在详细了解阿尔兹海默症之前，我们先来看一个动画短片(2020年奥斯卡最佳动画短片提名)，该片讲述的是一位患有阿尔茨海默病的艺术家慢慢失去自己记忆的故事。
2020奥斯卡最佳动画短片提名——勿忘我（Mémorable）_腾讯视频
“他们彼此搂着对方在旋转中化作了记忆的露珠”
“你是我空白世界里最后一处的风景”
阿尔兹海默症正在呈指数级蔓延，目前却没有治愈的方法。
本文，我们在了解阿尔兹海默症的同时，也带来了关于阿尔兹海默症研究的新方向——结合肠道微生物群（“肠-脑轴”的阐述）来更深入了解该疾病。
缩略词：
因此，通过健康饮食来逆转肠道菌群异常可能有益于大脑并降低AD风险。
·遗传
·病理
病理上，细胞外神经原纤维斑块和细胞内高磷酸化tau（pTau）缠结遍布AD大脑皮质实质，尤其是颞叶。深部脑萎缩也可能支持AD的诊断，这些明显的特征长期以来被认为是AD病理的主要因素。
新皮层中pTau的Aβ斑块和神经原纤维缠结的堆积会引起炎症，氧化应激和最终的神经退行性变。这些症状也可以通过活性氧来介导，活性氧通常通过酶促抗氧化剂来控制。然而，当抗氧化剂水平降低时，活性氧会引起氧化应激并导致神经退行性变。
大脑中的炎症也与AD患者常见的肠道渗漏有关，免疫系统因子如多形核中性粒细胞能够从肠壁漏出。来自肠道的持续炎症可开始降解血脑屏障，使这些炎症因子进入大脑并引起进一步的炎症。
用于AD诊断的生物标志物包括低Aβ-42和脑内高tau水平，PET上氟脱氧葡萄糖摄取减少，MRI上出现结构性脑萎缩。
AD的临床诊断因患者而异，很难用一系列规定的症状来描述。
早期症状
记忆：丢钥匙，忘记朋友的名字或最近的一次谈话，在熟悉的地方迷路。
讲话：重复自己的话或努力跟上对话。
视觉：很难看到三维的东西和判断距离。
决策：难以做出决定、解决问题或完成多步骤任务，比如做饭。
情绪：感到焦虑、沮丧或易怒的。
晚期症状
错觉：
例如，毫无理由地相信有人在偷他们的东西
不寻常的行为：
表现出攻击性或躁动、喊叫或扰乱睡眠模式
行走和说话困难：
卧床不起或坐轮椅，需要24小时护理来帮助进食、饮水和上厕所
由于淀粉样蛋白级联假说的不可理解性，研究正在调查Aβ斑块和pTau作为一个系统的标志物，这个系统从许多末端被破坏。
研究假设β-淀粉样蛋白是一种抗菌肽，由于非有益微生物的大量携带，可能来自炎症导致的血脑屏障降解，因此可能会在AD大脑中积聚。这些淀粉样蛋白是由APP的裂解和toll样受体2激活的髓样分化主要反应途径形成的。
脑淀粉样变性外，肠道中还存在细菌淀粉样蛋白，其三级结构类似于中枢神经系统淀粉样蛋白，并可能在刺激大脑中的免疫系统中发挥作用，因为免疫系统学会了识别肠道中的淀粉样蛋白，然后大脑中淀粉样蛋白的增强攻击，导致炎症。
Aβ斑块和tau缠结假说是AD病理生理学的理想模型。然而，新的研究已经证实AD是系统性功能障碍的一个组成部分，至少部分由慢性、全身性和神经元炎症以及肠道微生物群介导。在这一点上，神经炎症假说建立在肠-脑轴上，它将肠道微生物群活动与神经元健康和功能障碍联系起来（下图）。
AD中肠道微生物群的作用是由微生物代谢物介导的，这些代谢物作用于肠道和周围组织中的局部神经元并向大脑发送信号，和/或从肠道吸收并通过循环到达大脑。例如：单胺类、短链脂肪酸（SCFA）、γ-氨基丁酸（GABA）、β-甲胺基-L-丙氨酸、脑源性神经营养因子、血清素和多巴胺。
KincaidHJ,etal.,AnnNutrMetab,2021
MCI和AD患者中饮食与微生物组相互作用与大脑和认知健康之间的假定联系的示意图。
AD患者和/或患有轻度认知障碍（MCI）的受试者存在明显的微生物群模式。
全身性炎症的加剧促使免疫功能受损，使大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。这表明，患者通常要到老年时发展为AD，即使在生命早期就存在存在危险因素，如基因突变。
西方饮食由低纤维、高脂肪和高蛋白食物组成，通常吃富含TMA和胆碱的高脂肪红肉和鸡蛋，从而增加TMAO的产生。这可能部分解释了西方国家AD发病率较高的原因。
炎症引发氧化应激，从而导致βpTau的积累；然而，在一个破坏性的循环中，反之亦然也是可能的。
此外，氧化应激可导致线粒体功能障碍，肠道微生物源性代谢产物影响线粒体功能。饮食可以调节氧化应激，如高果蔬饮食可以提高认知能力，这与老年人氧化应激的降低有关；而西方饮食不富含水果和蔬菜，这也可能解释了在西方国家AD患病率较高的原因。
肠道微生物群对我们的新陈代谢、免疫和大脑健康至关重要。在健康的稳态条件下，肠道微生物群与宿主保持共生关系，对宿主营养和代谢、对病原体的定植抗性、肠道屏障完整性和免疫调节发挥重要作用。
肠道微生物群对脑部疾病有影响，包括抑郁症、焦虑症、高血压和帕金森病。最近的研究也将肠道微生物群与AD联系起来；然而，值得注意的是，这些研究大多是横断面调查，因此，需要更多的纵向干预研究来确定微生物群和AD病理学之间的偶然联系。
美国北卡罗来纳州科学团队最近报道了MCI患者拟杆菌丰度较低，厚壁菌和变形杆菌（肠杆菌科）丰度较高，此外在属水平上也存在一些差异。其他研究也报道了AD受试者的多样性较低，厚壁菌与拟杆菌比率较低，痴呆患者的拟杆菌比率较低，而与MCI患者和正常受试者相比，AD患者的多样性较低，厚壁菌和变形杆菌比率较高。
一项研究表明，丁酸盐产生菌参与认知功能。有趣的是，该团队还发现MD生酮饮食改善了AD生物标志物，即。MCI患者脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白，其中这些变化与肠丁酸盐增加有关。
已经研究了Aβ积累与微生物群的关系。例如，APP-PS1小鼠是使用最广泛的AD模型，它以年龄依赖的方式展示了Aβ在大脑中的蓄积；然而，它的微生物群不同于野生型小鼠。此外，移植有AD微生物群的小鼠倾向于具有更高的Aβ积累。此外，Aβ聚集可以被微生物群衍生的戊酸酯和丁酸酯抑制。
鉴于AD患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据，研究人员已经开始探索调节微生物群的方法，希望能够改善AD病理学。
尽管肠道微生物群可以通过多种方法进行调控，包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食，但饮食是肠道微生物群的最高级调节剂。
此外，炎症减少也是AD的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸（一种n-3多不饱和脂肪酸）的鱼制品与降低AD风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌，这种蛋白可以防止大脑发炎和衰老。
由于MD对AD的这些改善作用，一项人体试验研究了MD-DASH干预对神经退行性延迟（MIND）饮食的影响，该饮食是MD与DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）的结合，富含水果，蔬菜，全谷类，低脂乳制品和瘦肉蛋白证明，MIND饮食比单独使用MD或DASH更为有效，尽管所有3种饮食均显示出降低AD病理学的益处。
