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2022.04.05
CK注：甲状腺有着一些临床上相当割裂的内容，尤其是在甲状腺肿瘤方面，比如，当你病人拿着病理报告来找到你，你是否只是去找报告中“良性”或者“恶性”的字眼？你是否能根据病理的描述给出正确的意见？
本文为查阅版本；简化版本的介绍可见关海霞教授等的简介：
新类别
滤泡细胞源性肿瘤（Follicularcell–derivedtumors）占甲状腺肿瘤的大多数。在这一新分类中，滤泡细胞源性肿瘤被分为良性、低风险和恶性肿瘤。
良性肿瘤不仅包括滤泡性腺瘤（follicularadenoma），还包括具有诊断和临床意义的腺瘤变体，包括乳头状结构（papillaryarchitecture）的肿瘤，通常为高功能腺瘤（hyperfunctionaladenomas）和嗜酸细胞腺瘤（oncocyticadenomas）。
首次详细描述了多结节性甲状腺肿临床环境中常见的多灶性增生/肿瘤病变（multifocalhyperplastic/neoplasticlesions）；术语甲状腺滤泡性结节性疾病(thyroidfollicularnodulardisease/FND)达成共识，成为描述这个谜一样的疾病实体的最佳术语。
低风险滤泡细胞源性肿瘤包括（Low-riskfollicularcell–derivedneoplasms）具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤(NIFTP/non-invasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures)、恶性潜能不确定的甲状腺肿瘤和玻璃样小梁肿瘤（hyalinizingtrabeculartumor）。
恶性滤泡细胞源性肿瘤根据分子特征和侵袭性进行分层。
甲状腺乳头状癌(Papillarythyroidcarcinomas/PTC)具有多种形态亚型，代表BRAF样恶性肿瘤，而侵袭性囊状滤泡变异型PTC和滤泡性甲状腺癌代表RAS样恶性肿瘤。新分类要求对与超过1.0cm的乳头状微小癌相似的乳头状微小癌进行详细的分型，并建议不要将其指定为PTC亚型。PTC高细胞亚型的标准已被重新审视。筛状-桑椹胚甲状腺癌(Cribriform-morularthyroidcarcinoma)不再归类为PTC亚型。
不鼓励使用“Hürthle细胞”一词，因为不确切。嗜酸细胞癌作为一个独特的实体进行讨论，明确认识到它是指嗜酸性滤泡细胞衍生的肿瘤(由>75%的嗜酸细胞组成)，缺乏PTC的特征性核特征(即嗜酸细胞PTC)和高级别特征(坏死和≥5个有丝分裂/2mm2)。高级别滤泡细胞源性恶性肿瘤现在包括传统的低分化癌和高级别分化甲状腺癌，因为两者的特征都是有丝分裂活性增加和肿瘤坏死，无未分化组织学，临床表现相似。
未分化甲状腺癌仍是分化最差的形式；甲状腺鳞状细胞癌现在被认为是未分化癌的一种亚型。源于甲状腺C细胞的甲状腺髓样癌保留其独特的章节，对于由C细胞和任何滤泡细胞源性恶性肿瘤组成的混合肿瘤则单独成文。
基于有丝分裂计数、肿瘤坏死和Ki67标记指数的甲状腺髓样癌分级系统。
甲状腺中发生的一些不常见肿瘤已根据其细胞发生情况放置到新章节中。粘液表皮样癌（Mucoepidermoidcarcinoma）和唾液腺型分泌癌（secretorycarcinomaofthesalivaryglandtype）现已被纳入分类为“唾液腺型甲状腺癌（salivarygland–typecarcinomasofthethyroid）”的一个部分。胸腺瘤、胸腺癌和含有胸腺样成分的梭形上皮肿瘤被归类为“甲状腺内胸腺肿瘤”。仍有几个肿瘤的细胞谱系不清楚，因此将其列出；这些包括硬化性粘液表皮样癌伴嗜酸性粒细胞增多和筛状-桑椹胚甲状腺癌。
与第5版的所有WHO内容一样，会对间充质和间质肿瘤、血液淋巴肿瘤、生殖细胞肿瘤和转移性恶性肿瘤分别进行了讨论。
目前的分类还强调生物标志物的价值，这可能有助于诊断和提供预后信息。
临床进展l2022WHO
甲状腺肿瘤分类
概述
编译：陈康
