本申请根据35u.s.c§119(e)，要求作为2017年12月15日提交的第62/599,213号、2018年1月10日提交的第62/615,855号、2018年2月5日提交的第62/626,612号、2018年6月25日提交的第62/689,787号，以及2018年10月16日提交的第62/746,498号美国临时申请中的每个的非临时申请的权益，其每个均在此通过引用整体并入本文中。
发明背景
睑炎或眼睑炎症是一种常见的，经常为慢性的病况，其治疗可能具有挑战性，并影响任何年龄组。睑炎可以在前面(眼睑的外表面受影响，其中附着有睫毛)，和/或在后面(眼睑的内表面受影响)。睑炎可能与包括红斑痤疮和脂溢性皮炎在内的系统性疾病有关，并且与包括睑板腺囊肿、结膜炎、角膜炎和干眼在内的其它眼科疾病有关。
毛囊蠕形螨(demodexfolliculorum)和皮脂蠕形螨(demodexbrevis)是显微的、专性的、细长的螨类，它们是最常见的永久性皮肤内寄生虫，栖息于人和动物的毛囊和皮脂腺中。已经描述了总共65种蠕形螨，寄生11目哺乳动物，并属于蛛形纲(arachnida)、蜱螨目(acarina)的蠕形螨科(demodicidae)。交配发生在毛囊开口中，且卵被置于毛囊或皮脂腺内。6条腿的幼虫在3-4天后孵化，且幼虫在约7天后发育成成虫。蠕形螨具有约14天的生命周期。蠕形螨的总寿命是几周。死螨在毛囊或皮脂腺内分解。
在大量报道的物种中，仅发现两种，即毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨寄生人体表面。已经例如在睫毛毛囊上发现了毛囊蠕形螨，而已经例如在靠近眼睛和皮肤的皮脂腺周围的睑板(睑板(tarsal))腺处发现了皮脂蠕形螨。睑板腺是一种全泌型外分泌腺，位于睑板内眼睑的边缘，负责供给睑脂——一种防止眼睛泪膜蒸发的油性物质。睑脂防止泪液溢出到脸颊上，将泪液捕获在油化边缘和眼球之间，并使封闭的盖子气密。在上眼睑上有约50个腺体，且在下眼睑上有25个腺体。螨类上的共生细菌也可促成病理。增加的皮脂分泌和增加的皮脂腺数量可以为螨提供有利的生境。尽管某种水平的蠕形螨可以是无症状的，但蠕形螨增殖至高密度和/或同时发生的免疫失衡通常导致皮肤损伤。越来越多的文献暗示前睑炎和后睑炎中的蠕形螨。例如，在45％的睑炎病例中涉及蠕形螨。据估计，眼表疾病的流行为约3千万患者；其中1900万患有睑板腺功能障碍/后睑炎；900万有蠕形螨感染，并且400万有明显的蠕形螨迹象。睑炎是一种重要的诊断，目前在美国没有批准的疗法。需要治疗睑炎和其它眼科和皮肤病况的安全、有效的疗法。
发明概述
在一些实施方案中，本文公开了局部治疗剂，包括但不限于局部药剂，其包括一种或多种异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、苯基吡唑驱虫剂、通常用于治疗阿尔茨海默氏病的药物(例如，加兰他敏等)和用于治疗各种眼科和皮肤病况的其它试剂。
在一些配置中，本文公开了治疗患者的睑炎的方法，包括向需要治疗的患者的一只或多只眼睛的眼表面直接局部给予有效量的异恶唑啉杀虫剂，其被配制成眼用组合物，所述眼用组合物还包含药学上可接受的媒介物。
在一些配置中，眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激。
在一些配置中，异恶唑啉驱虫剂可以是眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量约0.01％至约1％的异恶唑啉驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计约0.03％的异恶唑啉驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计约0.10％的异恶唑啉驱虫剂。
在一些配置中，眼用组合物包含滴眼剂。
在一些配置中，眼用组合物不包括任何精油。
在一些配置中，异恶唑啉驱虫剂选自：氟雷拉纳(fluralaner)、沙罗拉纳(sarolaner)、洛替拉纳(lotilaner)、阿福拉纳(afoxolaner)和氟恶唑酰胺(fluxametamide)。
在一些配置中，眼表面包含患者的一只或多只眼睛的结膜或角膜中的至少一个。
在一些配置中，眼用组合物包含聚山梨醇酯。
在一些配置中，本文公开了治疗患者的睑炎的方法，包括向需要治疗的患者的眼睛、眼睑或睫毛中的一个或多个直接局部给予有效量的异恶唑啉驱虫剂，其被配制成还包含药学上可接受的媒介物的眼用组合物，其中所述眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激，其中所述异恶唑啉驱虫剂是所述眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，在局部给予眼用组合物后，闭合患者的眼睛，使得组合物与患者的睑板腺开口和患者的睑缘的外部接触。
在一些配置中，方法还包括将组合物涂布到睫毛和睫毛的毛囊上。
在一些配置中，方法还包括用涂药器将组合物涂布到睫毛和睫毛的毛囊上。
在一些配置中，给予约0.001％至约1％的异恶唑啉驱虫剂。
在一些配置中，方法还包括每天至少一次局部给予眼用组合物，持续至少约2周。
在一些配置中，方法还包括每天至少一次局部给予眼用组合物，持续至少约4周。