除了某些饮食生活方式外，个别食物还可以带来抗AD病理学的益处。例如，在小鼠模型中，饮用红酒可防止Aβ肽生成并降低AD风险。具体而言，据报道，适度饮酒可减少轴突末端的GABA能发芽，这可能是AD中神经退行性变的部分原因。富含类黄酮的食物，例如黑加仑子，葡萄，柑橘和绿茶，已显示出抑制Aβ沉积并防止tau蛋白过度磷酸化的作用，同时改善了AD的其他生物标志物。
具体而言，据报道，适量饮酒可减少轴突终末的GABA能发芽，这可能是AD中发现的神经退行性变的部分原因。富含类黄酮的食物，如黑加仑、葡萄、柑橘和绿茶，已被证明能抑制β沉积和阻止tau蛋白的过度磷酸化，同时改善AD的其他生物标志物。
虽然大多数研究都在研究健康饮食对改善AD病理的影响，几项研究探讨了直接针对AD肠道细菌的补充剂的使用。
一项随机双盲对照人体试验，研究了12周食用嗜酸乳杆菌（Lactobacillusacidophilus）、干酪乳杆菌（Lactobacilluscasei）、双歧杆菌（Bifidobacteriumbifidum）和发酵乳杆菌（Lactobacillusfermentum）,的益生菌组合的效果，据报道，对认知功能有显著的积极影响，但对氧化应激或炎症没有影响。
一项小鼠实验研究了生物素丁酸钠对早期AD小鼠Aβ水平和行为症状的影响，发现补充丁酸钠12周后Aβ水平显着降低，行为反应增加。
益生菌和益生元的组合合生元也显示出对AD的益处。一项人类研究观察到，AD患者食用开菲尔谷物发酵的牛奶（形成共生物质）90天后，精神能力得到改善，炎症和氧化应激减少。
综上所述，目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善AD是有希望的，但更多的研究是也非常需要。
目前的证据表明，饮食成分的促炎和抗炎能力都可能在AD管理中发挥作用。
富含单糖，饱和/反式脂肪，高级糖基化终产物和加工肉的饮食可能对AD患者的大脑产生促炎性影响，同时可能加速肥胖症，高血压，血脂异常，动脉粥样硬化和2型糖尿病。
相反，富含蔬菜，水果，沙拉，坚果，豆类，浆果，多不饱和脂肪酸，维生素，类黄酮，多酚，益生菌/益生元和全谷物的复杂饮食模式（例如，MD，DASH和MIND）可能有助于预防或减缓认知能力下降和AD进展。
虽然该疾病目前无法得到根治，也无法逆转，但如果在早期就介入治疗，是可以有效延缓疾病的进程。
音乐
对于许多患有阿尔茨海默氏症的人来说，正确的音乐疗法可以在恐惧和孤独的时候提供安慰、快乐。
“以某种方式、形式对音乐做出反应，无论是身体反应、情感反应、社会反应，还是认知反应”，来自伯克利音乐学院音乐治疗系主任乔伊认为，“我们知道痴呆患者的大脑受损，但对音乐作出反应的那部分似乎是最后消失的部分。”
音乐的镇静作用可以减少日常生活中产生焦虑的事件中的躁动，并使阿尔茨海默症患者及其护理者的过渡不那么令人焦虑。
精油
梅奥诊所称，当吸入精油时，它会刺激嗅觉感受器，嗅觉感受器通过中枢神经系统向边缘系统传递正（或负）信息。边缘系统是大脑控制情绪的部分。
梅奥诊所的从业者不会将精油涂抹在患者身上，而是用于供阿尔茨海默患者吸入。
当然吸入太多也不好。如果周围有太多的气味，就像用扩散器一样，使嗅觉系统饱和，甚至再也认不出这种气味了。所以不能过量使用。
几项小型研究表明，薰衣草精油可帮助改善痴呆症患者的行为并改善睡眠。柠檬香脂可以按摩到皮肤或吸入，在减轻压力和焦虑方面显示出优势。生姜精油缓解恶心症状。
但不推荐使用薄荷精油，较刺激，许多人会对它产生不良反应。
瑜伽
关于瑜伽及其对阿尔茨海默氏病的影响的研究在某种程度上是有限的，还远没有定论，但在阿尔茨海默氏症的护理中加入诸如瑜伽之类的补充方法，可能会有助于缓解该疾病的某些症状。
2018年2月发表在《神经生物学的压力》杂志上的一项研究综述指出，越来越多的证据表明，压力可能会对像阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病的发展产生有害影响。
瑜伽具有潜在的好处，可以帮助减轻压力，平息躁动并改善整体情绪。
游戏
大多数专家似乎都同意游戏本身并不能真正改变疾病的生物学或阻止阿尔茨海默氏症对大脑的破坏性作用。
但有研究人员认为，这使他们增加了进行更多社交互动的机会，这比游戏本身更重要，可以提高生活质量，并可能减少认知能力下降。
研究发现，在中老年人参加社交活动，例如去看电影或与朋友外出，或玩填字游戏或纸牌游戏等游戏，发展轻度认知障碍的风险降低了20％。
当然也可能是因为有轻度认知障碍的人没有能力经常降低参加这些活动的机会，因此，需要进一步的研究来调查这些发现。
不同人喜欢玩不同游戏，同一款游戏多次重复也会无聊，以下多款游戏可供参考：
填字、拼图、数独、西蒙、Risk、Azul、Lumosity等。
肠道菌群检测
定期进行肠道菌群健康检测，可以了解该疾病风险，如果能在非常早期的时候及时发现，结合肠道菌群进行多种方式针对性干预（如饮食，益生菌，生活方式的调整等），可能会大大延缓病程。
主要参考文献
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在各大美妆博主的科普下，你可能已经对防晒已经做足了攻略，甚至囤货满满，然而，你可能不知道还有这样一种防晒——“微生物防晒”。
最近，化妆品和皮肤病学领域将其研究重点放在皮肤微生物群及其与皮肤和环境的相互作用上。
现已有研究证明了细菌分子可以阻挡紫外线或逆转它们的有害影响。
为什么细菌可以阻挡紫外线？
在回答这个问题之前，首先我们来认识一下皮肤微生物群。
皮肤是一个复杂的分层器官，提供了非常多样的生态条件。该生态系统是人体最大的生态系统之一，包括细菌、真菌、酵母、古生菌、病毒，甚至螨虫等。
皮肤微生物群如何形成？
从出生开始，一个人的皮肤微生物群是通过分娩后阴道菌群的转移形成的，或者是通过剖腹产分娩时的环境菌群形成的。
皮肤微生物群有什么作用？
皮肤共生菌群对病原体具有几个关键的防御功能，并作为(生物)化学和物理攻击的屏障，以及皮肤先天(通过抗菌肽合成)和适应性免疫系统的调节器。它的成分对免疫稳态至关重要。这种平衡的破坏可能导致疾病，如特应性皮炎，牛皮癣，酒渣鼻，过敏等。
皮肤微生物群主要有哪些菌属构成？
成人皮肤微生物群的组成和分布受皮肤局部参数的调节，且湿润、干燥和皮脂腺皮肤微生物群的数量差异显著。从20多个皮肤部位采集的样本来看：
每个类群的丰度强烈地依赖于适当生态位的特征。例如，亲脂性菌群，如痤疮杆菌Cutibacteriumacnes，在皮脂腺部位发现，而葡萄球菌主要在潮湿部位发展。
葡萄球菌和痤疮杆菌在人体皮肤上的分布
SouakDjouharetal.,Microorganisms,2021
皮肤真菌
关于真菌的研究比较有限，但已经确定马拉色菌是身体和手臂上的主要微生物。其他微生物，包括在足弓上存在曲霉Aspergillus,隐球菌Cryptococcus,红酵母Rhodotorula,附球菌Epicoccum.
