在临床开展药物试验前，会在细胞和动物身上对新药进行详尽的前期研究，经评估达到一定安全性和疗效后方可实施，我们通常把这个阶段的研究称为“临床前研究”。事实上，在临床前研究也只是第二阶段，新药研究的全过程要经历过“候选药物发现-临床前研究-临床试验-新药申请”四步曲。在此，就向大家介绍一下药物发现和临床前研究。
一、药物发现
（一）药物靶点的发现与确认
大多数新药研发的第一步是从确认药物的靶点开始。靶点是一个宽泛的术语，常见的就是某个基因或蛋白质。很多药物都是通过与其作用的靶点结合来发挥生物效应的。比如《我不是药神》中的伊马替尼，其靶点就是BCR-ABL，一种由于9号染色体和22号染色体的易位而产生的异常融合蛋白，导致白血病细胞的增殖。伊马替尼正是通过特异性抑制BCR-ABL，从而起到治疗作用。
（二）苗头化合物的筛选
选定了药物作用的靶点之后，科学家便要找到对该靶点有作用的化合物。苗头化合物是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。这个过程就类似一场知识竞赛活动，先海选出一批参加“初赛”的化合物，已备进一步筛选。
（三）先导化合物的发现
获得了一定数量的苗头化合物之后，科学家就会从多个苗头化合物中,挑选出活性最好的一个（或几个）作为先导化合物用于继续研究。先导化合物是已经通过多次实验验证、具有一定的生理药理活性、可用作深入研究的化合物。这个过程就相当于是“复赛”。
（四）候选药物的选定
这一阶段也叫做先导优化，相当于是“决赛”，科学家在先导化合物的基础上，进一步结构优化和构效关系分析，并通过相应的体内外的药理学和初步毒理学和药代动力学模型得到更安全更有效目标分子，暨候选药物分子。候选药物分子已基本具备一定成药性，可以准备开展临床前研究了。
二、临床前研究
（一）化学制造和控制
在药物发现过程中得到的最优化合物需要足够的量才能满足后续的研究和临床试验，工艺部门会根据需要设计出药物合成路线、不断调整工艺来满足研究需求。同时，还要对得到的合成路线按照要求进行相应的质量控制研究，以保证得到“合格”的实验用药品。
（二）制剂处方研究
在可以大量合成质量合格的研究用药物后，就需要开始研究最终药物在临床上使用的时候应该采用哪种给药方式和剂型了，如口服给药的片剂、胶囊剂等，还是注射剂、外用膏剂等。有的药口服吸收较差，可以考虑通过制剂研究来提高它的吸收利用度；有的药需要持续平稳释放，就要考虑做成缓释剂。
（三）药代动力学研究
生产出的“武器”，还得了解它是怎么样被转运到病灶而发挥作用的，也就是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而推导出临床试验中的初步给药方案，比如治疗鼻炎，经鼻吸入会更好？其他给药方式是否让药物分布到鼻部？一日给药多少次？药物排泄是不是经由肝脏或肾脏，肝肾功能不全的患者使用时要不要减量？上述问题都要看药代动力学的研究结果。
（四）药效学研究
新药预期用于临床的药理作用的研究，即对新药预期用于预防、治疗、诊断作用的研究，用来评价新药的生物活性和确定药物的作用机理。其目的主要为了弄清楚这个“武器”是否有效。此外，还要观察药效作用之外对机体其他部位是否产生的作用。
（五）药物安全性评价
知道了“武器”怎么合成、怎么用，还需要明确“武器”会不会误伤到自己。因此需要全面评估药物可能产生的毒副作用，包括急性/亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。药物的临床前安全评价十分重要，可以避免有较严重毒副作用药物进入临床试验。
作者：金永生，海军军医大学药学院
杨葛亮，上海临床研究中心临床研究部、上海长海医院消化内科