在一些配置中，本文公开了治疗患者的眼蠕形螨感染的方法，包括向需要治疗的患者的一只或多只眼睛的眼睛、眼睑或睫毛中的一个或多个直接局部给予有效量的异恶唑啉驱虫剂，其被配制成还包含药学上可接受的媒介物的眼用组合物，其中所述眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激，其中所述异恶唑啉驱虫剂是所述眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，方法还包括接收对患者的解剖结构上的蠕形螨的量的第一次评估，以及在蠕形螨的量大于预定值时局部给予眼用组合物。
在一些配置中，眼用制剂使患者上的蠕形螨的腹部和尾部相对于蠕形螨的头胸部更快地停止移动。
在一些配置中，本文公开了治疗睑炎和/或红斑痤疮的方法，包括靠近一只或多只睫毛局部施用异恶唑啉驱虫剂，相对于蠕形螨的摄入，所述局部施用在治疗上有效地优先被蠕形螨的身体吸收，足以引起蠕形螨的身体相对于蠕形螨的头部的移动减少，所述方法足以减少或消除靠近睫毛的蠕形螨，导致睑炎和/或红斑痤疮表现的改善。
在一些配置中，本文公开了用于治疗患者的睑炎的局部眼用制剂，其包含有效量的异恶唑啉驱虫剂和药学上可接受的媒介物，其中所述眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激，其中所述异恶唑啉驱虫剂是所述眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，异恶唑啉驱虫剂选自：氟雷拉纳、沙罗拉纳、洛替拉纳、阿福拉纳和氟恶唑酰胺。
在一些配置中，本文公开了用于治疗眼表面疾病的局部制剂，其包含：异恶唑啉驱虫剂；pemulen和hpmc中的至少一种；聚山梨醇酯80；甘油；缓冲剂；和劳拉氯铵，其中所述制剂在治疗上有效地减少或消除靠近睫毛的蠕形螨，导致睑炎和/或红斑痤疮表现的改善。
在一些配置中，制剂被用于治疗睑炎。
在一些配置中，制剂被用于治疗前睑炎。
在一些配置中，制剂被用于治疗后睑炎。
在一些配置中，制剂被用于治疗眼红斑痤疮。
在一些配置中，本文公开了治疗患者的睑炎的方法，包括向需要治疗的患者的一只或多只眼睛的眼表面直接局部给予有效量的甲脒驱虫剂，其被配制成眼用组合物，所述眼用组合物还包含药学上可接受的媒介物，其中所述眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激，其中所述甲脒驱虫剂是所述眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，给予相对于组合物的总重量约0.01％至约1％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计约0.03％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物的总重量的按重量计约0.10％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，眼用组合物包含膏剂或霜剂。
在一些配置中，甲脒驱虫剂选自：双甲脒、n-(2,4-二甲基苯基)-n-甲基甲脒(dpmf)和2,4-二甲基苯胺。
在一些配置中，本文公开了治疗患者的睑炎的方法，包括向需要治疗的患者的眼睛、眼睑或睫毛中的一个或多个直接局部给予有效量的甲脒驱虫剂，其被配制成还包含药学上可接受的媒介物的眼用组合物，其中所述眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激，其中所述甲脒驱虫剂是所述眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，给予约0.001％至约1％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，本文公开了治疗患者的眼蠕形螨感染的方法，包括向需要治疗的患者的一只或多只眼睛的眼睛、眼睑或睫毛中的一个或多个直接局部给予有效量的甲脒驱虫剂，其被配制成还包含药学上可接受的媒介物的眼用组合物，其中所述眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激，其中所述甲脒驱虫剂是所述眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，眼用制剂造成患者上的蠕形螨的腹部和尾部相对于蠕形螨的头胸部更快地停止移动。
在一些配置中，本文公开了治疗睑炎和/或红斑痤疮的方法，包括靠近一只或多只睫毛局部施用甲脒驱虫剂，相对于蠕形螨的摄入，所述局部施用在治疗上有效地优先被蠕形螨的身体吸收，足以引起蠕形螨的身体相对于蠕形螨的头部的移动减少，所述方法足以减少或消除靠近睫毛的蠕形螨，导致睑炎和/或红斑痤疮表现的改善。
在一些配置中，本文公开了治疗患者的睑炎的局部眼用制剂，其包含有效量的甲脒驱虫剂和药学上可接受的媒介物，其中所述眼用组合物是无菌的并且对眼睛无刺激，其中所述甲脒驱虫剂是所述眼用组合物的唯一活性成分。
在一些配置中，给予相对于组合物的总重量的约0.01％至约1％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，眼用组合物包含滴眼剂、霜剂或膏剂。
在一些配置中，本文公开了用于治疗眼睛中的睑炎和/或眼红斑痤疮的症状的方法，所述症状选自：眼睛的灼烧感、眼睛的刺痛感、眼睛的干燥感、对光的敏感性增加、视力模糊和角膜中的眼红斑痤疮的并发症，所述方法包括向需要这种治疗的个体的眼睛的结膜和/或角膜，直接局部给予由此有效量的配制成具有其药学上可接受的媒介物的洗眼组合物的甲脒驱虫剂，所述洗眼组合物是无菌的、无刺激的并且与眼睛组织相容。