甲状腺肿瘤是最常见的内分泌肿瘤，在WHO第5版内分泌和神经内分泌肿瘤分类中构成内容最丰富的的一章。此版本中采用的方法与其之前的迭代有所不同；按照卡尔·林奈（CarlLinnaeus）的方法，有一个关于分类学焦点[ClinGenet2001;60:104-106；PharosAlphaOmegaAlphaHonorMedSoc2010;73:4-10]，细胞发生形成了这一新分类框架的基础，组织学和分子特征定义了肿瘤类型和亚型。
在过去的15年中，分子生物学在甲状腺病理学中的重要性不仅革新了该学科，同时也证明了经典组织病理学的内在价值。在这个领域，病理学家早就认识到了反映特定分子改变的模式，但在病理学家的医疗设备中添加分子工具，增强了预后和预测靶向治疗疗效的能力。
表1WHO甲状腺肿瘤分类方案
第5版
WHO内分泌肿瘤分类第4版包括单个良性病变:滤泡腺瘤(follicularadenoma，FA)。虽然FAs是识别度高的肿瘤，但其会在许多不同情境下发生，具有不同的临床、放射学、生物化学和形态学特征。在此新版本中，描述了重要的变体。
图1甲状腺滤泡性结节性疾病
（Thyroidfollicularnodulardisease）
图2乳头状腺瘤
（Papillaryadenoma）
WHO2022年内分泌肿瘤分类将滤泡细胞源性肿瘤分为三类:
良性肿瘤、
低风险肿瘤
恶性肿瘤。
低风险肿瘤是形态和临床上介于良性和恶性肿瘤之间的交界性肿瘤(表2)。这些肿瘤具有发生转移的可能性，但转移的发生率极低。在组织学上，可分为三种类型，包括：
具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤(NIFTP，non-invasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures)、
恶性潜能不确定的甲状腺肿瘤(UMP，thyroidtumorsofuncertainmalignantpotential)
玻璃样小梁肿瘤(HTT，hyalinizingtrabeculartumor)。
术语“肿瘤”旨在降低这些低风险肿瘤的过度治疗风险。这些术语与上一版中的术语相同。在2017年WHO分型中，对HTT的描述与NIFTP和UMP肿瘤不同，但在新版中，它们被合并为一类低风险滤泡细胞源性肿瘤。
表2与其他包囊化滤泡样肿瘤相比，
NIFTP和恶性潜能不确定的肿瘤的
NIFTP共识组的原始研究不包括大小≤1cm的肿瘤和符合NIFTP组织学标准的嗜酸细胞肿瘤。因此，这些肿瘤被诊断为PTC亚型，而非NIFTP。然而，在2022WHO分类中，这些肿瘤被认为是NIFTP的亚型，因为已表明它们的行为类似NIFTP，淋巴结转移和肿瘤复发的风险可忽略不计。嗜酸细胞NIFTPs由至少75%的嗜酸细胞组成。尽管术语“亚厘米NIFTP（subcentimeterNIFTP）”可应用于任何<1cm的肿瘤，但在≤2mm的肿瘤中通常无法进行诊断，因为很难确定肿瘤是否为非侵袭性的且具有<1%的真乳头;然而，即使是这种大小的侵袭性肿瘤也不能保证能积极的治疗。
UMP肿瘤在2022WHO分类中被定义为“具有滤泡结构的高分化甲状腺肿瘤，有包膜或未包裹但边界清楚，在彻底取样和彻底检查后仍有侵袭问题（well-differentiatedthyroidtumorswithfolliculararchitecturethatareencapsulatedorunencapsulatedbutwell-circumscribed,inwhichinvasionremainsquestionableafterthoroughsamplingandexhaustiveexamination）”。定义与上一版相同。UMP甲状腺肿瘤根据其核改变分为两种亚型:缺乏PTC样核特征的不确定恶性潜能滤泡性肿瘤(FT-UMP/folliculartumorofuncertainmalignantpotential)(核评分为0-1)和具有或多或少明显PTC核特征的不确定恶性潜能高分化肿瘤(well-differentiatedtumorofuncertainmalignantpotential,WDT-UMP)(核评分为2-3)。不建议使用“非典型腺瘤(atypicaladenoma)”一词。其中一些肿瘤可具有嗜酸细胞特征并可显示透明单元或肾小球特征及黏液性基质改变。UMP肿瘤与滤泡性腺瘤和NIFTP的区别在于存在可疑的包膜或血管浸润。