在人类皮肤上共鉴定出17种马拉色菌：
以M.restricta、M.globosa、M.sympodialis为主。
皮肤古细菌
人类皮肤微生物群中也有古细菌，2013年出现了关于古细菌的研究，发现古细菌在躯干等特定区域可以代表4.2%的微生物群。已鉴定的物种包括土壤类群古菌、产甲烷菌和嗜盐菌。
在大致了解皮肤微生物群的基本构成之后，我们再来看紫外线对皮肤微生物群的影响。
紫外线对皮肤的影响
紫外线辐射对皮肤的影响因其能量和穿透潜力而异（图2）。
太阳紫外光谱本身根据辐射的波长和能量分为三个部分：
UVC（200-290nm）；
UVB（280–315nm）；
UVA（315–400nm）
UVA分为UVA1（315–340nm）和UVA2（340–400nm）
辐射波长越长，穿透皮肤的深度就越深，也就是UVA的穿透力最强。平流层中的臭氧能有效地吸收紫外线。在海平面上，人类主要暴露于UVB和UVA。
穿透皮肤的紫外线占阳光辐射的5-8%，相当于约5-10%的UVB和90-95%的UVA。这些数值随太阳高度、海拔高度、臭氧、云量和地面反射而变化。
UVA：晒黑、晒老（皮肤光老化）
UVB：晒伤、晒红、晒出水泡
在皮肤中，紫外线辐射被皮肤发色团以及不同的分子吸收，包括DNA、膜脂和反式尿氨酸。这种靶点的多样性解释了大量已知的生物反应。
紫外线对皮肤微生物群的影响
间接影响
紫外线对皮肤的影响可以间接影响皮肤的微生物群，细菌本身已经发展出对紫外线辐射的抵抗力。
已经证明，紫外线辐射影响皮肤微生物群的组成和活性，但其后果是不明确的。
积极影响：导致金黄色葡萄球菌等条件致病菌的减少
消极影响：出现慢性炎症
紫外线辐射可以通过刺激角质形成细胞产生抗菌肽，如hbD2、hbD3、RNase7、psoriasin或S100A12，从而上调皮肤保护性天然免疫机制。
最近，在一个由6名志愿者组成的小组中研究了UVA和UVB对皮肤微生物群的影响。暴露于UVA和UVB后，观察到其皮肤微生物群的组成发生改变。
蓝藻门细菌Cyanobacteria有增加的趋势，而乳酸杆菌科和假单胞菌科有减少的趋势。蓝藻门的增加归因于它们对紫外线辐射的高内在抗性。
蓝藻门细菌发展了多种防御机制，包括紫外线吸收/筛选化合物的生物合成，如类菌胞素氨基酸（MAAs）和酶，包括超氧化物歧化酶（SOD），它们可以对抗氧化应激。
直接影响
紫外线也直接影响皮肤细菌，如痤疮表皮菌，减少其卟啉的生产。
紫外线也作用于另一种常见的皮肤细菌，藤黄微球菌Micrococcusluteus。该菌株具有显著的特性，能够通过逆转紫外线在皮肤暴露过程中产生的顺式尿氨酸来对抗紫外线对免疫系统的有害影响。
这使得化妆品行业在开发用于防晒产品时考虑到了皮肤微生物群。
随着年龄增长，皮肤的自然老化是不可避免的，但是光老化却是可以通过防晒措施来缓解的。
防晒
经典防晒措施：
穿防晒衣(由防紫外线布料制成的衣服)。紫外线可以穿透一般夏天穿的薄棉质衣服。
现代防晒：包括一级保护和二级保护两种手段。
防晒霜能够吸收或反射紫外线。
抗氧化剂、渗透剂和DNA修复酶有助于减少皮肤损伤。
更准确地说，防晒霜可以根据其作用机制分为物理阻挡紫外线、化学吸收紫外线和混合紫外线过滤。
物理紫外线过滤器反射和散射光，特别是UVA和UVB。这些过滤器包括有色化合物和微粉化颜料。在后者中，我们发现了钛氧化物(TiO2)和氧化锌(ZnOexZ-Cote-BASFCareCreations)。
这些过滤器既不能穿透皮肤屏障，也不能进入细胞，在细胞中它们会导致变异，也不能进入体循环。
然而，仅仅保护皮肤不受紫外线照射是不够的。
紫外线与空气污染物的结合已被证明会协同加剧皮肤损伤，加速皮肤老化。
最近的研究显示，紫外线和大气污染物(如香烟烟雾和多环芳烃)之间可以存在协同效应。这些污染物具有内在的皮肤氧化特性，其作用可以增强紫外线的作用。这在UVA和B[a]P(苯并芘)中得到了特别的证明，这是最有害的光反应性多环芳烃之一，通过增加脂质过氧化和DNA损伤导致细胞活力下降。
作为对紫外线过滤器的补充，基于对环境协同损害的内源性保护的策略已经通过刺激天然抗氧化途径或添加例如修复酶、抗氧化剂、肽、天然或生物技术提取物来实现(表1)。
INCI：化妆品成分的国际命名法
抗氧化剂，如维生素C、维生素E、类胡萝卜素、多酚和类黄酮可以减少紫外线产生的活性氧。
“微生物防晒剂”——MAAs
如前所述，类菌胞素氨基酸（MAAs）是地衣、真菌和蓝藻在太阳紫外线照射下产生的天然光稳定次生代谢产物和紫外线吸收化合物。
MAAs通常被称为“微生物防晒剂”，它能以热的形式散发紫外线能量而不产生自由基，还能阻止紫外线诱导的嘧啶酮光产物（6-4光产物）和嘧啶二聚体的形成。这些UVs光产物导致突变、细胞转化和细胞死亡。
MAAs是一种多功能化合物，具有抗紫外线辐射损伤、抗氧化、渗透和热应激等作用。这些分子吸收光的带宽很宽，最大吸收率在310-362nm之间（UVA和UVB范围），摩尔消光系数很高（e=28100–50000M1厘米1).
因此，MAAs可作为化妆品的活性成分，以抵消紫外线辐射的负面影响。
MAAs是典型的小化合物（<400Da），无色，水溶性。已鉴定出20种形式的MMAs，研究最多的是Porphyra-334、shinorine和mycsporin-glycine.
这些化合物具有类似的结构，由含有环己酮或环己烯胺环的4-脱氧戊醇组成，环己烯胺环与氨基酸或亚氨基醇的氮取代基共轭。
许多研究表明，MAAs是抗氧化剂，因为它们通过防止脂质过氧化和超氧自由基活性来对抗氧化损伤。例如，红藻紫菜提取物，商品名为Helioguard365a（瑞士MibelleAGBiochemistry），据称是一种天然防晒霜，含有脂质体MAAs、shinorine和紫菜-334的混合物（表1）。这种化合物对UVA引起的DNA损伤的光保护作用已在体外HaCaT细胞中得到证实。
表皮葡萄球菌——抑制紫外线诱导的新生细胞生长
最近的研究强调了皮肤细菌的一种新功能，它可以保护皮肤免受外部攻击，比如紫外线辐射。表皮葡萄球菌产生一种化合物6-HAP（6-N-羟基氨基嘌呤），具有预防肿瘤的保护活性。该分子能抑制DNA合成，选择性地阻止肿瘤细胞的增殖，抑制紫外线诱导的新生细胞生长。
藤黄微球菌——减轻紫外线辐射
众所周知，UVB辐射通过反式尿氨酸（trans-UCA）到顺式尿氨酸（cis-UCA）的光异构化来降低细胞介导的免疫。研究还表明，皮肤共生的藤黄微球菌micrococcusluteus能够将顺式UCA降解为反式异构体，从而可能降低UVB的免疫抑制作用。因此，这种细菌可以减轻紫外线辐射的有害影响。
此外，藤黄微球菌特别产生一种有趣的酶，一种核酸内切酶，它有能力提高DNA修复酶复合物的效率。这种核酸内切酶可以被包裹在磷脂包被膜中，以促进其进入细胞。
光裂解酶——抵消紫外线产生的DNA光产物形成
为了限制DNA损伤，另一类酶，光裂解酶，是光破坏防御领域的主要研究对象。这些酶由许多自然暴露于紫外线辐射下的动物物种、植物和细菌产生，但在包括人类在内的胎盘哺乳动物中不编码。
光裂解酶属于一类50-60kDa的黄蛋白，被可见光谱的蓝光或紫外光激活。如前所述，它们能够抵消紫外线产生的DNA光产物的形成，如环丁烷嘧啶二聚体（CDPs）和6–4光产物。
