报资料中要提交上市许可仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在GMP下生产，符合已上市产品中所用原料药相同的质量标准。
对原料药杂质谱有影响的生产步骤一般要包括在申报资料3.2.S.2.2部分生产工艺描述中。
因此，需要在GMP条件下实施对原料药纯度较为关键的步骤并遵守所要求的控制，这是所有控制策略不可分割的一部分。
如果原料药生产工艺有多个支链，则每个支链追溯至其使用起始物料起都适用ICHQ7的GMP条款。在GMP条件下实施生产步骤和适当的控制策略一起为原料药质量提供保证。
对于原料药，GMP适用于引入起始物料开始，且对控制策略有重要影响的生产工艺。
GMP指南意在帮助企业保证原料药符合其应有的质量和纯度要求。
欧盟药监机构感到担忧的是杂质从非GMP生产步骤（例如，之前用于其它目的罐没有彻底清洁、或工艺控制不充分）引入原料药，而常规分析测试不能监测，则具有较大的风险。在GMP条件下进行的合成步骤越少，对原料药质量造成的风险就越高。
一种起始物料应该具有明确的化学特性和化学结构。没有分离出的中间体一般不能考虑作为适当的起始物料。
一种起始物料作为重要结构片断，结合到原料药的结构中。本处“重要的结构片断”意在将起始物料与试剂、溶剂或其它原料区分开来。通常容易获得的化学品，用于生成盐、酯或其它简单衍生物的应作为是试剂。
在选择起始物料时，要考虑上述所有的通则，而不仅仅单独考虑严格适用某一个原则（参见例4，第10.4部分）。
在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上列所有各类原则。通常，申报人/生产商会选择少数几个标准，使用它们对起始物料的选择进行论述，例如，“化合物X特性清楚，被分离，具有清楚的化学特性和结构，成为原料药的重要结构片断，因此根据ICHQ11它被选择作为起始物料”。这样的论述不够全面，因此不会被接受。仅仅只有控制策略的话，是不足以作为起始物料的论证依据的。同样，合成路线很长并不能弥补很差的控制策略。
再次强调的是，半合成起始物料应符合上述起始物料通则，这已经在注释6里做了总结。如果根据注释2中的定义，发酵步骤或提取步骤被认为是很关键，考虑到发酵工艺或提取步骤中变化的可能性，其应该在GMP条件下操作。
申报人应识别所有拟定的起始物料或源物料，提交适当的质量标准。应论证所拟的合成和半合成原料药的起始物料。
要提交起始物料生产商和供应商的资料，包括名称、地址、生产所用合成路线图、标示所用的所有试剂、催化剂和溶剂。没有这些资料，就无法对质量标准的适用性进行适当评审。
所用的分析方法应进行验证。如果分析方法对于原料药的质量非常关键，则需要采用表格总结的方式提交验证结果。当然，并不需要提交验证报告。
申报人应提交资料，根据5.1.1部分所列的起始物料选择通则，论述为什么各所拟起始物料是适当的。论述可以包括以下资料
分析方法可以检测到起始物料中的杂质
这些杂质及其在之后工艺步骤中的衍生物的去向和清除
所拟的各起始物料的质量标准如何实现控制策略
起始物料的适用性需要根据5.1部分中的原则作整体论述，而不只是针对选择的单个项目进行论述。要让起始物料的论述让人满意，对论证内容进行评审时最关键的是描述杂质的形成、去向和清除。申报文件中必须包括对已知和未知杂质的适当讨论，包括残留溶剂、催化剂、金属和试剂。起始物料质量标准应包括已知、未知和总杂质（包括潜在的基因毒性）的检验方法和可接受标准，适当时，应包括原料药合成中所用溶剂、试验和催化剂的限度。如果对杂质的讨论不够充分，评审人员就无法对所拟的起始物料及其质量标准进行评估。
申报人应提交原料药现行生产的合成路线流程图作为论述的一部分，在其中清楚标明所拟的起始物料。对起始物料质量标准和起始物料到原料药之间合成路线的变更要符合地方对预批准变更的要求。另外，地方当局对起始物料供应商的要求也是适用的。
所拟起始物料的质量必须达到足够的标准，与控制策略一起，用于保证原料药的质量。起始物料的生产路线和生产商资料也需要在申报资料中提交，以使得评审人员能对起始物料和其质量标准的适用性进行评审。如果起始物料生产中某合成步骤被认为是关键的，并接近原料药（指合成步骤数）或对杂质谱有影响，则应考虑重新定义起始物料，将其移至较前的点，这时一定要考虑整个合成路线和控制策略（参见注释2）。
要强调的是上市许可持有人承担着法定责任，要在其生命周期中维护原料药的质量。在此表示的意思是，起始物料合成路线的变更都要评估其对原料药质量的影响，所有可能会产生影响的修订例如，起始物料质量标准或生产商的变更应进行适当的变更申报。原料药生产商，通常是独立于申报人的，在此扮演了非常重要的角色，也有责任保证其所生产的原料药的质量。
当ICHQ11提到起始物料供应商时，在EU内是作为生产商来解释的。
一般来说，申报人不需要论证其采用商业或获得的化学品作为起始物料。商业可获得的化学品通常是指作为已存在、除其起始物料的用途外，非制药行业市场的商品。订制合成的化学品并不是商业可获得的。如果提议一个订制合成的化学品作为起始物料，则应根据5.1.1部分所列的起始物料选择通则进行论述。
在有些情况下，原料药生产商可能会对起始物料进行额外的精制，以保证商业获得的起始物料质量稳定性。在这种情况下，应将精制步骤包括在原料药生产工艺中，作为其一部分。要提交进厂起始物料和精制后的起始物料的质量标准。
如果提议将一个分离出的中间体作为半合成原料药的起始物料，则申报人要提交一份论述，解释所拟的起始物料是如何符合5.1.1部分中所列的起始物料选择通则的。否则，申报人则应描述从微生物或植物原料开始的生产工艺，适当时还应对这些物料进行确认。
参考文献
ICHQ11原料药研发和生产指南（化学实体和生物技术/生物实体）
新活性物质的化学部分
活性物质化学部分
活性物质主文件程序
ICHQ11活性药用成份GMP指南
EUGMP第二部分：作为起始物料的活性物质的基本要求
---------------------------------------------------------------------------
原料药工艺验证
药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录
ICHQ7A：原料药GMP指南
非无菌原料药：法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。
关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。（2010版GMP附录2原料药）
关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。（药品GMP指南原料药）。此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监控及控制，确保生产产品的质量。
溶剂：中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。（ICHQ7A）
杂质：存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。（ICHQ7A）
工艺助剂：在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。（2010版GMP附录2原料药）
母液：结晶或分离后剩下的残留液。（2010版GMP附录2原料药）
二、验证前的准备
1、确认关键质量属性（CQA）
CQA举例：性状、鉴别、含量、物化性质（PH、熔点、折光率等）、纯度、粒度、晶型，微生物纯度等
2、确认关键工艺参数及其控制范围（CPP）
在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
3、关键工艺步骤
通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤。
例如：
－有相变的步骤（溶解、结晶、离心、过滤等）
－引起化学反应的步骤
－改变温度或PH值的步骤
－多批原料的混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性变化的步骤
－除去关键杂质的步骤
－引入关键杂质的步骤
关于原料药外包装工艺的验证
对于制剂产品，所有的操作都属于工艺验证范围。对于原料药一般控制关键工艺和工序，外包装一般不属于工艺验证范围，但是如果外包装中有自动化系统参与包装，应该纳入工艺验证范围。
三、验证过程
例如：离心工艺
目的：验证离心、洗涤的效能，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求；