包裹性或边界清楚的滤泡样甲状腺肿瘤的特征是RAS样分子改变的高患病率和缺乏BRAFV600E。尽管NIFTP的分子特征与多结节性甲状腺肿、非滤泡PTC亚型和高级滤泡细胞源性癌的分子特征不同，但NIFTP与UMP、滤泡腺瘤/癌和侵袭性囊泡变体PTC的肿瘤具有相同的分子特征(表2)。此类重叠使得难以通过术前细胞学标本的分子检测将NIFTP与其他滤泡型肿瘤区分开来。
在回顾性审查的PTC病例中，亚洲国家(0.5–5%)的NIFTP患病率低于西方国家(15–20%)[ModPathol2016;29:698-707；EndocrPathol2010;21:7-11；Thyroid2017;27:802-810；EndocrPathol2018;29:276-288]。UMP肿瘤的患病率取决于该术语是否用于常规诊断实践。在日常实践中诊断为UMP的机构中，发病率为所有甲状腺切除术的0.5–3%。据估计，HTT的患病率不到甲状腺肿瘤的1%。
在临床和放射影像学检查下，甲状腺叶切除术是NIFTP和HTT的治疗选择。完全手术后应避免放射性碘治疗，因为这些肿瘤几乎总是遵循良性病程。UMP肿瘤需要密切随访，因为其生物学潜能尚不确定。
HTT诊断也可通过在室温下检测的MIB1抗体的特殊膜染色以及滤泡标记物(甲状腺球蛋白、TTF1和PAX8)的阳性表达来确认。特异性GLIS融合产物可通过分子技术和免疫组织化学进行鉴定。具有PAX8::GLIS3融合的肿瘤细胞使用针对GLIS3的C-末端区域的抗体表达强核免疫染色和胞质免疫染色。虽然在大多数诊断性免疫组化实验室中很大程度上无法获得该生物标志物，但通过检测GLIS重排或GLIS蛋白表达，可对细胞学标本中的HTT进行术前诊断。胞内嗜酸性透明物质类似淀粉样蛋白，但刚果红染色呈阴性。透明质酸是一种抗糖化酶物质，可被高碘酸-希夫染色，且对IV型胶原具有免疫反应性。
虽然甲状腺叶切除术本身可以是治愈性的，并且在几乎所有HTT病患者中未发现转移[AmJSurgPathol2008;32:1877-1889]，但需要知晓，淋巴结或远处转移已在异常罕见的病例中报告[AmJSurgPathol2008;32:1877-1889；HumPathol1994;25:192-197；Histopathology1996;28:357-362；EndocrPathol1991;2:83-91]。HTT的恶性相应部分有肿瘤包膜侵犯或血管浸润。到目前为止，没有GLIS重排甲状腺肿瘤患者发生肿瘤复发或任何其他不良事件。然而，尚不清楚伴有GLIS重排的转移性甲状腺肿瘤是否存在或可能发生。
FVPTC有两种不同的变体，包括浸润型和包囊型，可侵入血管或肿瘤包膜。前一种亚型是浸润性恶性肿瘤，具有经典PTC的所有特征(乳头除外)。核异型性呈花状，有梭形小体和纤维间质，常表现为神经和淋巴浸润。相比之下，囊封形式类似于滤泡性甲状腺癌，生长为具有明确边界的扩张病变，可能或可能不会引发纤维反应以形成肿瘤囊；然后它局部侵入到包膜或邻近组织中(如果没有包膜)，并且当有血管受累时，它们经常是肿瘤包膜的血管而不是淋巴管。分子研究表明，浸润性FVPTC是一种BRAF样肿瘤，属于PTC家族，而包膜FVPTC是一种RAS样肿瘤；使其更接近滤泡性甲状腺癌(FTC)而非PTC。浸润性FVPTC类别应仅在没有真正乳头的情况下使用，对于具有BRAFV600E突变的浸润性FVPTC是否可能代表典型的PTC(具有主要滤泡生长和细微乳头，可在后续水平中识别)专家之间仍存在争议。
从FTC鉴别包囊的FVPTC完全基于核形态。FTC的定义包括其缺乏PTC核特性的阐述。然而，众所周知，PTC核特征的诊断受观察者间巨大可变性的影响。当包括因核膜卷积引起的轻微核异型性时，几乎所有的FTC都具有核异型性，这使得这种区别几乎仅为学术性的。
根据对确定动态风险分层和临床管理至关重要的侵袭类型、形式和/或程度，对两种肿瘤类型进行了分型。这些肿瘤可能仅具有最低程度的侵袭性(仅肿瘤包膜侵袭)，可能侵入血管(血管侵袭性FTC或FVPTC)，或可能具有广泛的侵袭性，且每种类型的预后不同。据报告【EurJSurgOncol2011;37:181-185】，微创治疗的40个月无病生存率为97%，血管侵袭性者为81%，广泛侵袭性FTC者为45%，并且已报告了包囊的FVPTC的类似临床行为[HumPathol2015;46:1789-1798]。
