朊病毒病感染后的潜伏期一般很长，根据获得性朊病毒病的资料显示，潜伏期可以是数年至数十年。遗传型朊病毒病的发病高峰年龄在50~59岁。大多数朊病毒病患者的初始症状不典型且多样，以认知计算能力下降、单侧或双侧运动障碍多见，也常出现有精神症状。变异型克雅病患者可出现肢体疼痛等感觉神经异常，家族性致死性失眠症可出睡眠节律紊乱。病程进展比较迅速，可在数周或数月内快速加重，出现快速进展性痴呆、共济失调、肌张力增强、肌阵挛等，后期可出现无动性缄默。最终出现多器官衰竭，常常伴有呼吸系统、泌尿系统感染。
典型症状
快速进展性痴呆：迅速恶化的痴呆综合征，起病数周至数月内出现智能减退达严重程度。
小脑症状：主要症状有站立不稳、走路摇晃等平衡失调等。
肌阵挛：快速的肌肉运动，呈现突然的，短暂的，电击样不自主抽动。
锥体和锥体外系症状：主要表现为随意运动的功能障碍，常见症状为肌张力障碍、肢体震颤、扭转痉挛等。
无动性缄默：表现对刺激可有反射性的四肢运动，但无随意运动、自发言语以及任何的情绪反应，可有自发性睁眼、注视、追视动作。病程朊病毒病的病死率为100%，约半数的散发型克雅病患者病程不超过6个月，一般不超过2年。GSS综合征、家族性致死性失眠症患者的病程可稍长，部分患者可达数年。
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