本发明属于兽用药物化学领域，具体涉及兽用原料药的提纯与精制，特别涉及一种兽用驱虫药阿苯达唑的提纯方法。
背景技术：
阿苯达唑，化学名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是美国SmithKline公司1997年上市的的一种广谱、高效、低毒的驱肠虫药。目前该药广泛用于临床治疗各种蠕虫感染性疾病，对人体及动物寄生的线虫、吸虫、绦虫有强大杀作用，对人体囊虫病、肠道线虫病有效率高达100%，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用。在苯并咪哇类药物中，其作用最强，属高效广谱驱虫药。
美国SmithKline公司对阿苯达唑的质量标准要求越来越高，高于中国兽药典2010版标准、欧洲药典第4版及美国药典26版，增加了残留溶剂、异物含量、粒径、紧密度等控制项目。只要能达到该公司的标准要，销售价格具有明显优势，经济效益显著，同时产品质量的提高，也保证了用药的安全有效。
目前，阿苯达唑的提纯方法主要有以下几种：
稀溶剂法：将阿苯达唑粗品，加入乙醇和水搅拌加热，再加入盐酸溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法是兽药精制成人用药物即改善外观色泽的一种较好的方法，消耗溶剂少，精制收率高，操作也较简单。但是精制中加入乙醇并加热，容易在酸性条件下发生酯交换，导致杂质偏高，含量偏低。不适宜于高质量阿苯达唑的精制。
盐析分离：闭环完成后，降温，加入等摩尔的浓盐酸，萃取，加入乙醇，搅拌溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液通氨中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法省去了一次干燥工序，但仍不能避免酸性条件下酯交换和精制干燥过程中水解。
盐酸丙酮成盐法：阿苯达唑粗品在丙酮和盐酸中溶解成盐，冷却结晶，过滤分离出盐酸阿苯达唑，除去杂质。再将阿苯达唑溶解于盐酸和甲醇溶液中，活性炭脱色，过滤，滤液用氨水调节pH中和结晶，过滤，干燥，得阿苯达唑。精制后虽然阿苯达唑颜色白，无臭味，在精制中基本不水解，但是本工艺操作繁琐复杂，精制周期长，阿苯达唑在丙酮盐酸中不稳定，且杂质F有明显增加的趋势。另外，本方法精制所得阿苯达唑，经残留溶剂检测含甲醇达一，内含氯化铵，使阿苯达哇含量偏低。
本发明考虑到阿苯达唑有关杂质在甲苯中有一定的溶解度，阿苯达唑与无水甲酸成盐，不溶于水和有机溶剂，采用先用甲酸与阿苯达唑成盐溶解，加甲苯提取出有关杂质，阿苯达唑甲酸盐用氨水中和、结晶析出的提纯方法，可以改善阿苯达唑产品的外观色泽，提高药物含量从而大大提高了其生物利用度，降低有机溶剂的残留量。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种产品的外观色泽好，有机溶剂残留量低，方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产的阿苯达唑精制方法。
本发明的技术方案如下：一种兽用驱虫药阿苯达唑的提纯方法，其特征在于：将阿苯达唑粗品或不合格品溶解于甲酸中，加活性炭吸附脱色0.5～2小时，过滤，向滤液中加入甲苯，振荡，静置分层，分出甲酸层，往甲酸层中滴加氨水调pH至6~7，有阿苯达唑晶体析出，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，然后真空干燥即得颗粒细小、均一的白色阿苯达唑精品；
甲酸的用量为原料阿苯达唑粗品或不合格品重量的3～10倍；
活性炭的用量为原料阿苯达唑粗品或不合格品重量的0.01～0.05倍；
甲苯的用量为原料阿苯达唑粗品或不合格品重量的2～5倍；
所用稀氨水的浓度为10~30%；
所述的溶解、脱色、调pH的温度控制在常温20～30℃；
用去离子水洗涤洗涤3~5次，去离子水用量为原料阿苯达唑粗品或不合格品重量的10～200倍。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
提纯所得阿苯达唑精品颜色白、外观色泽好，无臭味，收率高；酸碱析晶法得到的阿苯达唑颗粒细小、均一；本发明提纯所得阿苯达唑精品中的有关物质和有机溶剂残留量低，符合美国SmithKline公司的要求；本发明的方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种兽用驱虫药阿苯达唑的提纯方法
步骤如下：
向500mL反应瓶中加入40g阿苯达唑粗品或不合格品，200g无水甲酸，搅拌，完全溶解后加入0.2g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液240g；然后向滤液中加入120g甲苯，振荡10分钟，静置分层，分层下层甲酸层238g，上层甲苯层收集后蒸馏回收甲苯；控温在20~30℃向甲酸层中滴加氨水（20%）400g调pH值至6~7，有阿苯达唑晶体析出；结晶液抽滤，滤饼用去离子水约600g洗涤5次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品36.4g，含量99.5%，收率为91%。
实施例2
向500mL反应瓶中加入40g阿苯达唑粗品或不合格品，160g无水甲酸，搅拌，完全溶解后加入0.2g活性炭吸附脱色1小时，过滤，收集滤液200g；然后向滤液中加入100g甲苯，振荡10分钟，静置分层，分层下层甲酸层198g，上层甲苯层收集后蒸馏回收甲苯；控温在20~30℃向甲酸层中滴加氨水（20%）285g调pH值至6~7，有阿苯达唑晶体析出；结晶液抽滤，滤饼用去离子水约500g洗涤3次，然后减压80℃干燥5小时，得到阿苯达唑精品37.6g，含量99.2%，收率为94%。