关于血管浸润的定义以及使用的标准是否比受累血管的数量更重要，仍存在争议，但尽管如此，在无广泛浸润性生长的情况下，如果存在单一的血管浸润病灶(血管浸润)，则可诊断为血管浸润性FTC或FVPTC。极小侵袭性（Minimallyinvasivetumors）被一致认为是低风险的，可以单独通过局部切除进行治疗。相比之下，根据临床动态风险评估，那些广泛浸润周围实质或血管浸润性肿瘤的患者可能需要完成甲状腺切除术和辅助治疗，以防止局部复发和/或远处转移。
乳头状甲状腺癌(PTC)是成人和儿童人群中最常见的滤泡细胞衍生恶性肿瘤。PTC通常作为散发性肿瘤出现；然而，家族形式正日益受到重视。直至2017年WHO甲状腺肿瘤分类，PTC仅根据特征性核细胞学诊断，与生长模式和侵袭性特征无关。随着诊断术语NIFTP的引入，这种情况发生了变化;与WHO上一版相似，乳头状生长或浸润被添加到第5版WHO甲状腺肿瘤分类中PTC的定义中。分子研究显示，包膜的纯滤泡样病变呈RAS样，更类似于滤泡性甲状腺癌。因此，浸润性囊状滤泡变异型病变与PTC(一种BRAF样恶性肿瘤家族)不属于同一组。
在全球范围内PTC的发病率逐渐增高；大多数人同意这是目前筛查和诊断实践趋势的结果。尽管大多数诊断的PTC测量值≤1.0cm，但几位作者也报告了大型PTC数量的增加，这可能是基于核改变诊断PTC的发展趋势的结果[Thyroid2009;19:333-340；Thyroid2019;29:1399-1408；Thyroid2016;26:1541-1552]。
根据分子数据，PTC可被视为一种“分化不良”形式的癌，其分化程度低于滤泡状癌或包膜滤泡变异型乳头状癌。PTC中经常遇到的分子事件是点突变或涉及MAPK途径的基因重排。BRAFV600E是经典PTC及其亚型中最常见的分子改变，具有乳头状生长模式和滤泡结构的浸润性肿瘤。这些BRAF样肿瘤显示局灶性至弥漫性乳头状生长和易于识别的特征性核特征；它们通常是浸润性的，但也可能局限于扩张性生长或推送边界，或局限于囊肿。端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变是一种继发性致病事件，在10%的PTC中发生，通常与侵袭性临床病程有关。在经典PTC和其他亚型中发现了RET基因重排(CCD6::RET和NCOa4::RET)。据报告，RET重排与辐射诱导的PTC之间有很强的关联性[Cancer2013;119:1792-1799]。PTC中其他不太常见的分子变异包括NTRK和其他基因中的基因融合、其他基因的突变、拷贝数变异、基因表达的改变和microRNA表达的改变。
在WHO新的甲状腺肿瘤分类中，术语“变异体/型（variant）”已被“亚型（subtype）”取代，以便与WHO其他肿瘤分类方案保持一致，并避免与分子诊断术语“遗传变异体/型（geneticvariant(s)）”混淆。表中列出了PTC亚型及其主要组织学和分子特征。
传统上，检测≤1.0cm的PTC被称为乳头状微小癌（papillarymicrocarcinoma）、乳头状微瘤(papillarymicrotumor)、隐匿性(occult)、偶发(incidental)和隐匿性硬化性(occultsclerosing)PTC。文献中有很好的记录表明，与全身其他偶发肿瘤类似，当这些小PTC被确定为偶发发现时，大多数病例预后良好[AdvAnatPathol2006;13:69-75；CancerTreatRev2005;31:423-438]。然而，确实存在一组表现出侵袭性病理特征和临床行为的肿瘤，包括局部和远处转移以及术后结构性复发[FrontEndocrinol(Lausanne)2019;10:10；CancerManagRes2018;10:3237-3243；Thyroid2009;19:473-477；HeadNeck2010;32:38-45]。罕见病例甚至对患者致命，进展为高级别癌，通常出现在转移性淋巴结中[Thyroid2014;24:245-253；HumPathol2013;44:556-565]。