取样计划：离心后，一般固液分离每机湿料至少取一个样品；
测试计划及可接受标准：色谱纯度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等项目。
四、杂质的研究
法规要求
第二十三条：工艺验证应当证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数量相当。
第四十一条：应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。
杂质一般包括：无机杂质（重金属（催化剂）、硫酸盐、氯化物等）、有机杂质、残留溶剂。
对于新的生产工艺，应该对杂质的分布情况（定性、定量）进行研究，进行不同批次之间的比较，杂质含量应该一致并且符合标准。如果某批产品杂质有剧烈波动，必须调查。
对于成熟的生产工艺，如果进行工艺革新和生产地址的变化，应该进行工艺再验证；除验证批次以外，还要和以前的工艺验证结果进行比较，质量应该相当或者更好。
对于已生产多年但无杂质档案的产品，也应按照要求建立杂志档案，可收集一定数量批次的产品，从无机杂质、有机杂质及残留溶剂三个方面进行汇总分析。
五、物料和溶剂的回收
法规要求：
第三十八条物料和溶剂的回收：
(一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。
(二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步驟中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。
(三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。
(四）回收的母液和溶剂以及其他回收物料的回收与使用，应当有完整、可追湖的记录，并定期检测杂质。
溶剂和母液回收的意义：减少污染排放；降低成本。
回收工艺属于正规生产工艺的一部分，所以不应回避和隐瞒。
溶剂回收的基本原则：
溶剂可以回收，进行套用，但是不能带入超过标准的杂质，造成交叉污染。套用的溶媒会进入不同的工艺阶段，如果控制不当，会造成严重后果；
回收的溶剂业界常见的做法是使用在相同的工艺中。一般不用于其他原料药的生产，也不用于最终的精制步骤，最好用于同一原料药的同一合成步骤；
随着物料的多次套用，微量杂质会积累，导致最后无法除掉，所以回收溶剂的使用和套用比例、套用次数应该进行验证，证明此限度之内不会影响下一批次的杂质含量。如果无限套用，需要证明回收溶剂具有与新鲜溶剂等同的质量标准；
将回收的溶剂用在不同的工艺中，ICHQ7并没有反对这种行为，但这种情况显然存在交叉污染风险则需要格外慎重。这时企业需要说明回收溶剂共用的合理性和适用性，以及制定科学合理的检验方法和残留限度加以控制；
注意：ICHQ7第14.4章节对回收溶剂的要求是控制和监测，并未强制进行验证。因此企业可以根据自己的情况选择制订合理的控制和监测方式。
母液回收的基本原则：
对结晶工序产生的母液进行回收时，回收的物料一般要返回到上一步脱色工艺；
要有验证确认回收中间体或原料药的最大套用比例，在此比例内不会影响下一批次产品的杂质含量。
六、生产工艺的再验证
生产工艺的再验证主要针对以下两种情况：
当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。可能需要进行再验证的情况包括但不局限于：
－关键起始物料的变更（可能影响产品质量的物理性质如密度、粘度或粒度分布）；
－关键起始物料生产商的变更；
－包装材料的变更（例如塑料代替玻璃）；
－扩大或减小生产批量；
－生产工艺从一个公司、工厂或建筑转移到其它公司、工厂或建筑；
－反复出现的不良工艺趋势或IPC偏差、产品质量问题、或超标结果（这些情况下应先确定并消除引起质量问题的原因，之后再进行再验证）；
－异常情况（例如，在自检过程中或工艺数据趋势分析中发现的）。
常见疑问解答：
Q：如何确认回收溶剂的套用比例、套用次数？
答：一般收集10批－30批的数据来分析残留溶剂的积累。除对回收溶剂做质量标准检测，还需对回收溶剂的成品全检，并与套用之前批次的成品全检数据进行对比，对该批的成品全检数据进行评估。
Q:对于原料药生产过程中回收溶剂的质量标准是否必须与新购进的溶剂一致，还是可以宽于新的溶剂？
答：对于回收的溶剂而言，药品GMP并不要求其必须与初始物料质量标准相一致。相反，大多数情况下，其质量标准要求比初始物料更为宽松。但是这种宽松的情形并非总是“恰当”。有时候，尤其是为了防止在生产过程中所产生的杂质难以清除，质量标准可能需要更加严格。企业应当通过科学研究确定回收溶剂与产品质量，尤其是与产品有机杂质和残留溶剂之间的关系，并根据对产品质量的影响科学设定回收溶剂的质量标准。
原料药开发与制造（Q11）
翻译徐禾丰郭鸽
编者按
原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。
1.简介
企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。
传统方式与加强方式不互相排斥。企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。
2.范围
本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。其主要涉及通用技术文件（ICH-M4Q）模块3的从第3.2.S.2.2节到第3.2.S.2.6节内容的准备和组织。本指南不用于药品开发临床研究阶段的申报内容。但是，本指南中的开发原则是在（药品）研究阶段应考虑的重要内容。
本指南不涵盖地区性的批准后的变更要求。
3.制造工艺与开发
3.1总则
原料药制造工艺开发的目的是设计出一个能够持续生产出预期质量原料药的商业制造工艺。
3.1.1原料药质量与制剂产品研发的联系
3.1.2工艺开发工具
质量风险管理（QRM，见ICH-Q9）在很多活动中使用，包括制造工艺设计的评选、质量属性及制造工艺参数的评估、增加日常生产批次的预期质量保证等。可以在工艺开发的早期展开风险评估，并在具有更多工艺知识以及对工艺更深理解时重复使用。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，如公认的工具或内部程序等。
3.1.3开发的方法
ICH-Q8提到“产品开发策略因不同公司、不同产品而出现差异。开发的方式及程度也不同，应当在申报中加以描述”。这些理念同样适用于原料药制造工艺的开发。对于原料药的开发，申请人可以选择传统方式或加强方式，或两者结合使用。
制造工艺开发至少应当包括以下要素：
●辨识与原料药有关的潜在关键质量属性，以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性；
●确定一个合适的制造工艺；
●确定一个控制策略，来确保工艺性能和原料药质量。
一个加强的制造工艺开发会增加以下要素：
●评价、理解及细化制造工艺的一个系统方式，包括：
通过以前的知识、试验及风险评估来辨识可能影响原料药关键质量属性的物料属性（如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的属性）及工艺参数；
●用加强方式结合质量风险管理建立一个恰当的控制策略，如，其可以包括对设计空间的建议。
通过实施加强方式获得的知识及理解深度的增加，可以促进产品生命周期的持续改进和创新（参见ICH-Q10）。
3.1.4原料药关键的质量属性
关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。应当用潜在的原料药关键质量属性来指导工艺开发。当对原料药知识及工艺的理解程度增加时，可以修改潜在关键质量属性的目录。
辨识复杂产品的关键质量属性具有挑战性。例如，生物技术/生物产品通常拥有大量的质量属性，不可能逐个全面评价对产品安全性和有效性的影响。可以用风险评估的方法对质量属性排序或确定优先性。以前的知识可以用在原料药开发的起始阶段，根据生命周期中的研发数据（包括来自非临床和临床的研究数据）持续更新评估。有关作用机理和生物特性的知识，（例如，评价构效关系的研究）可用于某些产品属性的风险评估。
3.1.5物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联
制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性有潜在影响的物料属性和工艺参数。在发现对原料药质量产生重要作用的那些物料属性及工艺参数时，应当通过控制策略来解决。