光裂解酶是一种特定的产物，但其作用机制尚不清楚。不过作者已经证明，用脂质体局部治疗人类皮肤，脂质体中含有一种从蓝藻中分离出来的光裂解酶，即Anacystisnidulans，能够降解40%的紫外线照射产生的CDP，并减少红斑。同时，表皮细胞间粘附分子-1（ICAM-1）减少，对免疫和炎症起作用。此外，光解酶似乎能有效降低UVB的有害作用并产生免疫保护。
痤疮表皮杆菌——分泌抗氧化酶
最近的一项研究表明，皮肤共生细菌，痤疮表皮杆菌，能够分泌一种抗氧化酶。这种被称为RoxP的蛋白质是痤疮丙酸杆菌的自由基加氧酶，在体外促进有氧细菌的生长。
另一项研究表明，RoxP积极影响单核细胞和角质形成细胞的活力暴露于氧化应激。这种酶可能有助于减少与紫外线暴露有关的氧化应激。
放线菌——抑制紫外线诱导的新细胞生长
防止紫外线损伤的细菌营养方法
现在大家都知道各种各样的膳食补充剂对皮肤健康有好处。最近，口服补充抗氧化剂(如抗坏血酸、类胡萝卜素或多酚)和益生菌被提议保护皮肤免受紫外线辐射引起的损害。
许多研究表明肠道免疫轴与皮肤有关，食用含有益生菌的食物可以改善皮肤健康，维持皮肤稳态，调节皮肤免疫系统。
LactobacillusjohnsoniiNCC533(约氏乳杆菌NCC533)
对于紫外线辐射引起的皮肤损伤，益生菌如约氏乳杆菌NCC533(La1)的功效已被证实。
研究表明，约氏乳杆菌的吸收可以通过防止紫外线产生的白细胞介素-10的增加来增强皮肤免疫系统稳态，并减少表皮朗格汉斯细胞的募集。
鼠李糖乳杆菌
以同样的方式，一种益生菌鼠李糖乳杆菌(LactobacillusrhamnosusGG,LGG)的施用被证明可以防止皮肤肿瘤的发生，这是由于其脂磷壁酸(lipoteichoicacid,LTA)的活性，LTA是革兰氏阳性菌细胞壁的一种成分。
在小鼠模型中，LTA降低了紫外线诱导的皮肤免疫抑制，从而显著降低了紫外线诱导的皮肤肿瘤生长。
还可以考虑其他的光保护候选种，如植物乳杆菌HY7714、短双歧杆菌和长双歧杆菌。这些观察结果是很有希望的，但还需要在人类身上得到证实。
目前的防晒策略多种多样。优化策略可以使用改善紫外线内源性保护反应的成分和/或修复或抗氧化酶，对紫外线暴露后的皮肤恢复具有积极作用。
附录：防晒常识
#01化学防晒和物理防晒有什么区别？
化学防晒霜的作用就像海绵一样吸收阳光。它们包含以下一种或多种活性成分：氧苯甲酮，阿伏苯宗，辛酸盐，辛二烯，高渗酸盐和辛氧酸盐。这些配方往往更容易擦入皮肤，而不会留下白色残留物。
物理防晒霜的作用就像护盾一样在皮肤表面，使太阳光线偏转。它们包含活性成分氧化锌和/或二氧化钛。皮肤敏感者或小朋友，请尽量选择物理防晒霜。
#02什么人需要防晒？
任何人，不论年龄，性别或种族，都需要防晒。
（6个月以下的婴儿尽量避免使用防晒霜，可以选择戴帽子，穿长袖等方式。）
#03如果使用防晒霜需要多少量？
如果只涂脸的情况下，需要一个一元硬币或以上的量。涂身体需要在这个基础上增加相应的量，如果是在海边沙滩上，按照AAD（美国皮肤学会年会）的规定，至少要涂满1盎司的防晒霜才能完全覆盖身体。
#04防晒霜上SPF和PA代表什么？
PA值是衡量防晒产品UVA的防护能力，美国产的和部分欧洲产的防晒霜并没有标有PA，市面上一般有PA+,PA++,PA+++三个等级。PA＋：有效；PA++：相当有效；PA+++：非常有效
#05多久补涂？
在户外时，请大约每两个小时后补涂，或在游泳或出汗后补上。
#06防晒霜多久失效？
如果每天以正确的量使用防晒霜，那么一瓶不会使用太久。
FDA要求所有防晒霜保持其原始强度至少三年。如果已过期，请扔掉防晒霜。
#07防晒霜的成分安全吗？
FDA提议的规则对防晒成分进行了分类。FDA提议将两种成分“普遍认为是安全有效的”（GRASE）：
二氧化钛、氧化锌
FDA提议不要添加其他两种成分：
聚氨基甲酸乙酯、甲苯胺水杨酸酯
#08防晒喷雾如何？
FDA还在评估喷雾防晒霜的安全性和有效性。使用防晒喷雾的挑战在于，你很难知道是否使用了足够的防晒霜来遮盖身体所有暴露在阳光下的区域，有可能会导致覆盖范围不足。使用喷涂防晒霜时，请确保喷涂足够量并擦拭以确保均匀覆盖。
为避免吸入喷雾防晒霜，切勿将其喷涂在脸部或嘴部周围或附近。或者喷的时候应避开人群，注意风向，以免自己或他人吸入。
#09含有驱虫剂的防晒霜值得买吗？
AAD不建议购买标签上注明含有驱虫剂的防晒霜。
建议购买单独的产品，因为：
防晒霜应自由使用，并经常使用
驱虫剂应少用，且应比防晒霜少使用
参考文献：
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可能大部分人都有过：气胀、肿胀或膨胀。对许多人来说，这些可能是短暂的感觉，一般发生在进食后。然而，对于有些人来说，腹胀气和腹胀（腹部膨胀）是慢性和长期并且反复发作严重影响生活质量。
腹胀的患病率很高，在普通人群中为16%-31%，肠易激综合征（IBS）患者中为66%-90%。女性腹胀率普遍高于男性，而便秘型IBS患者（IBS-C）腹胀率高于IBS患者腹泻。
腹胀气和慢性腹胀对生活质量的影响很大。75%的腹胀（无IBS）患者的症状为中度至重度，而50%的患者报告症状导致日常活动减少。
腹胀气（Abdominalbloating）是一种主观感觉，即有气体滞留，或感觉压力或膨胀没有明显可见的扩张。有些时候是一种饱腹感或压迫感，这种感觉可以发生在腹部的任何部位（上腹部、中部、下部或全身）。
腹胀（Abdominaldistension）是定义为腹围可测量的增加，是腹围增大的客观表现。患者通常描述他们看起来“像气球”或“像我怀孕了”。
这些症状通常是并存的，当然也可以分别发生。
根据罗马四世的标准定义，腹胀气和腹部胀大通常与其他功能性胃肠道疾病（例如功能性消化不良，肠易激综合征和功能性便秘）同时发生。一项研究发现，只有50%-60%的腹胀患者报告腹部膨胀，从而突出了这些疾病的不同性质。
过去，腹胀气被认为直接与腹部膨胀有关，但最近的研究表明，腹胀并不总是伴有‘腹胀气’，因此腹胀气和腹部膨胀应被视为具有不同机制的独立疾病。
腹胀气和腹胀的病因很复杂，本质上常常是多因素的，而且还不完全清楚。鉴别诊断包括器质性和功能性疾病（下表）。
表腹胀气和腹胀的常见原因
大多数患者认为，他们的症状是由于胃肠道（GI）内“气体”数量增加所致，尽管这仅占少数患者的症状。正常的气体产生，吸收和排泄如下图所示。计算机断层扫描（CT）成像显示，只有25%的功能性胃肠疾病（FGID）患者在自发性腹胀发作期间或食用“高胀气”饮食后，管腔气体增加。
正常的气体产生，吸收和排泄
LacyBEetal.ClinGastroenterolHepatol.2021
腹胀和腹部胀大的发生可能有多种原因，包括食物不耐受，先前的感染会干扰肠道菌群，内脏感觉紊乱，肠运输延迟或内脏反常等(下图)。
腹胀气和腹胀的病理生理学
01小肠细菌过度生长与碳水化合物不耐受
小肠细菌过度生长（SIBO）和碳水化合物（例如乳糖和果糖）不耐受是导致腹胀气和腹部胀大的常见原因。过量的小肠细菌会由于碳水化合物的发酵而导致症状，随后会产生气体，并导致小肠的拉伸和扩张。
尽管尚未对SIBO患者进行充分研究，但感觉改变和内脏反射异常也可能起作用。碳水化合物不耐受症可能会导致渗透力增加，体液过多滞留以及结肠中过度发酵，从而导致腹胀和胀大症状。
对于诊断SIBO的理想检测方法尚无共识，因此很难确定其真实患病率。此外，没有前瞻性试验评估单纯诊断为慢性腹胀气和腹胀的患者来确定SIBO或食物不耐受的患病率，因此，大多数数据来自研究较充分的有关FGID（胃肠道功能紊乱）和IBS数据。