在一些配置中，给予相对于组合物的总重量的按重量计0.001％至10％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物的总重量0.01％至5％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物的总重量的按重量计0.03％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物的总重量的按重量计0.10％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，本文公开了通过以足以填充和消除一个或多个解剖位置上的蠕形螨的剂量经口给予或局部施用甲脒驱虫剂，导致睑炎和/或红斑痤疮的表现停止，来治疗睑炎和/或红斑痤疮的方法。
在一些配置中，所述甲脒驱虫剂的剂量重复约2至4次，其间间隔为3至7天。
在一些配置中，所述局部施用的甲脒驱虫剂被配制成载体洗剂、霜剂或凝胶中。
在一些配置中，甲脒驱虫剂在所述局部施用的洗剂、霜剂或凝胶中的浓度为按重量计约1％-5％。
在一些配置中，将所述局部施用的甲脒驱虫剂施用于眼睑。
在一些配置中，所述局部施用的甲脒驱虫剂在配制成所述载体洗剂、霜剂或凝胶之前被包封在微脂质体内。
在一些配置中，本文公开了治疗睑炎和/或红斑痤疮的组合物，其包含经口或局部药物制剂甲脒驱虫剂，其剂量足以消除一个或多个解剖位置上的蠕形螨，导致睑炎和/或红斑痤疮的表现停止。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.001％至10％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量0.01％至5％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.03％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.10％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，所述局部施用的甲脒驱虫剂被配制成载体洗剂、霜剂或凝胶。
在一些配置中，甲脒驱虫剂在所述局部施用的洗剂、霜剂或凝胶中的浓度为按重量计约1％至5％。
在一些配置中，本文公开了治疗眼睛中的睑炎和/或眼红斑痤疮的症状的方法，所述症状选自：眼睛的灼烧感、眼睛的刺痛感、眼睛的干燥感、对光的敏感性增加、视力模糊和角膜中的眼红斑痤疮的并发症，所述方法包括向需要这种治疗的个体的眼睛的结膜和/或角膜直接局部给予由此有效量的配制成具有其药学上可接受的媒介物的洗眼组合物的甲脒驱虫剂，所述洗眼组合物是无菌的、无刺激的并且与眼睛组织相容。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的0.01％至5％的甲脒驱虫剂。
在一些配置中，本文公开了用于治疗睑炎和/或红斑痤疮的组合物，其包含经口或局部药物制剂甲脒驱虫剂，其剂量足以消除一个或多个解剖位置上的蠕形螨，导致睑炎和/或红斑痤疮的表现停止。
在一些配置中，本文公开了治疗眼睛中的睑炎和/或眼红斑痤疮的症状的方法，所述症状选自：眼睛的灼烧感、眼睛的刺痛感、眼睛的干燥感、对光的敏感性增加、视力模糊和角膜中的眼红斑痤疮的并发症，所述方法包括向需要这种治疗的个体的眼睛的结膜和/或角膜直接局部给予因而有效量的配制成具有其药学上可接受的媒介物的洗眼组合物的苯基吡唑驱虫剂，所述洗眼组合物是无菌的、无刺激的并且与眼睛组织相容。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.001％至10％的苯基吡唑驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量0.01％至5％的苯基吡唑驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.03％的苯基吡唑驱虫剂。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.10％的苯基吡唑驱虫剂。
在一些配置中，本文公开了通过以足以填充和消除一个或多个解剖位置上的蠕形螨的剂量经口给予或局部施用苯基吡唑驱虫剂，导致睑炎和/或红斑痤疮的表现停止，来治疗睑炎和/或红斑痤疮的方法。
在一些配置中，所述苯基吡唑驱虫剂的剂量重复约2至4次，其间间隔为3至7天。
在一些配置中，所述局部施用的苯基吡唑驱虫剂被配制成载体洗剂、霜剂或凝胶。
在一些配置中，苯基吡唑驱虫剂在所述局部施用的洗剂、霜剂或凝胶中的浓度为按重量计约1％至5％。
在一些配置中，将所述局部施用的苯基吡唑驱虫剂施用于眼睑。
在一些配置中，所述局部施用的苯基吡唑驱虫剂在配制成所述载体洗剂、霜剂或凝胶之前被包封在微脂质体内。
在一些配置中，本文公开了治疗睑炎和/或红斑痤疮的组合物，其包含经口或局部药物制剂苯基吡唑驱虫剂，其剂量足以消除一个或多个解剖位置上的蠕形螨，导致睑炎和/或红斑痤疮的表现停止。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的0.01％至5％的苯基吡唑驱虫剂。
在一些配置中，苯基吡唑驱虫剂在所述局部施用的洗剂、霜剂或凝胶中的浓度按重量计为约1％至5％。