采用传统方式，物料标准及工艺参数范围主要基于批工艺历史及单变量的实验。而加强方式可以更全面地理解物料属性及工艺参数与关键质量属性的关系和相互作用的影响。例1（见第10.1节）列举了如何使用以前的知识和化学基本原则来开发工艺参数。
开发过程中，可使用风险评估辨识影响潜在的关键质量属性的那些工艺步骤。进一步的风险评估可用于对工艺与质量关系需要有更好理解的开发工作。用加强方式确定合适的物料标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤：
●辨识工艺变化的潜在因素；
●辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以前的知识及风险评估工具；
●设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系；
●对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。
可以开发小模型，并用于支持工艺开发研究。模型开发时应考虑规模效应、对所推荐商业工艺的代表性。一个科学合理的模型能够预测质量，并支持使用多种规模以及设备操作条件的外推研究。
3.1.6设计空间
设计空间是输入变量（例如，物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合及相互作用。设计空间内的操作不被认为是变更。超出设计空间运行则被看作是变更，而这通常要启动药政部门的批准后变更程序。设计空间由申请人提出，送药政部门评估与批准（ICH-Q8）。
ICH-Q8中针对制剂产品开发的加强方式设计空间的考虑内容适用于原料药。精确评估物料属性及工艺参数的变化对原料药关键质量属性的重要性和影响，及设计空间的限度，均取决于对工艺及产品理解的程度。
可以基于以前知识、基本原则，和/或对工艺的经验理解来开发设计空间。使用可用模型（例如，定性的、定量的）来支持多种规模与设备的设计空间。
设计空间可用单元操作（例如，反应、结晶、蒸馏、精制），或选用单元操作的组合来确定。设计空间包含的单元操作通常基于其对关键质量属性的影响，且不必是连续的。应评价工艺步骤间的关联性，例如，对杂质的积累生成及去除的控制。一个跨多个单元操作的设计空间可以为操作提供更多的灵活性。
3.2制造工艺开发信息的申报
3.2.1全面工艺开发总结
在制造工艺开发部分，推荐叙述性地总结工艺开发的重要里程碑，并解释其是如何确保获得预期原料药的质量的。该总结应包括以下内容：
●原料药关键质量属性的目录；
●简述识别为影响原料药关键质量属性的物料属性及工艺参数；
●简述所有设计空间的开发过程。
全面工艺开发总结章节之后的制造工艺开发章节，应包括下面（3.2.2~3.2.4）推荐的更详细的信息。
3.2.2原料药的关键质量属性
3.2.3制造工艺历史
对于生物技术/生物制品的原料药，每个重大变更都应当进行解释，包括对原料药（和/或中间体，适当条件下）质量的潜在影响评估。制造工艺历史部分应包括ICH-Q5E中描述的研发中的相容性讨论。应包括测试选择依据及结果评估的讨论资料。
制造变更对原料药和相应制剂产品的影响评估和检测也包括非临床研究和临床研究。应包含这些研究在申报材料的不同模块间的交叉引用。
3.2.4制造开发研究
应列出在申报文件引用的建立商业制造工艺和控制策略重要方面的研究以及风险评估（例如，用表格形式）。应注明每个引用的研究或风险评估的目的或最终用途。
应描述用于支持商业工艺开发的小模型。
4.制造工艺与工艺控制描述
原料药制造工艺的描述代表申请人对原料药制造做出承诺。应当充分描述制造工艺和工艺控制（见ICH-M4Q的3.2.S.2.2节）。
应当采用流程图并用顺序叙述的方式描述制造工艺。在描述中应指出每个工艺步骤或阶段的中间控制点。当工艺步骤具有对规模依赖时，对于跨越多个操作规模的工艺步骤应包括规模参数。制造工艺的任何设计空间都应当作为制造工艺的一部分来描述。例3（参见第10.3节）即列出了一个展示生物技术产品设计空间的实例。
很多生物技术/生物制品具有复杂的上游工艺，使用拆分与合并的方法来产生原料药批次。应为制造企业如何确定一个原料药批次提供理由（例如，培养物或中间体的拆分与合并)。应当包含批量或规模及批号的细节。
5.1总则
5.1.1化学合成原料药的起始物料筛选
应考虑用以下基本原则来决定原料药制造工艺从哪里开始（即：起始物料的选择）。
●通常，改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较小。
风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系是两个因素导致的结果——一个涉及原料药的物理属性，另一个涉及杂质的形成、结果及消除。原料药的物理属性取决于最后的结晶步骤及后续操作（例如，研磨、微粉化），制造工艺结束后，物理属性便确定了。制造工艺早期引入或产生的杂质通常比制造工艺末端生成的杂质有更多的机会由精制步骤所除去（例如，洗涤、分离出中间体的结晶），因此很少被带入原料药中。当然，有些时候（例如，用固体载体合成多肽或聚核苷酸），风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系也非常有限；
●药政部门会评估企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制。要开展此评估，应在申请文件中充分描述原料药的制造工艺，以便药政部门理解杂质在工艺中如何形成、工艺如何改变会影响杂质的形成、结果如何及如何消除、为何提出的控制策略适合原料药的制造工艺。这通常包括多个化学转化步骤的描述。申请文件第3.2.S.2.2节的生产工艺通常包括影响原料药杂质概况的制造步骤；
●树型原料药制造工艺的每个分支开始于一个或多个起始物料。在ICH-Q7中描述的原料药生产质量管理规范（GMP）条款适用于每一个分支，在起始物料第一次使用时就开始应用。GMP条件下开展的生产步骤结合适当的控制策略可为原料药的质量提供保证；
●起始物料应当是具备明确的化学特性及结构的物质。不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料；
●起始物料是原料药结构的重要结构部分。此处的“重要结构部分”用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂。
选择起始物料时应当考虑上述全部原则，而非仅严格遵循单个原则（参见实例4，第10.4节）。
5.1.2半合成原料药的起始物料筛选
5.1.3生物技术/生物制品源物料的选择
5.2.1合成原料药起始物料的选择依据
申请人应当解释如何根据5.1.1节列出的总则确认每一个起始物料的适当性。可包含以下信息：
●分析方法检测起始物料中杂质的能力；
●在后续工艺步骤中，这些杂质及其衍生物的去向及消除方法；
●提出的每个起始物料的质量标准如何有助于控制策略。
作为解释的一部分，申请人应提供一个原料药制造的现行版的合成路线图，清晰地标出所建议的起始物料。起始物料质量标准变更，及从起始物料到最终原料药的合成路线变更，必须满足当地批准后变更的要求。另外，还可能适用涉及起始物料供应商的地区准则。
如果使用市售化学品作为起始物料，申请人通常不需要做合理化解释。除用作起始物料外，市售化学品通常作为已存在的、非药用的商品进行销售。委托合成制备的化学品不属于市售品。如果将委托合成的化学品用作起始物料，需要依照第5.1.1节列出的总则做合理化解释。
有时候，原料药制造企业需增加起始物料精制步骤，以确保市售起始物料的质量一致性。在此情况下，所增加的起始物料精制步骤应作为原料药制造工艺的一部分来描述。通常要提供购入的及精制过的起始物料的质量标准。
5.2.2半合成原料药起始物料的选择依据
如果将分离出的中间体作为半合成原料药的起始物料，申请人应提供一份合理性解释，说明所提出的起始物料符合上述第5.1.1节中列出的总则。否则，申请人应从微生物或植物开始描述制造工艺，当然，这些物料应当是合格的。
5.2.3生物技术/生物制品原料药源物料或起始物料源物料的确认
见ICH-Q5A、Q5B及Q5D中的指南。
6.控制策略
6.1总则
控制策略可以包括但不限于以下内容：
●对物料属性的控制（包括原材料、起始物料、中间体、试剂、原料药的内包材等）；
●隐含在制造工艺设计中的控制（例如精制步骤顺序[生物技术/生物原料药]，或试剂的加入顺序[化学实体]）；
●中间控制（包括中控检测及工艺参数）；
●原料药的控制（例如放行检测）。
6.1.1开发控制策略的方式
结合各种方式对控制策略进行开发：对一些关键质量属性、步骤或单元操作使用传统方式；对其他方面用加强方式。