一项meta分析报告SIBO在健康对照组的患病率为0%-20%，而在IBS患者中患病率为4%-78%。
众所周知，饮食习惯可能是造成腹部症状的原因，并且已在努力证明饮食与IBS症状之间的关系。
碳水化合物吸收不良如何通过增加渗透活性和增加细菌发酵产气的生理效应而引起胃肠道症状（例如腹胀）。可能有几个因素起作用，包括：
（1）摄入的碳水化合物量；
（2）进食时是否伴产气食物或其他食物；
（3）胃排空率（餐食进入小肠的速度有多快）；
（5）膳食中是否含有能分解碳水化合物的酶的细菌；（6）结肠细菌对个人饮食的适应性；
（7）宿主因素，例如是否存在内脏超敏反应。
此外，乳糖不耐症可能导致IBS发生发展。在小肠中，二糖被肠酶分解成单糖，然后被吸收。如果不进行此过程，则二糖到达结肠，然后被细菌酶分解成短链碳酸和气体。因此，IBS患者乳糖吸收不良可能会产生腹胀的症状。
此外，一个新的假设，提出了，过度向小肠和结肠递送高发酵但吸收差短链碳水化合物和多元醇的（统称FODMAPs、发酵寡糖、二糖和单糖类和多元醇）可能会导致胃肠道症状的发展。
FODMAPs是小分子，具有渗透活性，并且与长链碳水化合物相比，发酵非常迅速。这些分子诱导了相对选择性的细菌增殖，尤其是双歧杆菌的增殖，并且间接证明了这些分子可导致远端小肠细菌种群的扩大。
FODMAP组中的碳水化合物清单以及包含这些碳水化合物的食物的示例
在一般人群中，食物耐受性的症状相似，其患病率约为20％。糖耐量的真正患病率尚不清楚，因为糖耐量未必与呼气试验中的糖吸收不良有关。
乳糖酶缺乏本身并不会引起吸收不良，因为并非所有乳糖酶缺乏的个体都在摄入乳糖后出现症状。这表明在某些患者中可能需要其他因素（例如，遗传易感性，内脏超敏性）。
02肠道菌群异常
通过比较IBS患者和健康对照受试者，确定了肠道微生物群的数量和构成差异，一项研究指出，与患有腹胀的IBS患者和健康对照者相比，没有腹胀的IBS患者中瘤胃菌科和拟杆菌科成员显著减少。
来自韩国的使用16SrRNA基因研究也表明，IBS和非IBS粪便样品之间在多样性和优势方面存在显着差异。此外，这些微生物变化改变了肠道中的蛋白质和碳水化合物的代谢。
来自日本的一项研究还显示，IBS患者的韦荣氏菌（P=0.046）和乳杆菌（P=0.031）的计数高于对照组。此外，他们的乙酸（P=0.049），丙酸（P=0.025）和总有机酸（P=0.014）的水平明显高于对照组，这与腹痛，腹胀和肠蠕动等症状有关。
另一项研究表明，IBS患者产生的H2较多，但IBS患者和对照组的总气体排泄量相似。这可能与耗氢细菌在结肠发酵中的变化有关，这可能是IBS发病机理中的重要因素。
破坏宿主和肠道菌群之间的平衡会导致粘膜免疫系统发生从微观到明显的炎症变化，这也会导致肠道感觉运动功能和免疫活性发生变化。
此外，这些改变的微生物群可能在发酵气体类型和体积上产生差异，这可能是腹胀患者症状的原因。已经有一些报道证实结肠菌群产生的气体类型与腹胀之间的关系。
甲烷产量低的人在摄入山梨糖醇和纤维后报告腹胀和痉挛明显增加，甲烷产量高的人显示出严重的乳果糖不耐症患病率低水平。因此，产甲烷菌群的作用在腹胀的发病机理中可能很重要。
03异常胃肠蠕动
腹胀常见于胃轻瘫患者（超过50%）和小肠运动障碍患者（如慢性假性肠梗阻和硬皮病）。一项对2000多名功能性便秘和肠易激综合征患者的前瞻性研究表明，90%以上的患者出现腹胀症状。
在肠易激综合征患者中，与正常运输的患者相比，结肠运输延长的患者腹胀更大。功能性腹胀和IBS患者近端结肠的气体清除受损，但结肠对气体输送的适应能力正常。
04盆底功能障碍
05腹腔干扰（腹肌性神经痛）
盆腔出口梗阻已被证明会延迟结肠传输。腹腔干扰在一些患有慢性腹胀气和腹胀大的患者中，出现了一种自相矛盾的腹肌反应，称为腹肌神经性神经痛。在这个过程中膈肌收缩(下降)和前腹壁肌肉放松。这种反应与对腔内气体增加的正常生理反应相反，膈肌放松，而腹前肌收缩，以增加腹腔的颅尾容量而不突出（见下图）。
正常和异常内脏反射
CT扫描研究表明，腹胀患者的腹壁突出明显，膈肌下降，腔内气体增加相对较小。相比之下，发现腹胀和肠动力障碍的患者腔内气体含量显着增加，从而导致膈肌上升。在功能性消化不良（FD）和餐后腹胀的症状中，还发现了腹痛性神经痛。
06内脏过敏
腹胀的感觉可能源自患者的腹部内脏，其中正常刺激或肠道内气体含量的微小变化可能被认为是腹胀。事实上，在一些IBS患者中，小肠收缩的感知阈值低于正常水平。另外，IBS患者中有报道称通过相继性球囊扩张评估了直肠知觉改变。与腹胀和胀气症状相比，仅具有腹胀症状的IBS患者内脏过敏性增高。
自主神经系统也可能有助于调节内脏敏感性。众所周知，交感神经激活可增加FD患者对肠扩张的感觉。同样，自主神经功能障碍也会影响IBS患者的内脏敏感性。这个机制可以在腹胀发挥作用。
此外，已经提出内脏知觉可能受到认知机制的影响。即，腹胀的IBS患者更加注意其腹部症状，这是一种过度警惕。
另外，患有IBS的女性患者在月经期阶段腹部疼痛和腹胀加重，此时直肠敏感性增强可能会导致腹胀，但不会导致胀气。两者合计，改变的感觉阈值与改变的意识知觉组合可能解释腹胀的机制。
07肠气积聚
在空腹状态下，健康的胃肠道仅包含约100mL气体，几乎平均分布在6个隔室中：胃，小肠，升结肠，横结肠，降结肠和远端（骨盆）结肠。餐后气体增加约65％，主要在骨盆结肠。
肠道气体过多被认为是引起腹胀和扩张的可能原因，许多研究人员试图确定这种观点。一些使用腹部平片的研究表明，IBS患者的肠内气体量比对照组大。
因此，这些观察结果表明，增加的气体量可能不是造成腹胀的主要机制，而更常见的是问题的根源是气体的运输或分配受到损害。
08肠腔内容物
腹胀在没有气体滞留的情况下发展，而可能是由其他肠内容物引起的。通过观察健康受试者对乳果糖或2种类型的纤维（蚤草或甲基纤维素）对膳食补充剂的反应，对气态症状进行了随机，双盲，交叉研究。
乳果糖组的气体通过量，直肠气体的主观感觉和呼吸氢排泄显着增加，而纤维组则没有。但是，所有3组的腹胀感均增加。因此，已经提出，腹腔内增大而不是气态填充可能是腹胀的原因。
在另一项研究中，麸皮在不引起对照组症状的情况下加速了小肠运输并提高了结肠清除率，但IBS腹胀患者的小肠运输并没有进一步加速。因此，他们推测麸皮可能在结肠中引起增加的膨大作用，从而导致IBS患者腹胀加剧。甚至建议应重新考虑在IBS中使用麸皮，因为过量食用麸皮可能会导致IBS患者出现腹胀等症状。
尽管需要更多的研究来进一步了解它们之间的关系，但某些IBS患者的腔内膨大可能会加重腹胀。
09便秘
许多便秘患者会伴有腹胀。还有一种趋势，即IBS-C患者（便秘型）比IBS-D（腹泻型）患者更普遍，尽管在某些研究中它在统计学上不显着。
粪便由小肠转运以及结肠直肠的运输减慢，会大概率加剧了便秘病人腹胀。另外，便秘可以与麸皮相同的方式通过腔内膨胀作用促进腹胀。
10心理方面
腹胀是患有IBS的女性的常见症状。当腹胀更加严重时，存在一种增加心理困扰指数的趋势。而且，腹胀患者显示焦虑和抑郁增加，这提出了心理困扰可能导致感觉到的腹胀严重性的假说。
11肠道菌群异常
虽然在IBS性别角色的问题已经从许多研究提出，性别差异在气胀和膨胀的机制尚不清楚。如前所述，一些研究表明，腹胀是月经的常见症状之一。
激素效果也已推测，即，生殖激素的整个月经周期和在绝经后的变化可以影响肠能动性和内脏感觉。
此外，性别的症状表达差异也被认为是一种可能的解释。尽管关于这些差异的潜在机制的更多研究仍有待确定，但似乎有可能推测，荷尔蒙波动可能导致女性IBS患者腹胀。
