脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）是一组由基因突变导致的神经退行性疾病。最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，由于相应基因外显子（CAG）三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致，但后来发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传的类型。[1]
SCA的全球发病率约0~5例/10万人，平均2.7例/10万人[2]，地理和民族群体以及不同基因的发病率具有差异性。我国最常见的是由SCA3基因导致SCA，约占中国SCA患者的48%~49%[3]。
SCA的致病基因
目前SCA的致病基因已发现数十种SCA致病基因，可根据遗传类型进行分类[1]：
1、常染色体显性SCA致病基因包括：
ATXN1、ATXN2、ATXN3、SPTBN2、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、ATXN10、TTBK2、PPP2R2B、KCNC3、PRKCG、ITPR1、TBP、IFRD1、KCND3、TMEM240、PDYN、EEF2、FGF14、AFG3L2、ITPR1、BEAN1、ELOVL4、TGM6、NOP56、ELOVL5、CCDC88C、ATN1、CACNA1G、DNMT1、TUBB4A、GRID2、C9orf72、FGF12、ATP1A3
2、常染色体隐性SCA致病基因包括：
FXN、ATM、APTX、ANO10、C10orf2、CYP27A1、PHYH、PEX7、PNPLA6、SACS、SETX、SIL1、SLC52A2、SNX14、SYNE1、TTPA、WFS1、ABHD12、ACO2、COQ8A、ATCAY、ATG5、ATP8A2、STUB1、CLCN2、CLN5、CWF19L1、FLVCR1、GDAP2、GOSR2、GRID2、GRM1、KCNJ10、KIAA0226、LAMA1、PMPCA、PNKP、POLG、POLR3A、POLR3B、PTF1A、RNF216、SLC9A1、SLC25A46、SPTBN2、SQSTM1、SYT14、TDP1、TDP2、TPP1、TSFM、TXN2、UBA5、VPS13D、VLDLR、VWA3B、WDR73、WWOX
3、X连锁SCA致病基因包括：
ABCB7、ATP2B3、CASK、FMR1、OPHN1、SLC9A6
SCA的病因
我国目前最多见的亚型为SCA3，其次是SCA2、SCA1、SCA6、SCA7。其中SCA3也叫做Machado-Joseph病(MJD)，是由于AXTN3基因编码序列中(CAG)三核苷酸重复数异常扩增，导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链(PolyQ)异常增多所导致的疾病。[1]
SCA的症状[1-3]
1、SCA3型
患者通常成年起病，常见发病年龄段在10~50岁，起病呈隐匿逐渐进展。
①小脑性共济失调是主要表现，包括醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言、眼震、复视等；
②锥体束损害，包括腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性；
③锥体外系症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍、强直等；
④部分患者还可有周围神经病。
2、SCA2型
该型致残率高，患者通常存在迟发性，一般多在30岁时会出现初始症状，典型症状常于40岁发作。主要表现包括进行性小脑综合征伴随水平扫视眼运动明显减慢，感觉和运动传导通路改变，痉挛睡眠和植物神经紊乱以及嗅觉和认知功能受损。
3、SCA1型
此型在早期表现为进行性小脑共济失调、随着疾病的进展，会出现肌肉萎缩。在疾病后段常出现认知及执行功能受损，呼吸衰竭是此型晚期死亡的主要原因。
4、SCA6型
此型为纯小脑性共济失调型，并且症状进展较慢，患者最终均患有共济障碍。患者寿命通常不受影响，预后效果也较其他型好。
5、SCA7型
此型可导致婴儿形式的多系统疾病，包括肌张力减退、肌阵挛发作和非神经系统功能异常。如果患者晚期发病，疾病进展得更慢，且残疾程度相应减轻。
1、影像学检查
头MR和头CT可显示小脑以及脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩，第四脑室扩大，小脑半球及蚓部沟回加深，矢状位呈树枝状。部分患者可见内侧苍白球线样长T2异常信号。[1]
2、电生理检查
脑干听觉诱发电位可异常。神经传导检查可见远端感，觉神经传导波幅下降，呈轴索性周围神经病改变，并进行性加重。(此项为SCA3常见检查表现)[1]
3、基因检测
是SCA最重要的确诊方式，通过分子遗传学检测，在特殊情况下对特定的单一SCA基因检测。或在多聚谷酰胺SCA的动态突变检测后，进行多系统的SCA基因检测，如全外显子测序等。[3]
诊断
根据SCA典型的症状结合头体格检查、实验室检测、病史询问等诊断，但由于该病有较大的重叠性和异质性，所以确诊还需基因检测。
鉴别：需要与获得性共济失调相鉴别，以及与各SCA分型鉴别。其他包括营养代谢性共济失调、脑血管病、炎性脱髓鞘、副肿瘤性亚急性小脑变性、小脑原发或转移肿瘤等鉴别。
目前主要采取的方式为对症治疗和支持治疗，每一种SCA都需要特定的治疗方案。
药物治疗
①N-乙酰基-亮氨酸又名乙酰亮氨酸，是一种氨基酸，由英国IntraBioInc开发，为多种罕见和常见神经系统疾病的治疗方法，用于治疗眩晕和对遗传性小脑共济失调（包括脊髓小脑共济失调）。
②唑吡坦是一种安眠药，主要用于短期治疗睡眠问题，有报道可改善SCA2型和SCA3型患者发病症状。
③他替瑞林可以用于减轻脊髓小脑病变患者的共济失调。
④对于治疗帕金森综合征症状，左旋多巴或多巴胺受体激动剂常有助于改善一方面的症状。同时还能改善其他一些症状，如痉挛、抑郁情绪、疼痛、睡眠障碍等。
康复治疗
多学科联合诊治
对于慢性进展性疾病，需要包括神经科、康复科、营养科、遗传咨询、心理医学科等多学科联合诊治。
展望未来
1、目前大多遗传性疾病最理想的治疗方法是纠正基因突变，但目前在SCA中治疗仍面临许多挑战，包括递送、非靶点效应、由非同源末端连接导致的双链断裂处插入缺失形成以及其他毒性或安全性问题。[2]
2、靶向治疗是继基因编辑后的最佳选择。
①通过抑制PTB的ASO也有效减轻小鼠的运动症状，为SCA的治疗提供了一种具有前景的方法。
②siRNA：在SCA3小鼠模型中，慢病毒介导的针对ATXN3等位基因特异性和非等位基因特异性的siRNA可减轻小鼠的退行性病变。
治疗药物
N-乙酰基-DL-亮氨酸(Acetylleucine)、唑吡坦(zolpidem)、Chantix(Varenicline)伐尼克兰、Ceredist（Taltirelin）他替瑞林、左旋多巴、多巴胺
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总结
1、目前没有直接用于治疗SCA的药物，采取的治疗方案主要以对症治疗及支持治疗为主，目的在于改善患者的症状。2、SCA家族史的人应及早进行基因检测，以及结婚生育时应积极进行遗传咨询、产前诊断等，以降低患儿的出生率。
3、目前科学发展很迅速，无论是基因治疗或是靶向药物治疗，无疑都是显示出对于罕见病领域的无限前景。
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参考文献：
[1]罕见病诊疗指南(2019).709-715.
[2]吴方瑞,钟敏.脊髓小脑性共济失调的临床表现,发病机制及诊疗研究进展[J].山东医药,2021,61(23):4.
[3]桑庆庆,桑道乾.脊髓小脑性共济失调的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2019.