相比传统方式，用加强方式开发制造工艺可以获得更好的对工艺以及产品的理解，故可用更加系统的方法识别发生变化的根源。可考虑开发更有意义的有效参数、属性和过程控制。在产品生命周期，可以用不断增加工艺理解水平的方式来开发控制策略。基于加强方式的控制策略可为工艺参数提供灵活的操作范围（例如在原材料工艺方面的变化）来解决工艺变化。
6.1.2开发控制策略的考虑事项
为确保原料药的质量，控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的范围、限度或分布区域。药物的质量标准是整个控制策略的一部分，不需要将所有的质量属性都列入原料药的质量标准中。关键质量属性可以列入质量标准，通过对成品原料药的检测进行确认；或列入质量标准，通过上游控制进行确认（例如，可作为实时放行检测[RTRT]）；或不列入质量标准，但通过上游控制来提供保证。上游控制的例子可包括：
●工艺中的检测；
●用过程参数的测定，和/或通过工艺中的物料属性预测原料药的关键质量属性。有时可用过程分析技术（PAT）强化过程控制，确保产品质量。
制造工艺中的每种原材料都应符合其预期用途。接近制造工艺末端的原材料比上游原材料更可能将杂质引入原料药。因此，制造企业应评估是否对此类物料的质量采取比上游相似物料更严格的控制。
6.2控制策略信息的申报
所提供的控制策略信息应包括对控制策略单个要素的详细描述，适当条件下，还要加上原料药全部控制策略的总结。为了有助于直观与理解，可用表格形式或图例形式展示全部控制策略的汇总。理想的汇总应解释控制策略的各个要素是如何共同确保原料药质量的。
ICH-M4Q（ICH一个关于CTD格式药品注册文件的质量部分）推荐控制策略的每个要素在申报文件的合适章节进行报告，包括：
●制造工艺描述与工艺控制（3.2.S.2.2）；
●物料控制（3.2.S.2.3）；
●关键步骤与中间体的控制（3.2.S.2.4）；
●原料药控制（3.2.S.4）；
●容器密闭系统（3.2.S.6）。
7.工艺验证/评价
7.1总则
工艺验证是工艺在设定参数范围内运行时，能有效、重复地制备符合预定标准及质量属性的原料药或中间体的书面证据（ICH-Q7）。
工艺验证包括整个生产过程中从工艺设计阶段开始的数据收集和评估，并提供该工艺能持续生产合格原料药的科学证据。
原料药的制造工艺应在其制剂产品市售前进行验证。对于生物技术工艺，或原料药的无菌工艺及灭菌工艺步骤，上市申报文件中应包含支持工艺验证的数据（3.2.S.2.5）；对于非无菌化学实体原料药工艺，申报文件一般不包括工艺验证研究结果。
总之，工艺验证包括适当生产批次的数据收集（见ICH-Q7，第12.5节）。批次数量取决于但不限于这几个因素：所验证工艺的复杂性；工艺的可变性程度；可以获得的特定工艺的实验数据和/或工艺知识。
作为对传统工艺验证的替代方法，工艺确证可在最初商业生产的工艺验证方案中连续开展（ICH-Q8），同样也可用于产品生命周期剩余阶段持续改进的制造工艺变更。
7.2生物技术/生物制品原料药的特殊原则
对于生物技术/生物制品原料药，注册文件提供的支持工艺验证的信息通常包括商业规模的工艺验证研究及小规模的研究。考虑到在工艺描述中所详细描述的对批的定义，工艺验证的批次应能代表商业制造工艺批量。
如果应用平台制造经验，应证明控制策略的适用性。在提交上市申请时，应恰当地验证原料药的制造工艺。一般情况下，完整的规模验证研究应包括来自最终制造工艺及生产市售产品的场地的数据。
CTD格式指南中没有规定使用加强方式进行工艺开发所获得的信息在文件中的位置。工艺开发信息通常在CTD的3.2.S.2.6节提交。其他的研发信息也应依次放置在CTD格式文件中。具体的建议是：申请人应明确指出不同信息所在文件中的位置。除申请提交的信息外，本指南所参照的某些主题（例如，生命周期管理、持续改进）应安排在申请人的药物质量体系下（见ICH-Q10）。
8.1质量风险管理与工艺开发
可在工艺开发与制造实施的不同阶段开展质量风险管理。用于指导和调整开发决策的评估（例如风险评估及原料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的功能性关系）在第3.2.S.2.6节汇总。
8.2关键质量属性（CQAs）
8.3设计空间
作为提议的制造工艺的一个要素，可在申请文件的3.2.S.2.2部分描述设计空间。适当情况下，可在申请文件的3.2.S.2.4章节提供补充信息。申请文件的3.2.S.2.6章节适合总结与描述建立设计空间的工艺开发研究。设计空间与全部控制策略的关系可在包含原料药质量标准合理解释的申请文件章节（3.2.S.4.5）讨论。
8.4控制策略
9.生命周期管理
ICH-Q10描述的质量体系要素及管理职责,鼓励在生命周期的每一个阶段使用科学与风险为基础的方法，促进整个产品生命周期的持续改进。产品与工艺知识的管理应贯穿产品的商业生命至产品退市。
原料药制造工艺的开发与改进通常持续在其整个生命周期。对制造工艺性能，包括对控制策略的效果应当定期评价。应利用商业制造获得的知识来进一步提高工艺理解和工艺性能，及调节控制策略确保原料药质量。从其他产品或新的革新技术获取的知识也有助于这些目标的完成。持续的工艺改进及成功的工艺验证，或连续的工艺确证，需要适当有效的控制策略。
在最初的上市申请中，申请人可递交包含产品生命周期中如何改变某个特性的方案，包括控制策略的改变。
对制造工艺提出的任何改变都应评估其对原料药质量及制剂产品的影响。评价应当基于对制造工艺的科学理解，并采用适当的检测以分析该变更的影响。对于化学实体，用于分析变更影响的合适检测包括但不限于评估现有的与潜在的新杂质，及评估测试方法检测任何新杂质的能力。在所建议的变更实施后，应在工艺中寻找一个合适点开展该检测（例如检测中间体或原料药）。关于生物技术/生物制品原料药的工艺改变，见ICH-Q5E。
作为质量体系的一部分，所有变更都应归于内部变更程序（ICH-Q7与ICH-Q10），包括不需要药政部门批准的设计空间内的改变。
改变注册文件中已递交及已批准的信息，应按照地区法规和指南的要求向药政部门报告。
10.实例说明（略）
11.术语（略）
任何一个化合物的合成路线通常都有多条，药物合成也是这样。对于原料药的合成，最终目的是要走进工厂批量化生产，因此选择一条适合自己生产情况的路线就是至关重要。本文主要对合成路线的筛选进行讨论，并提出一些不成熟的观点供大家参考。
起始物料的确定
首先，通过起始物料的选择，可确定工艺路线的步骤；
第二，通过起始物料的选择，可确定出基本的工作量和研发周期；
第三，通过起始物料的选择，决定了在申报注册过程中的难易程度；
第四，通过起始物料的选择，最为关键的是决定了一个产品的基础成本，从而奠定了在市场的竞争地位。
假如有如下工艺路线，我们该如何选择起始物料：
如果目标产物是由上述步骤合成得到的，那么是否意味着我们要选择A为起始物料呢？可以肯定的是A为化工品，也是由更前的原料合成出来的，那么对于原料药的合成，选择哪一步的中间体为起始物料更为合理呢？若仅从合成的角度来看，选择化合物G为起始物料最为简便快捷，只需一部反应便可达到目标产品，那么能不能这么确定呢？这就要分不同情况来分析，如果本身化合物G已经完成了活性母核的生成，那么这么选择起始物料当然是不可以的；如果在化合物G制备目标化合物的此步反应中，才会生成最终的活性母核，这样选择一步反应也是未尝不可，但同时对起始物料质量控制的要求就会大大提高。假设D→E是活性母核形成的反应步骤，起始物料就应该在D或者之前的中间体中选择。这是起始物料选择的第一个原则。
第二，一般情况，对于一个原料药反应工艺，步骤控制在3-5步比较合适。假如选择A为起始物料，不仅大大增加了工艺开发的难度及工作量，同时对于质量研究方面的工作开展和周期也是不利的，不如把起始物料向后推到C、D或E；如果反应活性母核是最后一步G→TM才形成的，要是实际情况允许最好向前推一至两步，因为一步反应控制起来很难，对起始物料的质量要求很高（特别是有关物质），不如把起始物料向前推到E、D或C。假如此时选择D为起始物料，市场上货源充足的话我们可以直接购买；要是新药，市场上无法购得，A→B→C→D这几步反应完全可以交给化工厂代工完成，我们需要做的仅仅是建立D的质量标准，而核心的D→E→F→G→P在自身GMP条件下完成，需要做的是完成这四步反应的工艺优化、建立稳定可靠的分析方法、完成质量研究。在后续的申报工作中，也只需申报后几步的反应、开发过程及数据信息。
第三，除了以上两点以外，还要注意的是，要选择易于进行质量控制及制定质量标准的起始物料。最好选择以固体形式存在的化合物为起始物料；如果起始物料为液体，尽可能的选择成分单一纯度高的液体物料；必须选择以溶液或者混合物形式存在的物料为起始物料时，就需要详尽的控制目标化合物的含量范围及其他影响质量和反应进程的参数指标。