治疗可能对患者和提供者具有挑战性，没有任何一种疗法能够持续取得成功。成功的治疗包括确定病因，评估严重程度，教育患者并使患者放心以及设定期望值。治疗选择包括饮食变化，益生菌，抗生素，促运动剂，解痉剂，神经调节剂和生物反馈。
认识到治疗需要个体化，以临床实践中通常遵循的顺序列出治疗方法（下表）。
1饮食改善
包含吸收不良的糖醇（如山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇和甘油）的人造甜味剂可促进气体产生。
证据表明糖吸收不良的81％的功能性腹胀患者出现症状改善。
大约70％具有非乳糜泻谷蛋白敏感性患者出现腹胀。
与安慰剂相比，以前接受无麸质饮食控制的IBS患者在接受麸质刺激1周后，腹胀明显恶化。
2益生菌
益生菌是一种有益于宿主的活微生物，可以修饰肠道微生物组，从而有可能改善腹胀。益生菌的组合和配方很多。但是，评估益生菌腹胀改善情况的设计良好的研究很少。
对干酪乳杆菌菌株GG(LactobacilluscaseistrainGG)，植物乳杆菌Lactobacillusplantarum和罗伊氏乳杆菌Lactobacillusreuteri的研究表明，IBS腹胀的患者没有益处。
随机分配给L.sporogens/bacilluscoagulans的IBS患者的腹胀严重程度评分有显着改善。
而双歧杆菌的研究也证明了疗效。然而，在最近的一项多中心试验中，在从普通人群中招募的受试者中，被包封的婴儿芽孢杆菌35624未能显示出腹胀分数的任何差异。
3抗生素类
用于腹胀治疗的最常研究的抗生素是rifaximin（利福昔明）。
4解痉药
如果平滑肌解痉药是由于胃肠道的气体扩张引起的，则可能会改善症状。
对解痉药的两项荟萃分析着重于腹胀或扩张症状。第一个评估了6项研究，涉及885名患者和5种不同的药物。与安慰剂相比，IBS患者的平滑肌松弛剂更有可能改善腹胀症状（优势比为1.46；95％置信区间为1.10-1.94）。
对涉及1419名患者和4种不同药物的7项研究进行了第二次荟萃分析，发现镇痉药优于安慰剂，尽管两项研究的优势比均为临界值（优势比为1.455；95％置信区间）。
对IBS患者进行的一项前瞻性，随机，安慰剂对照试验（RomeIII标准；n=285）发现，相比安慰剂，匹维溴铵(Pinaveriumbromide)和西甲硅油(simethicone)的组合在缓解腹痛和腹胀症状方面更有效。
Pinaveriumbromide(匹维溴铵)，是一种对胃肠道具有选择性的L型钙通道阻滞剂，能有效缓解疼痛、腹泻和肠道不适,对肠易激综合征(IBS)具有有良好的研究效果。
simethicone（西甲硅油）是一种具有表面活性的胃肠道用药，服用后不会被吸收，但是可以改变消化道中存在于食物或者黏液中的气泡的表面张力，使气泡分解。而释放出来的气体可以被肠壁和胃壁吸收，通过蠕动逐渐排出体外。在临床中，主要是用于由于肠道内产气过多引起的腹胀或者是腹部手术后卧床的病人。也可用于胃镜、X线、超声检查等作为双重对比显示造影剂的添加剂，用于消除胃肠道中的气体，使检查得更为清楚。
5便秘药
在一项对1171例IBS-C（罗马Ⅱ标准）患者进行的随机、安慰剂对照研究中，每天两次lubiprostone（8μg）改善整体IBS症状和腹胀（P<0.05）。
一项为期48周的lubiprostone开放性研究（24μg（每日两次）在慢性特发性便秘（CIC）患者（n=248）中发现，与基线检查时相比，腹胀有所改善（P<0.011），但安慰剂组不包括在内。
两项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了linaclotide（145或290ug）的疗效和安全性。在为期12周的研究中，1276名CIC患者的两种剂量均改善了腹胀症状（P<0.001）。
在一项前瞻性随机研究中，483例CIC患者（罗马II标准）伴有中度至重度腹胀，每天服用一次利那洛肽（Linaclotide）与安慰剂相比，腹胀症状显著改善。
在一项随机试验中，对1394名CIC患者进行的安慰剂对照研究（罗马III标准）与安慰剂相比，每天服用一次3毫克和6毫克剂量的普卡那肽（Plecanatide）均能改善便秘和腹胀症状。
最后，两个相同设计的随机对照组，双盲安慰剂对照研究评估了普利卡那肽治疗IBS-C的疗效和安全性（n=2189）。两种剂量（3和6毫克，每天一次）都能改善腹胀症状（P<0.001）。
Linaclotide(利那洛肽)是一种有效和选择性的鸟苷酸环化酶C(guanylatecyclaseC)激动剂;开发用于研究便秘型肠易激综合症(IBS-C)和慢性便秘。
普卡那肽（Plecanatide），由美国Synergy制药公司研发,是尿鸟苷蛋白(uroguanylin)的类似物,含有16个氨基酸的环状多肽,具有促尿钠排泄的鸟苷酸环化酶受体激动药的作用,能调节胃肠道中的酸碱离子,诱导液体转运进入胃肠道,增加胃肠道的蠕动,适用于治疗成人慢性特发性便秘。
6促动剂
促动剂用于治疗FD（功能性消化不良），胃轻瘫，CIC（慢性特发性便秘）和IBS（肠易激综合征）的症状。
关于使用动力学治疗慢性腹胀和腹胀的数据是有限的。胆碱酯酶抑制剂可改善空肠输注患者的气体清除率。
在一项针对IBS患者的随机，安慰剂对照小型随机研究中，Pyridostigmine在改善腹胀症状方面优于安慰剂（n=20）。
对4个随机，对1596名亚裔和非亚裔妇女进行的安慰剂对照研究发现，每天服用2毫克prucalopride（5-HT4激动剂），可改善大便次数，减少腹胀症状。
对34例胃轻瘫患者进行的安慰剂对照交叉研究发现，prucalopride（2毫克，每天一次）改善了全身胃轻瘫症状，包括腹胀和腹胀症状（P<0.0005）。
prucalopride（普卡洛必利），是一种选择性血清素4型(5-HT4)受体激动剂，这是一种胃肠促动力剂，可刺激结肠蠕动，提高肠道运动机能。
7神经调节剂
在大脑和肠道中起作用的药物已被重新标记为“神经调节剂”。
该组包括中枢和外周作用剂。迄今为止，尚无研究将腹胀作为一种单一症状。FD患者的很大的研究表明，这两种amitriptyline和escitalopram（10毫克，每天）与安慰剂相比显著改善餐后腹胀。
对17名FD患者的交叉研究表明，buspirone是一种5-HT1A受体激动剂，可显着改善整体腹胀的严重程度。
在一项针对23名IBS患者的为期6周的交叉研究中，citalopram（先20mg，然后40mg每天四次）显着改善了腹胀的频率和严重程度，而与焦虑和抑郁无关。
8生物反馈
在一项对45名具有各种FGID的患者的研究中，腹胀发作与内脏反射异常有关。
利用肌电信号提供的视觉指导，对26例患者进行生物反馈治疗，使所有患者都能有效地控制肌肉活动并改善扩张。这些结果在随后的一项随机，安慰剂对照试验中得到了证实，该试验在44名FGID并有餐后腹胀症状的患者中进行。
在一项对52名慢行性便秘患者的研究中，生物反馈疗法显示可显着减少骨盆功能不全和骨盆出口梗阻患者的腹胀症状。
对患有特发性便秘并伴有盆底功能障碍或结肠缓慢转移的各种患者的其他研究还显示，生物反馈疗法后，腹胀症状显着减轻。
没有研究评估使用骨盆底物理疗法来单独治疗功能性腹胀。
腹胀气和腹胀是非常普遍的症状。评估具有腹胀气和腹部胀大症状的患者时，从业者面临许多挑战。