在一些配置中，本文公开了治疗眼睛中的睑炎和/或眼红斑痤疮的症状的方法，所述症状选自：眼睛的灼烧感、眼睛的刺痛感、眼睛的干燥感、对光的敏感性增加、视力模糊和角膜中的眼红斑痤疮的并发症，所述方法包括向需要这种治疗的个体的眼睛的结膜和/或角膜直接局部给予由此有效量的用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，所受药物被配制成具有其药学上可接受的媒介物的洗眼组合物，所述洗眼组合物是无菌的、无刺激的，并且与眼睛组织相容。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.001％至10％的用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的0.01％至5％的用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.03％的用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。
在一些配置中，给予相对于组合物总重量的按重量计0.10％的用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。
在一些配置中，本文公开了通过以足以填充和消除一个或多个解剖位置上的蠕形螨的剂量经口给予或局部施用用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，导致睑炎和/或红斑痤疮的表现停止，来治疗睑炎和/或红斑痤疮的方法。
在一些配置中，所述用于治疗阿尔茨海默氏病的药物的剂量重复约2至4次，其间间隔为3至7天。
在一些配置中，所述用于治疗阿尔茨海默氏病的局部施用的药物被配制成载体洗剂、霜剂或凝胶。
在一些配置中，用于治疗阿尔茨海默氏病的药物在所述局部施用的洗剂、霜剂或凝胶中的浓度按重量计为约1％至5％。
在一些配置中，将所述用于治疗阿尔茨海默氏病的局部施用的药物施用于眼睑。
在一些配置中，所述用于治疗阿尔茨海默氏病的局部施用的药物在配制成所述载体洗剂、霜剂或凝胶之前被包封在微脂质体中。
在一些配置中，本文公开了治疗睑炎和/或红斑痤疮的组合物，其包含用于治疗阿尔茨海默氏病的经口或局部药物制剂药物，其剂量足以消除一个或多个解剖位置上的蠕形螨，导致睑炎和/或红斑痤疮的表现停止。
附图说明
图1a-b示意性地示出了眼用制剂在患有蠕形螨感染的眼睛上的应用。
图2示出了显示用局部制剂治疗后所选择的蠕形螨解剖结构的活性的数据。
图3a-3b显示了具有双甲脒和氟雷拉纳的制剂的实例。
图4a-4c示出了不一定需要脱毛的各种蠕形螨诊断技术的实施方案。
发明详述
伊维菌素是另一种已经用于治疗蠕形螨的药物，并且在溶液中通常比异恶唑啉驱虫剂更易溶。然而，没有已知的制剂被批准用于眼部使用(例如，用于睑炎)，并且需要更有效的治疗剂。在一些实施方案中，制剂和/或方法不涉及阿维菌素，如伊维菌素或其它大环内酯衍生物。然而，在其它实施方案中，制剂可以包括阿维菌素。
本文公开了治疗各种眼部病况包括但不限于睑炎和治疗蠕形螨感染(例如，在对象如人的眼睑上)的系统、方法和制剂的各种实施方案。实施方案可包括如本文所公开的特征的任意一个或多个。一些实施方案不包括二甲基乙酰胺、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙基甲苯酰胺和/或丙酮，在一些情形下，它们中的至少一些可以是对眼睛有毒的或有刺激的。
本文还公开了局部异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文其他地方公开的其它试剂用于治疗有需要的患者的睑炎以及治疗有需要的患者的蠕形螨感染和睑炎的方法的用途。
还公开了用于治疗有需要的患者的红斑痤疮和/或眼红斑痤疮以及治疗有需要的患者的蠕形螨感染和红斑痤疮和/或眼红斑痤疮的方法的局部异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文其他地方公开的其它药剂(例如，来自异恶唑啉驱虫剂化学物质家族)。还公开了减少患者眼睛附近的蠕形螨计数和圆柱状睫毛鳞屑的制剂和方法。
本文还公开了用于治疗有需要的患者的红斑痤疮和/或眼红斑痤疮以及治疗有需要的患者的蠕形螨感染和红斑痤疮和/或眼红斑痤疮的方法的局部异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的药剂和/或如本文其他地方公开的其它药剂。
根据一些实施方案，药物组合物可以包括至少一种、两种或更多种选自异恶唑啉类驱虫剂家族的化合物，包括例如氟雷拉纳、沙罗拉纳、洛替拉纳、阿福拉纳和/或氟恶唑酰胺，其被给予特别用于治疗结膜炎、睑炎、眼红斑痤疮或其它适应症，包括其它眼表面疾病如睑板腺功能障碍或干眼病。
一些实施方案可包括异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂或如本文其他地方公开的其它活性治疗剂的衍生物、类似物以及l-异构体和d-异构体，包括但不限于对映异构体、包含外消旋混合物的组合物和光学纯的组合物。
在一些实施方案中，可以令人惊讶地使用一定剂量的异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文其他地方公开的其它试剂，该剂量低于在兽医学中经由局部冲洗或洗涤通过全身吸收起作用的显示出临床有效性的剂量(例如1-10nm或100pm-1nm范围内的浓度)，或包括任何两个前述值的范围。这些较低的有效浓度可能是，但不限于，由于螨体直接吸收药物而不是螨摄入药物，螨的腹部(～2um)比螨的头胸部(～0.5um)更薄并且更可能吸收药物。在一些实施方案中，螨体对药物的直接吸收可以是造成螨对药物的总摄取的至少约50％、60％、70％、80％、90％或更多的机制。
在一些实施方案中，给予每日和局部治疗，而不是大的长效全身性剂量(如在兽医学中每月一次、每8周、每12周、每16周或更低频率进行的)。然而，在其它实施方案中可以使用长效全身或局部剂量。