路线筛选
无论是新药还是仿制药，都存在多条的制备路线。不管是完整的工艺路线还是通过独立单元反应筛选最后确定的工艺路线均源自于文献等途径提供的信息，应该将所有可能的路线列举出来，理论上筛选出几条比较适合的路线（最好是2-3条），再结合通路线过程中的实际操作，选定一条或者组合一条较佳的反应路线。这时候要考虑的因素有：
1、工业化
工业化是我们开发工艺的最终目标。因此，我们在路线选择时首要考虑的就是是否可以工业化批量生产。通常在查阅文献时，均可获得基本的操作方式及物料配比信息。若在制备工艺中有涉及“柱层析”方式，进行分离纯化的工艺手段，一般不予考虑选择，尤其是对于批量在数十公斤级的产品。另外，对于文献中提到溶剂用量在数十倍或者生产效率极低的工艺，一般也慎重选择，除非在工艺优化中有降低用量并提高效率的可能性。
2、物料
3、可操作性
可操作性其实和工业化是不可分割的，这里所讨论的可操作性，指的是工艺路线中是否包含有操作复杂、控制困难、危险程度高单元反应。
操作复杂性，包含反应的操作及后处理的操作。例如：反应完成后，在后处理过程中选择洗涤或者萃取的方式进行纯化和分离，需要通过三次以上的重复操作才能到达合格的质量控制范围。对于这样的操作，如果能找到可替代的处理方式或单元反应就进行替换；若无法替换，在有备选路线的情况下，就放弃此条路线或单元反应。
反应的各级参数一定要在易于控制的范围内。例如：对于反应温度，最好可控范围在±5℃甚至更加宽泛的范围。如果温控范围设置过窄，在实际生产中是不具有可操作性的，尤其是对于升温及降温幅度较大的反应。因此，在选择反应时，一定要避免选择尖顶反应。
危险程度高的反应也要慎重甚至避免选择。实际生产中，生产安全是排在首位的，对于存在使用高活性、易燃易爆物料及试剂的工艺路线一定要慎重选择。一方面，物料储存有难度；另一方面，对工人的整体素质及操作也带来较高的要求。如果无法避免，一定要做好岗前培训及应对突发状况的措施。
4、质量控制
这里的质量控制，主要是涉及中间体的质量控制。对于制备的中间体，要易于制定明确的质量标准对质量进行控制，否则要考虑更换工艺路线或者所涉及的单元反应。
中间体存在形态。在制备中间体时，尽可能的得到以固体形式存在的中间体。如果制备得到的游离态化合物为液态或者是油状物，就需要筛选一些成盐条件，使其转化为固体形态。因为，液态或者油状物在质量标准制定方面存在一定的难度，尤其是对于含量及残留溶剂限度的制定会存在较大困难。若无法通过一些手段进行转化，站在申报的角度，最好能选择易于对中间体，尤其是关键中间体进行质量控制的工艺路线或单元反应。
在中间体反应及后处理的溶剂方面，首先不能存在成分不明确的混合溶剂，例如：溶剂中使用到了石油醚，就要考虑用正己烷进行替换，如果在替换之后无法达到质量标准要求的标准，就需要考虑重新选择路线及单元操作，因为石油醚作为混合溶剂，对于溶剂残留限度的制定会带来较大的难度。同理，存在四类溶剂的反应，也要慎重选择。
以上仅仅是笔者的一些经验之谈，一条工艺路线选择的好坏，最终还是需要产品质量、产率及成本来衡量，由市场来筛选。
制药外贸行业术语表
FDA（Foodanddrugadministration）：（美国国家）食品药品品管理局
IND（Investigationnewdrug）：临床研究申请（指申报阶段，相对于NDA而言）；研究中的新药（指新药
开发阶
段，相对于新药而言，即临床前研究结束）
NDA（Newdrugapplication）：新药申请
ANDA（AbbreviatedNewdrugapplication）：简化新药申请
EP诉（Exportapplication）：出口药申请（申请出口不被批准在美国销售的药品）
TreatmentIND：研究中的新药用于治疗
AbbreviatedNewdrug：简化申请的新药
DMF（Drugmasterfile）：药物主文件（持有者为谨慎起见而准备的保
密资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所及的设备、生产过程或物品。
只有在DMF
Holder：DMF持有者
CFR（Codeoffederalregulation）：（美国）联邦法规
Panel：专家小组
Batchproduction：批量生产；分批生产
Batchproductionrecords：生产批号记录
Post-orPre-marketsurveillance：销售前或销售后监督
Informedconsent：知情同意（患者对治疗或受试者对医疗试验了解后表示同意接
受治疗或试验）
Prescriptiondrug：处方药
OTCdrug（over—the—counterdrug）：非处方药
U．S．PublicHealthService：美国卫生福利部
NIH（NATIONALINSTITUTEOFHEALTH）：（美国）全国卫生研究所
Clinicaltrial：临床试验
Animaltrial：动物试验
Acceleratedapproval：加速批准
Standarddrug：标准药物
Investigator：研究人员；调研人员
PreparingandSubmitting：起草和申报
Submission：申报；递交
Benefit（S）：受益
Risk(S）：受害
Drugsubstance：原料药
Establishedname：确定的名称
Genericname：非专利名称
Proprietaryname：专有名称；
INN（internationalnonproprietaryname）：国际非专有名称
Narrativesummary记叙体概要
Adverseeffect：副作用
Adversereaction：不良反应
Archivalcopy：存档用副本
Reviewcopy：审查用副本
Officialcompendium：法定药典（主要指USP、NF）．
USP（TheunitedstatesPharmacopeia）：美国药典（现已和NF合并一起出版）
NF（Nationalformulary）：（美国）国家药品集
OFFICIAL＝Pharmacopeia=COMPENDIAL：药典的；法定的；官方的
Agency：审理部门（指FDA等）
Sponsor：主办者（指负责并着手临床研究者）
Identity：真伪；鉴别；特性
Strength：规格；规格含量（每一剂量单位所含有效成分的量）
Labeledamount：标示量
Regulatoryspecification：质量管理规格标准（NDA提供）
Regulatorymethodology：质量管理方法（FDA用于考核原料药或药物产品是
否符合批准了的质量管理规格标准的整套步骤）
Regulatorymethodsvalidation：管理用分析方法的验证（FDA对NDA提供的方法进行验证）
Dietarysupplement：食用补充品
COS/CEP欧洲药典符合性认证
ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationof
Pharmaceuticalsfor
HumanUse)人用药物注册技术要求国际协调会议
AcceptanceCriteria:接收标准(接收测试结果的数字限度、范围或其它合适的量度标准)
ActivePharmaceuticalIngredient(API)(orDrugSubstance):活性药用成分(原料药)
旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此
种物质在疾病
的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结
构。
APIStartingMaterial:原料药的起始物料
用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药的起始物料可能
是在市场上有
售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。原料药的起始物料通常有特定
的化学特性和结构。
Batch(orLot):批
由一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，因此在规定的限度内是均一的。在连续生产中，一批可
能对应于与生
BatchNumber(orLotNumber):批号
用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可确定生产和销售的历史。