首先，确定潜在的病因，因为这可能有助于查明所需的诊断测试。
其次，识别其他器质性或更严重疾病的警告信号。
第三，评估可能导致腹胀的饮食，药物，医学，外科和行为因素。
第四，考虑引起腹胀和腹胀的主要潜在生理过程，以期开始特定治疗（例如，碳水化合物不耐受的饮食干预与内脏反射异常的行为疗法的比较）。
基于机制的管理性腹胀和扩张应该是理想的，但阐明个别患者的关键操作机制并非总是可行的。通过评估肠蠕动的频率和粪便的稠度以及特殊的成像技术以测量胀气发作期间的腹部形状，可以通过详细的饮食史来收集一些线索。
长期严重的情况下，可能需要将患者转至专门的中心，在该中心可以测量对腔内刺激做出反应的运动性，内脏敏感性和腹肌活动。集中于推测或证明的致病机理的治疗资源包括饮食调节，微生物组调节，促进气体排出，减弱内脏知觉以及通过生物反馈控制腹壁肌肉活动。
最后，提供者应就不同疗法的风险和益处进行深入的讨论，并综合考虑涉及成本，功效和安全性的因素。
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你知道吗？有一种菌群可改善人体免疫反应并有助于预防肠道疾病。还具有抑制过敏，降低胆固醇并改善皮肤健康的作用。它就是——长双歧杆菌Bifidobacteriumlongum。
定义发现
双歧杆菌广泛分布在为它们的后代提供有父母进行照料的活生物体中，例如：哺乳动物，鸟类和社交昆虫。到目前为止，尚未从其他动物（如爬行动物和鱼类）中分离出双歧杆菌。因此，它们的生态分布的重要原因可能是由亲代/照护者直接将双歧杆菌细胞传给后代。
长双歧杆菌是自然存在于人类胃肠道中的革兰氏阳性棒状细菌，是最早在婴儿通过产道时在肠道内定殖的细菌之一。这些细菌也被称为益生菌。婴儿双歧杆菌Bifidobacteriuminfantis和猪双歧杆菌Bifidobacteriumsuis是长双歧杆菌的亚种。
结构代谢
双歧杆菌是革兰氏阳性，厌氧性和分支杆状细菌。它们也是非运动的和非孢子形成的。
双歧杆菌通过磷酸酮醇酶途径产生己糖代谢。果糖-6-磷酸磷酸酮醇酶(F6PPK)是其重要组成部分。
长双歧杆菌将糖发酵成乳酸，这有助于降低肠道的pH值。“它具有修复氧化损伤的酶的同系物，例如NADH氧化酶和NADH过氧化物酶。它还含有逆转氧化损伤的蛋白质和脂质，如：硫醇过氧化物酶，烷基过氧化氢还原酶（ahpC），肽甲硫氨酸亚砜还原酶。”
长双歧杆菌基因组存在编码各种专门用于分解寡糖的蛋白质。该菌在结肠中长期存在，是因为它能代谢宿主或其他肠道菌群吸收不良的底物。
1增强免疫力
一项针对婴儿双歧杆菌的小型研究表明，婴儿双歧杆菌可起到预防脊髓灰质炎病毒的作用。婴儿双歧杆菌改善了实验志愿者的免疫反应。
多种因素可以促进肠道健康。健康的肠道菌群是支持肠道健康，改善免疫功能并可能降低某些疾病风险的因素之一。
研究人员认为，双歧杆菌对早期生命疾病的保护能力是通过产生短链脂肪酸（SCFA）和乳酸，通过特定的免疫刺激和肠道环境酸化来发挥作用。
长双歧杆菌还激发了45名接受过流感疫苗的住院的年迈患者的免疫功能。与其他知名的菌株相比，婴儿双歧杆菌在老年患者的血液中具有较强的免疫调节作用。
2降低传染病
实验表明，长双歧杆菌通过微调炎症反应和加快肺恢复来保护小鼠免受肺炎诱发的死亡。婴儿双歧杆菌可以抑制小鼠轮状病毒感染，口服长双歧杆菌可以保护小鼠免受铜绿假单胞菌引起的肠道败血症的侵害，且大大提高了伤寒沙门氏菌感染小鼠的存活率。
用长双歧杆菌喂养的婴儿显示出呼吸道感染的比率较少。在27名接受流感疫苗的老年受试者中，长双歧杆菌补充剂减少了流感和发烧率。
3减轻和治疗胃肠道感染
益生菌通常与抗生素结合使用，以降低胃肠道感染的风险并防止有益菌的死亡。此外，一些研究表明，用含有双歧杆菌的益生菌进行治疗可以通过减少腹泻来帮助治疗类似艰难梭菌的感染。
4改善腹泻和便秘
肠易激综合征（IBS）通常以腹痛或不适为特征，并伴有大便次数和/或稠度变化，可能导致腹泻和/或便秘。
关于IBS的临床实践指南得出结论，根据一些随机临床对照试验，长双歧杆菌可以改善IBS患者的总体症状。
婴儿长双歧杆菌可以改善腹部疼痛/不适，腹胀，排便困难。
长双歧杆菌还降低了IBS小鼠的内脏超敏性，显著降低大鼠第一疼痛行为和总疼痛行为的内脏痛阈压。
5预防湿疹
许多研究表明，使用含有双歧杆菌菌株的益生菌在妊娠和哺乳期给予母亲以及婴儿，可以预防婴儿和儿童的湿疹。但当涉及湿疹治疗时，益生菌的有益用途是多样的，所以需要更多的研究来确定其益处。当给孩子进行任何补充之前，请应该先进行肠道菌群检测或咨询医生的建议。
6减轻过敏
在柳杉花粉过敏患者中，摄入添加长双歧杆菌的酸奶或粉末可减轻主观症状并影响过敏的血液标志物。鼻症状，如瘙痒，鼻漏，堵塞以及喉咙症状往往可以得到缓解。
实验表明，双歧杆菌菌株减轻了小鼠的过敏性气道炎症和食物过敏症状。口服长双歧杆菌可抑制IgE水平并改善IgG2a/IgG1比例。它也增加了小鼠的Th1细胞因子并降低了Th2细胞因子的产生。长双歧杆菌平衡了Th1/Th2反应并减轻了小鼠的β-乳球蛋白过敏性炎症。
7减少胆固醇
长双歧杆菌降低了总胆固醇，特别是在中度高胆固醇血症患者中。长双歧杆菌补充剂可明显降低高胆固醇血症大鼠的总胆固醇，肝脂质沉积和脂肪细胞大小，并积极影响肝肾功能。
给大鼠喂食富含胆固醇的食物，并补充长双歧杆菌，结果发现，甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和丙二醛显著降低。
8减轻精神分裂症
每天服用长双歧杆菌可减轻小鼠的精神分裂症饲养行为，降低静息时的血浆皮质酮水平以及犬尿氨酸与色氨酸的比率。
9治疗焦虑和抑郁症
长双歧杆菌可以使感染性结肠炎小鼠焦虑样行为和海马脑源性神经营养因子（BDNF）正常化。
服用婴儿双歧杆菌可逆转抑郁症。长期服用婴儿双歧杆菌可保护大鼠免于因母体分离引起的压力而导致的抑郁症状。
目前已经有研究了长双歧杆菌对细胞水平的影响。这些可能反映长双歧杆菌在人体中的作用机制。
以下列举的均有研究文献支持。
炎性条件
●降低IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-18，TNF-α的表达。
●IL-27升高。
●降低CD80，CD40，CXCL1，CRP，iNOS的和抗微生物肽Reg3b和Reg3g。
传染性条件
●增加天然杀伤（NK）细胞活性。
●血清IgA增加和IgG2a产生减少。
●IL-2，IL-12和IL-18升高。
●降低IL-6和IL-8。
●TNF-α降低。
●既增加了和减少IL-10，并降低和增加的IFN-γ
变态反应
●减少IgE和改进了的IgG2a/IgG1的比。
●IgA增加。
●Th1细胞因子增加而Th2细胞因子产生减少。
●降低IL-4和IL-5。
●增加IL-10，IL-12和TGF-β。
●增加或降低的IFN-γ。
●抑制了MDC和TARC。
●CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞增加。
乳糜泻
●降低TNF-α。
●NFκB增加。
●IL-10升高。
●减少的CD3+T，CD4+和CD4+/Foxp3+细胞和增加的CD8+T。
●MIP-1β升高。
下面具体以长双歧杆菌BB536为例，对长双歧杆菌的缓解过敏感染，调节代谢，调节免疫等作用进行详细阐述。
长双歧杆菌BB536与肠道微生物群协同作用，改善胃肠健康，调节宿主免疫稳态，缓解过敏性疾病和感染状况。