在一些实施方案中，给药可以是例如每天约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8或更多次，例如每天1-2次。在一些实施方案中，治疗也可以是每周、单剂量或有限疗程的治疗。在一些实施方案中，制剂可以优选地在早晨、夜间或仅在夜间使用，以在交配时靶向暴露螨。
在一些实施方案中，活性分子可以优选地是疏水性的，使得其集中在具有皮脂或睑脂油的区域(例如，睫毛囊和/或睑板腺)。制剂可以优选地是水基的，以促进向蠕形螨外部的亲水性几丁质壳聚糖递送和由蠕形螨外部的亲水性几丁质壳聚糖吸收。
在一些实施方案中，治疗剂可以滴剂、霜剂、膏剂、洗眼剂、擦剂、油膏剂或凝胶或立即释放制剂或持续释放制剂的形式递送。在一些实施方案中，治疗剂可以以泪点塞或泪小管栓或乳剂的形式递送。在一些情形下，油性、凝胶样、粘性膏剂的形式也可以在交配过程中阻止蠕形螨穿过皮肤表面移动。
在一些实施方案中，异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文其他地方公开的其它试剂可相对于脊椎动物/哺乳动物/人受体对昆虫/螨/蜱螨的受体具有优先选择性。
在一些实施方案中，活性剂以经口制剂(例如片剂、胶囊、溶液等)递送，并且可以递送非常小的剂量以避免有意义的全身暴露或非局部皮肤暴露(与兽医教导相反)。然而，在一些实施方案中，活性剂以非经口制剂，如局部制剂，例如局部眼用制剂递送。
在一些实施方案中，剂量为例如1微克至1mg/ml或按重量计0.0001％-1％的活性剂(例如异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文其他地方公开的其它试剂)，或按重量计约0.01％至10％、按重量计约0.05％至约0.5％，或约0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％或包括上述值中的任两个的范围，或1ng-1微克/ml或按重量计0.0000001％-0.0001％的活性剂(例如异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文其他地方公开的其它试剂)，或1mg/ml–100mg/ml或按重量计0.1％-10％的活性剂(例如异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文其他地方公开的其它试剂)，或包括前述值中的任一个的范围。在一些实施方案中，异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂或如本文其他地方公开的其它试剂是唯一的活性剂。
在一些实施方案中，眼用制剂可以被配制用于直接递送到眼表面上，包括但不限于眼睛的结膜和/或角膜。在一些实施方案中，眼用制剂可以被配制用于直接或间接递送到前眼睑或后眼睑、睫毛或眉毛的任意一个或多个上。在一些实施方案中，眼用制剂不直接递送至结膜、角膜、前眼睑或后眼睑、睫毛或眉毛的任意一个或多个。
滴眼制剂可以被设计成特异性地和同时地治疗睑炎和睫毛囊和/或睑板腺中的蠕形螨，但由于油性添加剂、乳剂、基于膏剂或霜剂的制剂而不限于递送工具如睫毛刷或施用部位。在一些实施方案中，可以使用―滴和涂睫毛(dropandcoatthelashes)”(dactl)技术。可以指导患者在给药给闭合眼睛，从而使制剂与睑缘上的睑板腺开口接触，并使制剂积聚在睑缘外部。然后，患者可利用他们的手指或涂药器将积聚在睑缘外的制剂涂布到睫毛和/或下睫毛和/或上睫毛上的睫毛的毛囊。不受理论的限制，由于蠕形螨既存在于睫毛囊中又存在于睑板腺中，因此将滴眼制剂直接施用于这些位置中的一个或两个可能是有利的。由于这两个靶点的组合对于这种疾病是独特的，治疗剂可以同时被递送到这些位置。睑板腺开口分别位于下眼睑和上眼睑的上表面和下表面上。因此，直接置于眼表面上的滴眼剂允许将制剂直接递送至上睑板腺开口和下睑板腺开口。
制剂的粘度在一些实施方案中可以足够高以在眼睛眨眼或闭合时造成制剂覆盖在上和/或下眼睑边缘上的睑板腺开口上。
可以选择制剂成分以使活性剂能够溶解到溶液中，但是具有按重量计低浓度的有机溶剂，例如按重量计≤50％、20％、10％、5％、2％或1％，或更少或更多的有机溶剂。这可以至少部分地通过使用表面活性剂诸如例如聚山梨醇酯-80或聚山梨醇酯-20来实现。在一些情形下，可以优先使用低浓度的聚山梨醇酯80，因为较高的浓度可以引起异恶唑啉驱虫剂水解(例如按重量计0.001％-0.1％的聚山梨醇酯80)。
在一些情形下，这也可以通过有机溶剂如丙二醇增强异恶唑啉驱虫剂的溶解度来实现。
也可以通过选择合适的添加剂同时增强溶解度和粘度，从而使渗透压最小化，例如用聚乙烯乙醇、羧甲基纤维素等。
可以选择制剂成分以使活性剂(例如异恶唑啉驱虫剂或其它活性剂)能够溶解到溶液中，并且可以选择对水解反应稳定达1、1.5、2年或更长的制剂成分以实现商业储存寿命，例如，用中性至微碱性的最佳ph范围(例如，在其它实施方案中，ph7-10、7-7.5或ph5-7)。
在一些情形下，可以最小化达到所需ph所需的缓冲液浓度，从而延缓水解速率(例如，磷酸盐缓冲液浓度0.01-0.1m)。这也可以用上述浓度范围的有机溶剂和表面活性剂来实现。
通过产生阳离子胶束，阳离子表面活性剂还可以通过延缓水解速率而有利。
可以将乳剂和乳化剂与水混合以在水包油液滴中避免异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂，和/或其它试剂和/或其它活性剂与水接触，例如，与碳二亚胺添加剂混合以通过形成更复杂的无水胶束来延长稳定性。