Bioburden:生物负载
可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类(例如，致病的或不致病的)。
生物负载
不应当当作污染，除非含量超标，或者测得致病生物。
Calibration:校验
证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。
ComputerSystem:计算机系统
设计安装用于执行某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件。
ComputerizedSystem:计算机化系统(与计算机系统整合的一个工艺或操作)
Contamination:污染
在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染
原料、中间体
或原料药。
ContractManufacturer：合同制造商(代表原制造商进行部分制造的制造商)
Criteria：标准
用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它
有关参数或项
目。
Cross-Contamination：交叉污染（一种物料或产品对另一种物料或产品的污染）
Deviation：偏差（对批准的指令或规定的标准的偏离0
Drug(Medicinal)Product:药品(经最后包装准备销售的制剂－参见Q1A)
ExpiryDate(orExpirationDate)：有效期
这一期限则
不应当使用。
Impurity：杂质（存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分）
ImpurityProfile：杂质概况（对存在于一种原料药中的已知和未知杂质的描述）
In-ProcessControl(orProcessControl)：中间控制，工艺控制
生产过程中为监测、在必要时调节工艺和/或保证中间体或原料药符合其规格而进行的检查。
Intermediate：中间体
原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的物料。中间体可以分离或不
分离。(注：
只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。)
Manufacture：制造
控制的所有操
作。
Material：物料
原料(起始物料，试剂，溶剂)，工艺辅助用品，中间体，原料药和包装及贴签材料的统称。
MotherLiquor：母液
结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同级别的原料药和/或杂质。它可用
于进一步加
工。
PackagingMaterial：包装材料（在储运过程中保护中间体或原料药的任何物料）
Procedure：程序
ProcessAids：工艺辅料
除溶剂外，在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活
性炭)。
Production：生产
在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加工和原料药包装所涉及的所有操作。
Qualification：确认
证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证。确认是验证的一部分，
但单独的确
认步骤不构成工艺验证。
QualityAssurance(QA)：质量保证
确保所有原料药达到其应用所要求的质量，并维持质量体系为目的的全部组织安排的总和。
QualityControl：质量控制（是否符合质量规格的检查或测试）
QualityUnit(s)：质量部门
独立于生产部门的履行质量保证和质量控制职责的组织机构。按照组织机构的大小和结构，可以是单独的
QA和QC部
门，或个人，或小组。
Quarantine：待验
在实物上或以其它有效方式将物料隔离，等待对其随后的批准或拒收做出决定的状态。
RawMaterial：原料
用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。
ReferenceStandard,Primary：基准参考标准品
来自于高纯度
的现有生产物料，或4)用进一步精制现有生产物料的方法来制备。
ReferenceStandard,Secondary：二级参考标准品
与基准参考标准品比较显示具有规定的质量和纯度，并用作日常实验室分析的参考标准品。
Reprocessing：返工
将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它
合适的化学或
物理处理步骤(如蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。在中间控制的测试表明一工艺
步骤没有完
成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，而不是返工。
RetestDate：复验日期（物料应当重新检验以确保其仍可使用的日期）
Reworking：重新加工
将不符合规格标准的中间体或原料药用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接
受的中间体或
原料药(如：用不同溶剂的再结晶)。
Solvent：溶剂（中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体）
Signature(Signed)：签名
做过某一特定行动或审核的个人的一种记录。此类记录可以是首字母缩写、手写全名、个人印章或经证实
的可靠的电子
签名。
Specification：规格
一系列的测试项目、有关的分析程序和适当的认可标准，此标准可以是数值限度、范围或所述测试项目的
其它标准。它
规定一套标准，物料应当符合该标准，才被认为可以用作其预期的用途。“符合规格”表示物料按所列的分
析程序测试
时，会符合所列的接受标准。
Validation：验证
为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序。
ValidationProtocol：验证方案
说明如何进行验证和规定接受标准的书面计划。例如，生产工艺验证方案确定工艺设备、关键性工艺参数/
操作范围、
产品特性、取样、收集的测试数据、验证的次数，以及可接受的测试结果。
ExpectedYield：预期产量
在以前实验室、中试规模或生产数据的基础上，预计任何适当的生产阶段的物料的量或理论产量的百分比。
TheoreticalYield：理论产量
根据投料量，不计任何实际生产中的损失或过失，计算任何适当的生产阶段生产的量。
ChangingRoom更衣室
FirstChangingRoom一更
HandsDisinfectionRoom手消室
AirlockRoom气闸室
CleaningToolsRoom洁具室
CleaningRoom清洗室
ImmediatePackageRoom内包装室
EmergencyDoor安全门
OuterPackageRemovingRoom外包清室
StorageRoomofRawMaterials存料间
PulverizingRoom粉碎室
MaterialsPreparingRoom备料室
HardCapsulesFillingRoom硬胶室
SoftCapsulesRoom软胶室
GranulatingandDryingRoom制粒干燥室
BlendingRoom总混间
IntermediateStation中间站
TabletsCompressionRoom压片室
CoatingRoom包衣室
CoatingMixturePreparingRoom配浆间
TransferringWindow传递窗
WaterPurifyingRoom蒸馏水室
ConcentratedSolutionRoom浓配室
DilutedSolutionRoom稀配室
preparationofdrugproducts药品制备
pertainto针对
biologicalproductsforhumanuse人用生物制品
supersedetheregulation代替条例
proposedexemption提议免除
FR/federalregister联邦注册表
manufacture,process,pack,hold,生产，加工，包装，贮存