因此，得出所有所谓的偶发和隐匿PTC并非生来一致的结论并不牵强，事实上所使用的术语可能会误导患者和治疗临床医生。因此，在WHO甲状腺肿瘤分类第5版中，建议不应将“PTC-微小癌”视为一种特殊亚型。这也符合依赖于多种病理特征、而非仅仅依赖于大小的临床管理指南，可为诊断为PTC的患者制定个性化风险分层方案。
表3甲状腺乳头状癌亚型的
关键组织病理学标准和分子特征(图1和图2)。
浸润性滤泡型PTC是一种BRAF样病变，具有经典PTC的浸润性生长模式，但缺乏突出的乳头；它具有主要的滤泡结构，但有明显核异型性、突出的沙质瘤体和间质纤维化，仔细检查通常(但不总是)识别局灶性小乳头状结构。
在PTC亚型中，由于其与经典PTC相比具有侵袭性的临床病理特征，因此高细胞(TC，tallcell)、柱状细胞(CC，columnarcell)和鞋钉(HN，hobnail)亚型具有无可争议的临床意义。美国甲状腺协会制定的风险分层方案将这些患者确定为具有中度结构性复发风险[Thyroid2016;26:1-133]。PTC的侵袭性组织学亚型也可被完全包裹和/或表现为缺乏病理特征(如甲状腺外延伸、淋巴和血管浸润以及淋巴结转移)的临床低分期肿瘤。
与其他亚型相比，BRAFV600E突变在TC-PTC中最常见(约占病例的90%)；在一些病例中也报告了TERT启动子突变。在TC-PTC中观察到的其他分子事件包括1号染色体和TP53突变的杂合性丢失。CC-PTC也与BRAFV600E突变有关；较少见的是BRAF融合、RAS突变、TERT启动子突变以及CDKN2A和TP53突变的缺失。大多数HN-PTC病例存在BRAFV600E突变，通常与TP53、TERT启动子和PIK3CA突变有关。
对预后无已知影响的其他亚型包括:
嗜酸细胞典型PTC伴发育良好的乳头合肿瘤细胞伴嗜酸细胞胞质(>75%)和PTC核;
Warthin样PTC本质上是一种嗜酸细胞PTC，其基质中有乳头状生长和重度淋巴浆细胞浸润，与唾液腺Warthin瘤具有形态学相似性；
和罕见的透明细胞亚型。
WHO甲状腺肿瘤分类第5版中讨论的其他不太常见的PTC亚型包括梭形细胞（spindlecell）PTC和伴有纤维瘤病/筋膜炎样/硬纤维瘤样间质（fibromatosis/fasciitis-like/desmoid-typestroma）的PTC。如果不使用适当的辅助工具，前者可能难以与其他肿瘤区分。后者是一种不常见的肿瘤，有两个独立的组成部分:嵌入纤维瘤病的BRAF突变PTC，具有CTNNB1突变和β-catenin的核定位。
寻找鉴别和诊断预后介于分化型滤泡细胞源性甲状腺癌(乳头状和滤泡状癌)的良好结局和未分化（anaplastic）性癌的极差结局之间的甲状腺癌组的标准，已成为争论了数十年的话题[EndocrPathol2011;22:190–194]。20世纪80年代中期，作为一项标准，提出了低分化结构(实性、小梁性)[Cancer1983;52:1849–1855]。岛叶癌（Insularcarcinoma）[AmJSurgPathol1984;8:655–668]——其结合了低分化的“岛”结构和高增殖等级(有丝分裂活性，肿瘤坏死)——被认为是该肿瘤组的原型[EndocrPathol2004;15:293-296]。都灵共识（TheTurinconsensus）标准[AmJSurgPathol2007;31:1256-1264]——得到2017以及当前2022WHO分类认可-阐明了诊断低分化甲状腺癌的组织学标准，并证实其预后介于良恶性和未分化(间变性/anaplastic)癌之间。早在2000年[Cancer2000;88:1902-1908]，建议根据肿瘤坏死和高有丝分裂率对PTC进行分级。随后变得明显的是，增殖分级(根据高有丝分裂活性和肿瘤坏死来定义)也可识别中等预后的肿瘤，无论在乳头、滤泡或实性/小梁/岛叶生长模式方面的组织分化如何。因此，WHO新分类识别出两组具有中度预后风险的高级别非未分化（非间变性）滤泡细胞源性癌(表4):
低分化甲状腺癌(PDTC，Poorlydifferentiatedthyroidcarcinoma):这是浸润性、高级滤泡细胞源性癌，由于其实性、小梁性和岛叶生长模式(或这些生长模式的组合)，在组织学上分化差。