可以添加水清除剂如stabaxol(双-2，6-二异丙基苯基碳二亚胺)以实现长期油基制剂以清除水中的溶剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以包含至少一种选自异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂，和/或其它试剂和/或其它活性剂家族的化合物，其特别适用于治疗眼科症状、选自以下的症状：眼睛的灼烧或刺痛的感觉或知觉、眼睛中异物的感觉或知觉、眼睛干燥的感觉或知觉、对光的敏感性增加、视力模糊、睑缘毛细血管扩张、睑板炎、霰粒肿、结膜充血和乳头状结膜炎。
术语―治疗”可包括人和/或其它动物中的治疗。
根据本发明的一些实施方案的药物组合物可用于局部、经口、肠胃外或直肠治疗眼睛。
局部施用是最常见的眼科药物给药方法。局部途径使得滴剂滴注入眼睛，或溶液、洗眼剂、悬浮剂、油膏剂、膏剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、粉剂、洗剂、粘弹性溶液施用于眼睛中，和/或眼睛表面处的固体形式、浸渍垫、合成剂或擦拭物的配置成为可能。
一些制剂也可以以微球体或纳米球体的悬浮液或使控制释放成为可能的由脂质或聚合物形成的囊泡或聚合物贴剂和水凝胶的形式提供。用于局部施用的这些组合物可以以无水形式、水性形式或乳剂形式提供。
用于局部施用的药物组合物优选是无刺激的并且与眼睛组织相容。溶液可以是无菌制剂，并且可以不含所有颗粒。悬浮液可以是无菌制剂，并且可以包括于适于眼部滴注的液体媒介物中的固体颗粒。膏剂可以是半固体和无菌制剂。
经口地，药物组合物可以液体、糊状或固体形式、以粉末形式提供，且更特别地以片剂形式提供，包括糖包衣片剂、硬明胶胶囊、糖浆、悬浮液、溶液、粉末、颗粒、乳剂、微球体或纳米球或使得控制释放成为可能的由脂质或聚合物形成的囊泡。胃肠外地，组合物可以以用于输注或用于注射的溶液或悬浮液的形式提供。直肠地，组合物可以以栓剂的形式提供。在一些情形下，药物组合物是局部眼用组合物，而不是经口或直肠组合物。
在一些实施方案中，组合物可以包含相对于组合物的总重量按重量计0.001％至10％的至少一种选自异恶唑啉驱虫剂、甲脒驱虫剂、治疗阿尔茨海默氏病的试剂和/或如本文所公开的其它试剂家族的化合物。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量按重量计0.01％至5％的至少一种选自异恶唑啉驱虫剂家族的化合物。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物以洗眼剂或滴眼剂的形式提供。术语―洗眼剂”意指特别适于给予至眼睛的结膜和角膜的液体制剂。洗眼剂可包括例如约25-50微升体积的滴注液滴。在一些实施方案中，组合物作为试剂盒提供，例如滴眼剂和香波，并且可以与灭菌剂如茶树油和衍生物以及次氯酸一起使用，所述灭菌剂也已经显示出具有蠕形螨活性，或者在一些情形下不包括茶树油或其它油。
如上所示的，在一些实施方案中，组合物可以满足特定的条件以便在眼睛中施用。这样的条件尤其包括无菌性、无刺激性和与眼睛组织的相容性。后一种标准比用于皮肤的组合物更难获得；特别地，配制成施用于皮肤的组合物的化合物如乙醇或乙二醇在一些情形下不能包括在眼部使用的组合物中。
局部组合物可以使得通过局部作用直接和特异性地治疗眼睛和眼睑中的病症的症状成为可能；特别地，由于只靶向眼睛，因此可以预期更好的效果。
在一些实施方案中，制剂可以是溶液、悬浮液、霜剂、膏剂或其它形式。
配制用于局部眼科使用的液体组合物被配制为使得其可以局部给予至眼睛。可以尽可能地使舒适度最大化，尽管有时制剂考虑因素(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度。在不能使舒适度最大化的情形下，可以配制液体，使得液体对于患者局部眼科使用来说是可耐受的。另外，眼科可接受的液体可以包装用于单次使用，或含有防腐剂以防止多次使用时的污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。这些媒介物包括但不限于聚乙烯乙醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。眼用溶液可优选用适当的缓冲体系维持在舒适的ph。制剂还可以含有药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
在一些实施方案中，局部制剂不包括皮肤渗透增强剂，其可以增加全身吸收，并且在一些情形下与将制剂局部维持在施用部位或施用部位附近的意图相反。在一些实施方案中，制剂不包括任何皮肤渗透增强剂，如以下的一种或多种：月桂氮酮和月桂氮酮衍生物，如1-烷基氮杂环庚-2-酮，和油酸及其酯衍生物，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基和甘油单油酸酯，和脱水山梨醇酯，如脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单油酸酯，和其它脂肪酸酯，如月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯、丙二醇单月桂酸酯和丙二醇单油酸酯，和2-吡咯烷酮的长链烷基酯，特别是2-亚吡咯烷基的1-月桂基、1-己基和1-(2-乙基己基)酯，和那些皮肤渗透增强剂，如(n,n-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯和(n,n-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯和2-正壬基-1-3-二氧戊环。然而，制剂的一些实施方案可以包括一种或多种皮肤渗透增强剂。