responsibilityandauthority职责和权力
approveorreject/withhold批准和拒收
reviewproductionrecords复查生产记录
eachshipment每装货量
accommodation(车，船，飞机等的)预定铺位
objectionablemicroorganism有害微生物
thenumberofunits联合批号
accuracy,sensitivity,specificity,andreproducibility准确性，灵敏性，特异性，重复性
attribute特征，属性
reconstitution配伍
homeopathicdrugproducts顺势治疗药品
compatibility可配伍性
shallbeinwritingandshallbefollowed.应成文并遵循
detectablelevels可检出水平
incorporatedbyreference通过参考文献具体化
receiptofmaterial物料接受
disposition处理
befilteredunderpositivepressure正压下过滤
laminarornonlaminar层流或非层流
asepticconditions无菌环境
lighting照明
Ventilation,airfiltration,airheatingandcooling.通风、空气过滤、空气加热与冷却
Air-handlingsystems空气输送系统
immediatepremises附近建筑物
single-servicetowels专用毛巾
Charge-in进料
labeledorestablishedamount标示量或规定量
theproductionofabatchofadrugproduct生产周期
uniformityandintegrityofdrugproducts药品的一致性和完整性
Clarity,completeness,orpHofsolutions溶液的澄明度、溶解完全性及pH值
handling装卸
Splitratio:分流比
BPCS(businessplanning&controlsystem)业务计划及控制系统
AQAI(automatedqualityassuanceinspectionequipment)：在线自动质量保证检查设备（如标签条形码系
统、称量自
动检查系统）
Challengetest挑战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设
定的苛刻条件
下能否达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为的加入一定量
的内毒素，按
设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验
证无菌过滤器
的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。
CipCleaninginPlace系统或较大型设备在原安装位置不做拆卸及移动条件下的清洁工作。
Certification合格证明某一设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使
用的证明文
件。
ConcurrentValidation同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中获
得的数据作
为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。
DesignQualificationDQ设计确认对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待
定购设备对
生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。
Edgeoffailure不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺
失控，产品
不合格。
Goodengineeringpractice(GEP)工程设计规范
HAVCHeatingventilationandairconditioning空调净化系统
Installationqualification(IQ)安装确认机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。
Laboratoryinformationmanagementsysytem(LIMS)实验室信息管理系统。
Materialrequirementsplanning(MRP)物料需求计划系统。
Operationalqualification(OQ)运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工
作
OUT-of-specificationresults检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结果。但检验中出现这一
情况时，应
按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。
Performancequalification(PQ)性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以
指模拟生产
试验
Piping&instrumentdiagrams(P&IDS)管线仪表图
Processflowdiagrams(PFDS)工艺流程图
Productvalidation产品验证指在特定监控条件下的试生产，在试生产期间，在试生产期间，为了在正式投
入常规生产
时有把握的控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控（必要时）的样品，并需对
试生产获得的
样品进行必要的稳定性考察试验
Processvalidation工艺验证也译作过程验证
Prospectivevalidation前验证
Retrospectivevalidation回顾性验证
Revalidation再验证
Systems,applicationandproductsindataprocessing(sap)应用及产品数据处理系统
Sipsterilizationinplace在线灭菌
Turnoverpackages验证文件集
Utilityflowdiagrams(UFDS)公用介质流程图
Userrequirementspecification(URS)用户需求标准或用户技术要求
Validationmasterplan验证总计划
Validationplan验证计划
Validationreport验证报告
Worstcase最差状况
API原料药
Guideline指导原则
Meettherequirement符合要求
Granulation颗粒
Particlesize粒度
Milling磨粉
Micronizing微粉
Organizationstructure组织机构
Packaging包装
Repackaging重包装
Labeling贴标
Relabeling重贴标
regulatoryinspectionsevaluation药政检查
seriousGMPdeficiencies严重GMP缺陷
release放行
reviewandapprove审核并批准
delegate委派
distribution销售
safetyaspects安全方面
protectionoftheenvironment环境保护
laboratorycontrolrecord实验室控制记录
masterproductioninstructions主生产文件
specifications标准
nationallaws国家法律
internalauditsself－inspection自检
sterileAPIs无菌原料药
sterilization消毒
localauthorities当地药政部门
complaints投诉
maintaining维护
extraction提取
calibrating校正
fermentation发酵
stabilitydata稳定性数据
productqualityreviews产品质量回顾
structuralfragment结构单元
productionbatchrecords批生产记录
supplier供应商
premises设施
