北京市发布医疗器械病毒灭活工艺检查指南，内附官方解读
为进一步贯彻落实《医疗器械监督管理条例》及配套文件要求，进一步强化对北京市同种异体植入性和动物源性医疗器械生产企业的科学监管，北京市药监局于近日编制发布了《北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）》。
目前，北京市药监局已制定发布19个医疗器械生产环节的监督检查指南文件。下一步，北京市药监局将进一步加大北京市医疗器械生产监管体系建设，全面落实“四个最严”要求，结合北京市医疗器械产业特点，进一步丰富对重点产品、重点环节的检查指南文件，全力提升北京市医疗器械生产监管工作水平，推动医疗器械产业优质、快速、高质量发展。
北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）
同种异体植入性医疗器械和动物源性医疗器械作为高风险医疗器械，产品的病毒灭活工艺控制尤为重要。未灭活的产品应用到人体，会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险，且存在材料表征上的困难。《医疗器械生产质量管理规范》及其配套附录、现场检查指导原则中均对医疗器械病毒灭活提出了明确的要求。
一、适用范围
本检查指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及同种异体植入性医疗器械、动物源性医疗器械病毒灭活工艺检查的参考资料。
二、常用的病毒灭活方法
同种异体植入性医疗器械、动物源性医疗器械的病毒灭活有多种方法，企业应根据产品的特性选择合适的病毒灭活工艺。采用病毒灭活工艺应综合考虑病毒灭活效果的验证，病毒灭活工艺对产品性能的影响，病毒灭活工艺本身的公认性、可靠性、重现性、易放大性及经济性。常用的病毒灭活方法举例如下。
（一）巴斯德消毒法（巴氏消毒法）
（二）γ射线辐照灭活法
（三）过氧乙酸-乙醇灭活法
（四）乙醇灭活法
在选择病毒灭活工艺时，应同时考虑该工艺对病毒的杀灭效果和对材料性能的损害程度。不同的产品类型需选择进行灭活的病毒种类可能不同，应根据产品本身特性及对病毒灭活方法的耐受性，选用合适的病毒灭活工艺，才能更好地保证其材料在使用中的安全性和有效性。
三、病毒灭活工艺的验证
（一）指示病毒的选择
（二）病毒负载方法（染毒方法）
病毒灭活的有效性同原材料的结构、尺寸和形状以及病毒在原材料中的分布有关，同种异体植入性医疗器械和动物源性医疗器械多为固体形态，需尽量模拟生物材料的病毒负载方式，使负载的指示病毒充分而且均匀地浸入到材料的内部，或采用其他对于去除效果更为不利的指示病毒负载方式。
（三）缩小规模的模型设计
（四）对照设计
（五）效果的判定
1.灭活降低系数的要求
病毒灭活有效性验证的目的是为了确定生产工艺灭活病毒的能力，可以采用一步或多步病毒灭活工艺，因此需获得生产全过程中估计灭活病毒的总降低系数。
一般每种指示病毒的总降低系数为各步骤降低系数的总和。但是由于验证方法的局限性，如分步骤中指示病毒降低系数≤1log，则不宜将其计算在总量中。
2.病毒灭活动力学要求
评价验证结果不能仅考虑病毒降低量，同时也要考虑病毒灭活动力学。需以作图的形式报告灭活动力学验证结果。如果指示病毒残留量很快降到最低检出限度值，则说明此方法灭活病毒效果较好；如果指示病毒灭活速率缓慢，在灭活结束时才达到最低检出限度值，则不能认为是一个有效的病毒灭活方法。
（六）其他需要注意的问题
3.对于同种异体植入性医疗器械，制造商应结合产品的生产工艺过程，考虑人免疫缺陷病毒（HIV）对病毒灭活工艺的灭活抗性，确保相应剩余风险可接受，并形成文件评审记录。
6.由于目前尚难以采用致病性朊蛋白（如传染性海绵状脑病因子）的指示因子对去除朊蛋白的工艺进行验证，因此对牛、羊源性材料制品的传染性海绵状脑病安全性还主要是对源头进行控制。随着对朊蛋白研究水平的不断提高，相应的要求也将随时调整。
灭活病毒和/或传染性因子的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能或增加新的风险为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。
病毒灭活工艺的验证具体的内容可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（2020年修订版）》、《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》。
四、检查要点
应依据《医疗器械生产质量管理规范》及其附录、医疗器械现场检查指导原则的要求，结合待检查产品的原材料特点、生产工艺要求、产品适用范围及临床使用方法等，开展病毒灭活工艺验证内容的检查，重点检查内容如下：
（四）被检查企业的现场应该具备同种异体植入性医疗器械和动物源医疗器械生产的厂房与设施、设备。应确保设施、设备与已验证的病毒灭活报告中的设施、设备相符。
（六）查看被检查企业的生产、技术和质量管理人员、操作人员的岗位任职要求、学历证书等，应确定生产、技术和质量管理岗位人员具有相应的生物学、生物化学、微生物学、医学或动物医学、免疫学等专业知识，并具有相应的实践经验。
五、名词术语
（二）植入性医疗器械：用于下列目的的医疗器械：
——全部导入人体；
——替代上皮表面或眼表面；
通过外科侵入方法，保留在上述操作位置的器械。通过外科侵入方法，部分导入人体保留至少30天的器械，也认作是植入性器械。
（三）病毒灭活工艺：是指生产企业采用特定的病毒灭活方法对其产品进行病毒灭活。
（一）《关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）
（二）《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第101号）
（三）《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第102号）
（四）《关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知》（食药监械监〔2015〕218号）
（五）《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（2020年修订版）》
（六）《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》
（七）《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》（国药监注〔2002〕160号）
（八）YY/T0771动物源医疗器械系列标准
北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）政策解读
一、《北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）》出台的背景和目的是什么？
二、《指南》的适用范围是什么？
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