在一些实施方案中，局部制剂可包括一种或多种胶凝剂。胶凝剂可以是共聚物，如pemulentmtr1和/或tr2聚合乳化剂(lubrizolcorp.,wickliffe,oh)，其为与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸和丙烯酸c10-c30烷基酯的高分子量共聚物。它们是蓬松的白色粉末，并且主要用于形成稳定的水包油乳剂。pemulen聚合物包括分子内的亲水和疏水部分。聚合物的疏水部分在油-水界面处吸附，并且亲水部分在水中溶胀，形成围绕油滴的凝胶网络，以提供乳剂稳定性。pemulen聚合物可以形成稳定的水包油乳剂，而不需要任何另外的表面活性剂。因此，例如，它们可以有利于开发低刺激性的洗剂和霜剂。pemulen聚合物提供粘度构建和高屈服值以允许不溶性物质和颗粒的悬浮和稳定。在一些实施方案中，胶凝剂可以不，以制剂的约0.001％至约1％、约0.01％至约0.10％，或约0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％w/w，或包括任何两个前述值的范围存在于制剂中。
在一些实施方案中，油基制剂如霜剂、膏剂或乳剂可例如包括矿物油、蓖麻油或凡士林中的一种或多种，例如制剂的约20％至约80％，或约30％至约70％w/w。制剂还可以包括环糊精作为载体分子以促进溶解。
在一些实施方案中，局部制剂可包括一种或多种增溶剂和/或表面活性剂，包括非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，已经发现聚山梨醇酯80相对于其它聚山梨醇酯出乎意料地造成异恶唑啉驱虫剂的溶解度增加。除了非离子表面活性剂之外，其它表面活性剂，如氟化表面活性剂也可以替代或使用。在一些实施方案中，增溶剂和/或表面活性剂可以以制剂的约0％至约5％、约0.10％至约4％、约0.50％至约4％，或约0.50％、0.75％、1.00％、1.25％、1.50％、1.75％、2.00％、2.25％、2.50％、2.75％、3.00％、3.25％、3.50％、3.75％、4.00％、4.25％、4.50％、4.75％、5.00％w/w，或包括任何两个前述值的范围存在。聚山梨醇酯80也可以被至多5％，如约1％、2％、3％、4％或5％，或约1％至5％，或包括任何两个前述值的范围的fda专著限的cremphorel(氢化蓖麻油)替代，以促进更高的药物浓度。
在一些实施方案中，制剂(包括但不限于滴眼剂、霜剂、膏剂或如本文其他地方公开的其它形式)可包括蓖麻油(例如间氢化蓖麻油)和多糖增稠剂如hpmc或cmc钠。在一些情形下，组合可以有利地并且出乎意料地形成持久的膜层。
在一些实施方案中，例如，局部制剂可以包括一种或多种张度剂，如甘油、右旋糖、甘露糖醇、氯化钾和/或氯化钠。在一些实施方案中，张度剂可以以制剂的约0％至约5％、约0.10％至约4％、约0.50％至约4％，或约0.50％、0.75％、1.00％、1.25％、1.50％、1.75％、2.00％、2.25％、2.50％、2.75％、3.00％、3.25％、3.50％、3.75％、4.00％、4.25％、4.50％、4.75％、5.00％w/w，或包括任何两个前述值的范围存在。
在一些实施方案中，局部制剂可包括一种或多种防腐剂，包括但不限于劳拉氯铵和苯扎氯铵。其它防腐剂可以包括，例如，phmb、氯丁醇、硫柳汞、苯基汞、醋酸盐和苯基汞硝酸盐。在一些实施方案中，防腐剂可以以制剂的约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.01％，或约0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％w/w，或包括任何两个前述值的范围存在于局部制剂中。
根据本发明的一些实施方案的药物组合物可以另外包含惰性添加剂或这些添加剂的组合，如：润湿剂、润肤剂；用于改善风味的试剂；防腐剂；稳定剂；用于调节水分的试剂；ph调节剂；缓冲剂；用于调节渗透压的试剂；乳化剂；用于增加粘度的试剂；和抗氧化剂。眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。可以包括在眼用制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。可用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(edta)，尽管也可以适当地使用或与其结合使用其它螯合剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以包括生育酚。在一些情形下，生育酚可以有效地防止异恶唑啉在水中的降解。在一些情形下，维生素e是生育酚；在其他实施方案中，生育酚是α-生育酚或γ-生育酚；更优选的是α-生育酚。在一些实施方案中，药物组合物不包括生育酚。
在一些实施方案中，药物制剂不包括任何精油，如茶树油、α-松油醇、小豆蔻烯(cardinene)、d-香芹酮、1-香芹酮、γ-松油烯、α-松油烯、1,8-桉树脑、α-松油醇、对伞花烃(para-cimene)、α-蒎烯、柠檬烯、α-thugene、桉树脑、(+)-喇叭烯((+)-ledene)、枯烯醛或月桂烯。然而，一些实施方案可包括一种或多种前述精油。