chemicalproperties化学性质
modifiedfacilities设施变更
case-by-case具体分析
verify证实
criticalprocess关键步骤
correctiveactions纠偏措施
consistencyoftheprocess工艺的稳定性
purification纯化
earlysteps前面几步finalsteps后面几步
analyticalmethods分析方法
stabilitymonitoringprogram稳定性监控计划
Isolation分离
PersonnelQualifications人员资格
PersonnelHygiene人员卫生
totalmicrobialcounts微生物总数
microbiologicalspecifications微生物标准
Dedicated专用的
mix-ups混放
Sewage污水
Refuse垃圾
Sanitation卫生
detergent洗涤剂
airdriers手烘器
Writtenprocedures书面程序
steam蒸汽
preventativemaintenance预防性维护
campaignproduction集中生产
Drawings图纸
cleaningagents清洗媒介
airfiltration空气过滤
exhaust排气
successivebatches连续批号
Non-dedicatedequipment非专用设备
airpressure空气压力
Acceptancecriteria可接受标准
dust尘埃
microorganisms微生物
recirculate回风
residues残留
cleaningprocedures清洁程序
status状态
establishedschedule预先计划
intermediate中间体
traceable可追踪的
Drains排水沟
potablewater饮用水
DocumentationSystem文件系统
electronicform电子格式
revisionhistories修订历史
electronicsignatures电子签名
scale-upreports扩产报告
technicaltransfer技术转化
in-housetesting内控检测
developmenthistoryreports开发历程报告
pilotscale中试规模
retentionperiods保留期限
historicaldata历史数据
MasterProductionInstructions生产工艺规程
Out-of-specification不合格
processparameters工艺参数
BlendingBatches混批
batchsize批量
commercialscale商业规模
criticalmaterials关键物料
RetentionSamples留样
incomingmaterials进厂物料
crystallization结晶
notlessthan不少于notmorethan不大于
recoveredsolvents回收溶剂
centigrade摄氏度
Veterinaryuse兽用
sodiumhydroxide氢氧化钠
hydrochloricacid盐酸
methanol甲醇
water水分
Resolutionsolution拆分溶液
Residualsolvents残留溶剂
Residueonignition炽灼残渣
Heavymetal重金属
Mobilephase流动相
column柱子
Assay含量
Performablankdetermination作一个空白对照
Container容器
Identification鉴别
dosageform剂型
Meltingpoint熔点
Meltingrange熔程
Lossondrying干燥失重
proposedindication适应症
routeofadministration给药途径
Relatedsubstance有关物质
Excipient辅料
Specificrotation比旋度
anhydrous无水
atrest静态
inoperation动态
structuralformula结构式
molecularformula分子式
原料药产地的变更分为主动变更和被动变更。主动变更一般是出于成本考虑，而被动变更则通常由于环保、产能、供应商停产等原因。变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。
政府监管及技术要求
2007年发布的《药品注册管理办法》第110条规定，变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应提出补充申请。
2007年发布的《药品注册管理办法》附件4规定“改变药品制剂的原料药产地”属于省级药监局备案的补充申请事项。企业只须提交药品批准证明文件、药品生产企业证明性文件、修订的药品标签样稿，及采用新产地原料药生产的药品稳定性考察资料和1个批号的合格检验报告书，即可获得原料药产地变更的备案。
总体要求是新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。目前各省份药监局对变更监管方式仍不一致。
技术研究要点
1.对药品关键质量属性的影响
原料药产地的变更可能会导致原料药杂质谱、晶型、粒径、熔点、表观溶解度、流动性、润湿性、比表面积、堆密度、旋光性、化学反应性等影响制剂质量属性的关键理化指标的变化。
这就需要开展深入的CMC研发，包括原辅料的相容性、可压性、混合均匀性、杂质谱、溶出度等。通过调整关键工艺步骤和参数，确保原料药产地变更前后的药品质量具有一致性。
原料药的粒径、密度、形态会影响制剂生产过程中的混合均匀性，其堆密度、流动性、粒径会影响制剂分剂量准确性，其颗粒大小、粒度分布会影响制剂可压性，而原料药的比表面积会影响难溶性药物的溶解性。原料药中带入的杂质，通常情况下无法通过后续的制剂工艺去除。
2.有关物质检查方法学的合理性
不同厂家生产的原料药，合成工艺可能不同，即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致，因此导致杂质谱的差异。需采用经过合理、充分验证的有关物质检查方法对产地变更前后原料药的杂质谱进行对比研究。
3.对药品体内体外质量一致性的影响
应重点证明原料药产地变更并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致。
对于口服固体制剂，应重点考察变更前后溶出、释放行为的一致性。对于半固体或液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致。对于口腔吸入给药的定量的气雾剂及干粉吸入剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。
多数情况下，原料药产地变更会导致杂质谱的变化，需要对新产地原料药生产的3批制剂进行6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性进行比较。
对于研究结果显示药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生显著变化的，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。
结语
药品生产企业应加强供应商审计，除了考察原料药生产企业的GMP符合性、企业规模、持续供应能力外，还应在了解制剂质量特性的基础上，考察变更后原料药合成路线、合成工艺参数、起始物料、中间体、试剂、生产设备等与原供货企业产品的差异，评估变更可能带来的质量影响。
全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是产地变更研究的基本思路，也是技术审评和评价的基本原则。变更研究中既需要研究证明变更产地前后原料药质量的一致性，也需要证明变更前后药品制剂质量的一致性。
参考文献：
1.国食药监注[2008]242号：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）
2.史继峰等.药品制剂中所用原料药产地变更关键问题探讨.中国新药杂志.2014,23(8),944-947.
3.吴晓明等.原料药产地变更对药品质量的影响.中国新药杂志.2014,23(12),1382-1389.
GMT+8,2024-11-2301:25PM,Processedin0.174288second(s),25queries.