分化型高级别甲状腺癌(Differentiatedhigh-gradethyroidcarcinoma，DHGTC):这些是浸润性高级别滤泡细胞衍生癌，由于其保留了滤泡细胞衍生癌的高分化组织类型的独特结构和/或细胞学特性，如乳头状癌的核特征和/或结构以及滤泡癌的滤泡生长模式，因此仍为分化中。
认识到约50%的高级别非间变性（non-anaplastic）甲状腺癌不会吸收放射性碘，证实了这种方法的合理性，并且可能需要新的治疗方式，特别是集中于肿瘤的特定分子特征的全身治疗来治疗这些患者。
从临床和流行病学角度看，高级别滤泡细胞非间变性癌(PDTC和DHGTC)具有某些共同特征。它们很罕见，在所有甲状腺癌中所占比例不足1-6.7%。欧洲和南美洲的患病率较高，而北美和日本的患病率较低。这表明种族或饮食(碘化物)因素在这些肿瘤发生中的可能性。临床上，它们发生于通常超过50岁的成人，并发展为快速生长的肿块，女性略占优势。手术上，肿瘤通常较大(4cm或更大)，并延伸至甲状腺以外，伴有大体血管浸润、甲状腺周围软组织和骨骼肌浸润以及神经束附着或浸润。约30-50%与容易识别的淋巴结转移有关。
病理学上，这些肿瘤具有广泛的侵袭性，但很少出现部分包膜。肉眼可见出血灶和肿瘤坏死。
在组织学检查中发现了PDTC和DHGTC之间的差异(表5)（图12–13)。PDTC有坚实的小梁或岛叶生长。在某些情况下，肿瘤细胞具有小而暗的细胞核，并具有卷曲的“葡萄干样（raisin-like）”外观，会使人想起乳头状癌细胞核。很少能识别出大的多形性细胞核。PDTC病的特征是存在肿瘤坏死，可表现为小面积或大片坏死物质，伴有肿瘤细胞鬼影轮廓（ghostoutlinesoftumorcells）和核尘埃（nucleardust）。如果不存在肿瘤坏死，有丝分裂计数应达到每10个高倍视野/~2mm2中至少3个有丝分裂，以使癌定性为低分化癌。有丝分裂活跃的嗜酸细胞癌通常具有坏死:因为它们通常具有实性或小梁生长，所以它们通常满足PDTC标准。罕见的血小板衍生细胞由透明细胞组成[Thyroid2017;27:819-824]。
表5高级别滤泡细胞源性甲状腺癌的诊断标准
另一方面，DHGTC表现出与高分化肿瘤相似的生长模式，在绝大多数病例中呈乳头状。乳头状癌的特征性核特征可能贯穿始终，但肿瘤的某些区域可能显示核增大和多形性。确认诊断的特征性组织学特征是坏死和/或过度有丝分裂活性(每10个高倍视野/~2mm2中5个有丝分裂，400×)[Cancer2006;106:1286-1295]。血管、淋巴、神经和甲状旁腺外侵袭常见。
WHO新的分类方案不再支持使用高倍视野，因为这些方案因所用显微镜和目镜而异；WHO鼓励使用mm2（平方毫米，近似于高倍视野的面积，但更利于标准定量）作为标准测量值，无论使用何种显微镜，并且适用于数字化整张载玻片图像【ModPathol2021;34:1651-1657】。然而，由于该领域的大多数研究都使用了高倍视野测量，因此这些将保留在描述中，直到获得更准确的数据。
从分子生物学的角度来看，PDTC和DHGTC在BRAF(BRAFV600E)、RAS或(频率低得多的)基因融合(通常为RET或NTRK3)中存在驱动突变。此外，它们还携带侵袭性的二级突变，最常见的是TERT启动子，在某些情况下是PIK3CA和TP53。低分化甲状腺癌富含RAS突变，这是其严格定义要求不存在乳头状癌核特征的结果。相比之下，绝大多数DHGTC是BRAFV600E驱动的，因为大多数表现出乳头状癌的细胞结构特征。这可能解释了DHGTC患者颈部淋巴结转移的高倾向。
在大型研究中，PDTCs(基于都灵方案)的10年总生存率为46%[ModPathol2010;23:1269-1278]和10年时60%的疾病特异性生存率[Histopa-thology2021]。不符合都灵方案的高级别非间变性滤泡细胞源性癌(即DHGTC)具有近似相似的疾病特异性生存率(10年时为56%)[Histopa-thology2021]，但与PDTC相比，高级别乳头状甲状腺癌的无病生存期可能更短。低分化嗜酸细胞甲状腺癌的预后显然与其非嗜酸细胞低分化对应癌相似。