在可选的实施方案中，异恶唑啉驱虫剂可配制成化妆品上可接受的局部洗剂、霜剂或凝胶，并施用于皮肤、眼睑、睫毛、睑板腺或如本文其他地方所示的其它解剖位置。在一些情形下，这样的治疗途径可能需要每天一次或两次施用，持续长达4周，以实现足够的毛囊渗透和有效的杀螨活性。在一些情形下，可以实现这种效果的局部制剂可以含有例如约0.01％-5％的活性成分，并且如果活性剂被包封在微脂质体内，则可以增强渗透。这种局部治疗可能需要比优选的经口实施方案更频繁地重复，但通过每一疗程都应实现无疾病的间隔。
在一些实施方案中，代替如上所公开的异恶唑啉驱虫剂或除了如上所公开的异恶唑啉驱虫剂之外，皮肤病学制剂和/或眼科制剂可以包括甲脒驱虫剂的活性治疗剂。甲脒驱虫剂可以是，例如，双甲脒，其可以用作章鱼胺受体调节剂。n-(2,4-二甲基苯基)-n-甲基甲脒(dpmf)——双甲脒的代谢物，被认为是通过充当章鱼胺受体的激动剂而发挥杀螨和杀虫作用的活性剂，并且可以是单独或另外的另一种活性治疗剂。2,4-二甲基苯胺是dpmf的水解代谢物，并且在其它实施方案中也可以是活性治疗剂。也可以使用其衍生物、类似物以及l-异构体和d-异构体，包括但不限于对映异构体、包含外消旋混合物的组合物和光学纯的组合物。在一些实施方案中，代替如上所公开的异恶唑啉或甲脒驱虫剂或除了如上所公开的异恶唑啉或甲脒驱虫剂之外，皮肤病学和/或眼科制剂可以包括苯基吡唑驱虫剂的活性治疗剂。这些杀虫剂的化学结构的特征在于具有与吡唑的氮原子之一连接的苯基的中心吡唑环。苯基吡唑驱虫剂的一些非限制性实例包括，例如，乙酰虫腈、乙虫腈、氟虫腈、丁烯氟虫腈、吡唑硫磷、匹弗普罗、嘧虫腈(pyriprole)、吡唑威(pyrolan)和氟吡唑虫(vaniliprole)。
为了进一步说明一些实施方案及其优点，下表1列出了局部异恶唑啉驱虫剂制剂的几个非限制性具体实例，其仅用于说明的目的。所有成分列为％w/w或克/100克制剂，且图3a-3b显示了具有双甲脒和氟雷拉纳的制剂的实例。
双甲脒溶液的一个示例性实施方案包括于99.9％轻质矿物油中的0.100％w/w的双甲脒。双甲脒膏剂的另一个实例可以包括0.100％w/w的双甲脒和29.9％的矿物油和70.0％的凡士林。
表1
在一些实施方案中，局部眼用制剂可包括以下使用说明书。在施用研究药物之前，可以指示患者首先淋浴或沐浴，并且在施用研究药物之前洗涤他们的手。单位剂量，如单滴的制剂可每天一次或两次直接施用到每只眼睛中，例如在早晨施用一次，并在晚上施用一次。在将滴剂递送到眼睛的结膜和/或角膜之后，患者可以闭合他们的眼睛并向上睑施加轻微的压力以将药物挤压穿过他们的上睑和下睑边缘。然后可以使制剂干燥而不用用纸巾轻擦。然后可以将制剂在气候控制的环境(15-30℃)中于室温下储存，避免极热或极冷。在一些实施方案中，指导患者在特定时期内，例如在给予研究药物之前1小时和之后1小时不施用任何其它局部眼用药物。
在一些实施方案中，系统和方法包括对患者的解剖位置如睫毛上和/或腺体内的蠕形螨进行定性和/或定量评估。在一些实施方案中，方法可以包括接收对患者的解剖结构上的蠕形螨的量的第一次评估，以及在蠕形螨的量大于预定值如大于每平方厘米皮肤约1、1.5、2、2.5、3、4、5或更多只螨(或螨/睫毛)时开始局部给予皮肤病学和/或眼用组合物。在一些实施方案中，方法可包括在治疗后接受对蠕形螨数量的第二次评估以定量评估改善，以及基于第二次评估继续、修改(经由剂量、频率、制剂等的增加或减少)或中断治疗，所述第二次评估可以为第一次评估后约、不超过约或至少约1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、30天或更多或更少天。在一些实施方案中，治疗导致在解剖位置处蠕形螨消除的约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的减少。
圆柱状鳞屑，也称为圆柱状管型(cylindricalcast)的存在是在睫毛底部形成套在睫毛根部的透明套的鳞片。睫毛上的圆柱状鳞屑通常被认为是蠕形螨感染所特有的，可以经由脱毛并在裂隙灯显微镜下观察，然后自动或手动计数而诊断。具有氰基丙烯酸粘附的皮肤表面活组织检查(ssb)技术是测量蠕形螨密度的常用方法。它允许收集角质层的表面部分和毛囊皮脂腺毛囊的内容物。用于通过显微镜评估蠕形螨存在的其它取样方法包括粘合带、皮肤刮擦、皮肤印模、表达的毛囊内容物、粉刺提取、毛发脱毛和穿孔活组织检查。
在一些实施方案中，公开了不一定需要脱毛的用于检测对象中的蠕形螨的系统和方法。这种诊断蠕形螨的测量可能是有利的，因为经由脱毛检测和定量蠕形螨，特别是皮脂蠕形螨是有挑战性的。此外，许多患者由于不适而反对脱毛。此外，治疗的开始可以较早并且基于客观标准。
在一些实施方案中，如图4a所示，泪液取样可以利用包括毛细玻璃管在内的装置从下眼睑泪液弯月面收集泪液。当需要定量性的小体积时，该方法可能尤其有用。另外，如果有利于这样做，可以简单地通过密封管的两端来消除蒸发。
蠕形螨dna可以定量为例如编码特定蠕形螨靶序列(例如，18srrna，作为一个非限制性实例)的dna拷贝的密度。在一些实施方案中，如果大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多，蠕形螨的密度(定义为每ng人gdna的编码蠕形螨的靶区域的dna拷贝数(x10-6))可以是启动治疗的阈值。。
感染可进一步基于蠕形螨的致病种(例如，毛囊蠕形螨对比皮脂蠕形螨)而归类。皮脂蠕形螨主要位于睑板腺和皮脂腺内。可以基于优势物种改进、增强或靶向治疗，例如，如增加治疗制剂向选定腺体的递送。