罕见形式的高级别非间变性滤泡细胞源性癌被包裹并局限于甲状腺内[HumPathol2010;41:172-180]。虽然这些肿瘤中有一些是血管侵袭性的，但一旦肿瘤被切除，患者的中位疾病特异性生存期为8至10年[HumPathol2010;41:172-180]。低分化癌在青少年中是一种罕见的发现。从三家机构中筛选出的一各病例系列六例患者显示，这些肿瘤含有DICER1的体细胞突变；六名患者中有两名还携带种系突变，因此具有DICER1综合征。发现肿瘤导致的死亡率为30%。
图14具有显著鳞状分化的
间变性（Anaplastic/未分化）甲状腺癌。
嗜酸性滤泡细胞衍生的甲状腺癌作为一个组可以包括许多不同的实体:
嗜酸细胞PTC、PTC的嗜酸细胞囊泡亚型、
嗜酸细胞低分化癌
嗜酸细胞甲状腺髓样癌。
图15甲状腺嗜酸细胞癌
OCA的预后参数包括患者年龄、肿瘤大小、血管侵犯、甲状腺外延伸和远处转移的存在。诊断时的远处转移是OCA最重要的预后因素。对于OCA，据报告5年总生存率为85%，但在诊断时有远处转移的患者中仅为24%，而在诊断时为M0疾病的患者中为91%。尽管在调整患者年龄、性别和肿瘤分期等变量后，尚不清楚OCA是否比滤泡性甲状腺癌更具侵袭性，由于与滤泡性甲状腺癌相比，放射性碘与OCA的疗效下降，因此一旦出现疾病复发，OCA的治疗目前更加困难。
良性和恶性嗜酸细胞性甲状腺肿瘤均显示在电子转运链的复合物I亚单位基因中存在同型或高度异型(>70%)线粒体DNA突变。此外，OCAs显示了广泛的染色体丢失，导致近基因组范围的单倍体化，伴或不伴随后的基因组内复制。已发现染色体改变与侵袭程度有关:大多数仅具有包膜侵袭或局灶性血管侵袭的OCA已显示为二倍体，而具有广泛血管侵袭和广泛侵袭性的肿瘤通常为多染色体，且几乎总是显示7号染色体扩增。此外，近单倍体状态已显示在转移瘤中保持，这意味着在肿瘤进化过程中进行选择。OCAs还显示具有复发性DNA突变，包括RAS突变(尽管发生率低于滤泡性甲状腺癌)、EIF1AX、TERT、TP53、NF1和CDKN1A等。
虽然滤泡细胞源性甲状腺癌的诊断检查不需要辅助分子检测，但下一代测序技术作为补充金标准细胞学和组织学检查的可靠分析，正在逐渐普及。例如，一些学术中心常规使用分子检测板进行术前和术后分析，其中术前细针穿刺活检(FNABs)检测可指导患者选择正确的手术方法，而术后检测则侧重于风险分层和在出现治疗抵抗型疾病进展时识别潜在可操作的遗传事件。事实上，滤泡细胞源性甲状腺癌的临床可靶向基因往往存在突变或融合，因此激发临床医生了解和更新这些机制的原因。
图16甲状腺癌的MAPK和AKT通路
图17TERT在甲状腺癌中的作用
图18甲状腺癌发生和进展的
多步骤过程示意图
图19滤泡细胞源性甲状腺癌(FCDTC)中的
不良标志物
滤泡性甲状腺癌(FTC，Follicularthyroidcarcinoma)和包囊性滤泡变异型乳头状甲状腺癌(encapsulatedfollicularvariantpapillarythyroidcarcinoma，EFVPTC)携带RAS基因家族成员NRAS、HRAS和KRAS的体细胞突变，这些突变在滤泡型肿瘤中反复发现(图16)。其中，NRAS突变最普遍，最常由复发性密码子61突变表示，较少由密码子12/13改变表示。突变引起MAPK途径的激活，但激活程度不同于突变BRAF——因为ERK可能通过抑制各种RAF蛋白的负反馈环来抑制突变RAS的效应，而这在BRAF本身发生突变时是不可能的[NEnglJMed2016;375:1054-1067]。因此，MAPK信号输出较低，这可能是与BRAF突变病例相比，RAS突变肿瘤预后改善的合理解释[NEnglJMed2016;375:1054-1067]。
甲状腺嗜酸细胞癌
分化型高分级滤泡细胞源性甲状腺癌
间变性（Anaplastic/未分化）滤泡细胞源性甲状腺癌
分子免疫组化的使用
分子免疫组化的使用提供了增强诊断的工具。尽管病理学实验室在常规临床实践中通常不提供全面的遗传分析，但应强调的是，免疫组织化学可作为PTCs中特定遗传事件的筛查工具，尤其是用于筛查V600E改变的突变特异性BRAF抗体(克隆VE1)、检测最常见HRAS/NRAS/KRASQ61R突变的pan-RASQ61R(克隆SP174)抗体以及用于检测NTRK1/3融合的pan-TRK染色以及针对ALK融合检测而优化的5A4和D5F3抗体(图1，20)。值得注意的是，VE1、SP174和5A4抗体与分子筛选结果显示出极好的一致性。然而，泛TRK免疫组化的表现具有较低的敏感性和可变特异性。在最近的一项研究中，pan-TRK染色仅在3/7例采用ETV6::NTRK3融合的PTC中呈阳性，其中2例仅局部染色，而2/2经NTRK1重排的PTC均呈弥漫性阳性[EndocrPathol2020;31:348-358]。因此，就哪一个NTRK基因被重排而言，染色模式可能不同，染色异质性也可能混淆解释。
图20滤泡细胞源性甲状腺癌(FCDTC)的
分子免疫组化研究
图21高级别甲状腺髓样癌一例
粘液表皮样癌
粘液表皮样癌(MEC,MucoepidermoidCarcinoma)已被定义为唾液腺型恶性肿瘤，其特征为粘液性、中间性和鳞状肿瘤细胞，具有实性或囊性生长模式(图22)。一般而言，表皮样细胞在细胞学上是温和的，并且在肿瘤的致密纤维变性基质中超过粘液细胞占优势，但每种成分的比例可能有很大差异。事实上，非常罕见的甲状腺粘液癌已被纳入该实体，在一个极端的主导腺体分化，印戒特征，以及肿瘤细胞中细胞外粘蛋白的积累。
图22甲状腺粘液表皮样癌
分泌性癌（SecretoryCarcinoma）
ETV6易位是SC的标志，其融合产物为NTRK3。因此，这些癌可能对TRK抑制剂的靶向治疗有反应。在唾液腺SC系列中，检测到ETV6与RET的新型融合体，但甲状腺中尚未报告这种改变。除了这些新的治疗方法外，原发性甲状腺SC的病程比其他部位更具侵袭性，高达30%的病例出现局部复发和远处扩散。
甲状腺内胸腺肿瘤
与WHO2017年分类相比，在新的WHO方案中没有发生重大变化:描述了甲状腺区域的三种类型的胸腺肿瘤，良性和恶性肿瘤共享胸腺上皮分化，包括在术语“胸腺瘤家族”和“胸腺癌家族”下。推测它们由异位胸腺(但不鼓励使用“异位/ectopic”一词)或沿胸腺线分化的鳃囊残余物发育而来。事实上，在这些肿瘤的周围可以看到Hassall小体。
胸腺瘤由胚胎残留在甲状腺内或附着于甲状腺(通常在左下叶部分)而形成。在组织学上，它们类似于纵隔对应物，所有亚型均有表现，在松散的间质中有立方形、梭形或鳞状细胞的实性或小叶性生长，由未成熟、TdT阳性的T淋巴细胞浸润。罕见病例为侵袭性，但大多数为边界清楚或包裹性肿瘤，偶尔累及甲状腺滤泡，术后病程平稳[ActaCytol2013;57:213-220；CancerResTreat2015;47:436-440]。
含胸腺样成分的甲状腺内梭形上皮肿瘤(SETTLE,Intrathyroidalspindleepithelialtumorwiththymus-likeelements)是一种罕见的恶性肿瘤，通常发生于儿童时期或年轻男性成人，文献中报告的病例少于50例[DiagnCytopathol2021；CaseRepOncol2021;14:671-675；AnnRCollSurgEngl2020;102:e33-e35]。在组织学上，观察到两种上皮细胞类型分叶状生长，呈梭形或立方形(后者排列在小管、乳头或腺体中)。肿瘤细胞具有低度异型性和低增殖活性，这有助于将该肿瘤与肉瘤、髓样癌和肉瘤样间变性（Anaplastic/未分化）癌区分开来。到目前为止还没有发现复发性分子改变。尽管有局部和远处转移(主要转移至肺)的病例记录，但SETTLE的预后相对较好，5年生存率超过80%。
图24甲状腺内胸腺癌
关于唾液腺型癌，MEC的MAML2重排和分泌型癌的ETV6::NTRK3融合的证明可能有助于确认这些病例的诊断[OralOncol2021;115:105092；AmJSurgPathol2020;44:1295-1307]。然而，没有分子分析是必要的，以达成正确的诊断。目前，对胸腺瘤、SETTLE和甲状旁腺内胸腺癌的诊断分类不需要分子检测。
图25筛状-桑椹胚甲状腺癌
由于上述原因，在WHO新的分类方案中，肿瘤命名改为“筛状-桑椹胚甲状腺癌”，该肿瘤现被归类为组织发生不确定的甲状腺肿瘤。
鉴于上述情况，尚不可能对这种罕见的原发性甲状腺肿瘤进行明确分类。因此，在WHO蓝皮书第5版中，SMECE被归类为组织发生不确定的甲状腺肿瘤。