WongCB,etal.,JournalofFunctionalFoods,2019
长双歧杆菌BB536通过与人体肠道微生物群串扰调节肠道代谢。
（A）BB536通过促进前体庚二酸的产生调节生物素的生物合成，并使Bacteroidescaccae将其进一步代谢为生物素，从而促进宿主肠道内稳态。
（B）BB536通过交叉喂养机制影响共生丁酸生产菌（如直肠真杆菌）的代谢活性。BB536在碳水化合物发酵过程中产生的乙酸盐作为底物，维持Eu.rectale的生长，刺激丁酸盐的产生。
长双歧杆菌BB536的免疫调节作用
（A）肠道微生物群的波动，特别是脆弱拟杆菌的过量，有助于干扰宿主免疫和发展过敏性疾病。在过敏反应中，一种过敏原被树突状细胞吸收，呈现给初始型T细胞（Th0），然后转化为辅助性T细胞2型（Th2）。Th2细胞分泌白细胞介素-4和白细胞介素-5，随后刺激记忆B细胞转换为过敏原特异性体液反应，主要由产生免疫球蛋白E（IgE）抗体。这些IgE抗体附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，从而使它们对随后的暴露和过敏症状的发展敏感。
（B）BB536通过间接和直接机制调节宿主-微生物相互作用中的免疫稳态并减轻过敏性疾病。
（i）BB536通过纠正脆弱拟杆菌的流行，从而恢复Th1/Th2平衡，减轻过敏症状，促进肠道微生物群的稳定。
（ii）BB536通过其细菌成分直接影响抗原诱导的IgE介导的Th2倾斜免疫平衡。
1剂量与特征
在使用双歧杆菌之前，请咨询医生。如果有某些慢病，可能无法使用双歧杆菌。
双歧杆菌有胶囊，片剂，散剂和咀嚼片形式。在没有医疗建议的情况下，请勿同时使用不同的配方。
以下情况需咨询是否可以安全使用该产品：
●牛奶过敏或乳糖不耐症
●正在服用抗生素药物期间
●孕妇或母乳喂养期间
应该如何判断益生菌的质量？
益生菌根据菌落形成单位（CFU）进行标记。这表明活细菌的密度或强度。益生菌中CFU的数量越高，就意味着它对肠道菌群中有益细菌的生长产生更大的影响。现在市面上很多产品把CFU的数量作为一种活菌标识。
有研究人员认为，关于CFU的特定剂量研究较少，可能不太重要。更重要的是找到一种经过适当加工和存储的高质量产品，这样就可以得到一种含有大量活细菌的产品。
未正确准备和存储的产品可能会导致细菌死亡，从而导致没有效果或者浪费。为了防止这种情况的发生，一些公司封装了他们的产品。
有效益生菌满足什么样的条件？
1.它一定不能有毒或致病的。
2.它必须保留已被证明对宿主（使用它的人）有益的特征。
3.每单位必须包含足够数量的活微生物。
4.它必须能够生长并在制造过程中存活，并能够通过胃和小肠运输。
5.在存储和使用期间，它要保持活的状态。
如果需要开始补充，请尽量缓慢并逐渐增加。剂量范围很广，太高的剂量可能会引起胃部不适。
2获取方法
*开菲尔是一种发酵的乳制品，可以在酸奶和牛奶之间混合使用，可以作为早餐的不错选择。
如果想服用补充剂，请记住，益生菌菌株有很多不同的类型，每种类型的作用都略有不同。当寻找双歧杆菌时，请寻找完整的名称，包括属，种和菌株。
例如，在“Bifidobacteriumadolescentis.22L”中，“Bifidobacterium”代表双歧杆菌属，种类是adolescentis，菌株为22L。
以正确的比例选择正确的活细菌类型非常重要。
冻干益生菌补充剂要特别小心。可以选择，但是，“它们暴露在湿气中会迅速降解，因此可能无法长期保持稳定”。
3如何储存
益生菌对光，热和水分敏感。优质的益生菌应保存在黑暗的玻璃瓶中，以防止细菌死亡。大多数类型的益生菌都需要冷藏。尽可能遵循厂商的说明进行最佳存储。
1服用双歧杆菌时应避免什么？
请勿将口服粉与热液体或食物混合。
2错过服用怎么办？
3服用过量怎么办？
咨询医生，寻求紧急医疗救护。
4有可能出现的副作用？
如果你有过敏反应的迹象需就医：
荨麻疹；呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
常见的副作用可能包括：胃腹胀或不适。也可能会发生其他副作用。
5是否一定要服用？
不一定。首先确定体内是否缺少益生菌，尤其是双歧杆菌。结合长双歧杆菌的健康益处和每个人的健康状况，可以在进行肠道菌群检测后，发现双歧杆菌（尤其长双歧杆菌）缺少的情况下进行服用，或遵医嘱。这样可以更加有针对性地改善某些症状，从而达到更好的效果。
附录：双歧杆菌的历史演变
自1900年，亨利·蒂西埃从新生婴儿的粪便中发现了双歧杆菌，蒂西埃便称他为革兰氏阳性弯曲和分叉（裂开，X形或Y形）杆状细胞双歧杆菌。现如今，蒂西埃的原始分离株被称为双歧双歧杆菌。
不久之后，作为诺贝尔奖获得者，蒂西埃研究所的同事——梅契尼科夫（ElieMetchnikoff）将蒂西埃的杆菌加入了他所研究的一份关于活力和长寿理论中。虽然早期有关于发酵乳的报道已经隐含说出关于发酵乳对于健康的益处，但梅契尼科夫是率先将其作为科学依据的。
梅契尼科夫的理论，从摄入的乳酸杆菌含量对健康和长寿的影响进行分析，目前酸奶是最有益的食品，其他如酸牛奶，纯牛奶等也含有。梅契尼科夫这一言论导致了20年以来公众对酸牛奶产品的需求逐增。梅契尼科夫不仅提出并延续了该理论——即肠道微生物群不仅可以控制肠道病原体感染的结果，还可以调节自然的慢性毒血症，这在降低衰老和死亡率中起着重要作用。
虽然由于第一次世界大战的爆发以及梅契尼科夫在71岁的时候去世，导致了人们对细菌疗法的兴趣大幅度降低。但是，关于在饮食中使用乳酸菌的研究一直持续了一个世纪，并在现今依然流行着。在健康的母乳所喂养的婴儿中发现了大量的双歧杆菌以及双歧杆菌的发酵/酸化性质，以此来暗示着双歧杆菌对人类营养方面和胃肠道健康有很大的益处。
如今，随着研究逐步扩大，双歧杆菌不仅通过食用益生菌培养物对人类进行了有益效果评估，还对家畜和其他动物进行了评估。
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生态学的一个长期目标是捕获多种物种相互作用的多样性，生态系统中存在多种物种时产生的不可预测的影响。例如，动物具有多样的微生物群落，它们的组成是可变的，受随机过程控制，这会影响系统的整体行为。许多涉及复杂网络结构的生态研究通常集中于成对相互作用，忽略了涉及三个或更多的分类单元之间的高阶交互作用（higher-orderinteractions）带来的潜在影响。
高阶交互作用
高阶交互作用（higher-orderinteractions）：高阶相互作用一直是遗传学领域中相对严格的研究对象，在遗传学领域中，它们被讨论为上位性，或基因和突变之间的非线性相互作用。尤其是高阶上位性，因为这些相互作用包含了理解和研究其他系统甚至微生物中的高阶相互作用的所有复杂性和挑战。
上位性(epistasis)是指某一基因受不同位点上别的基因抑制而不能表达的现象。现也将在群体遗传学和数量遗传学中非等位基因的遗传效应为非相加性时统称之为上位性。也就是位于不同座位上的基因间的非相加性相互作用。
例如一项研究了多物种相互作用对确定群落功能（即淀粉酶表达）的贡献。在存在更高阶的交互作用时，加性无效模型（没有交互作用）在预测社区功能方面的预测能力会降低。但是，通过将行为和人口动力学效应都计入其无效模型，高阶交互确实为社区功能提供了良好的预测。
一个由五个核心类群组成的肠道群落中。发现根据宿主特征，三向，四向和五向相互作用占所有可能病例的13-44％。然而，低阶相互作用（2对）仍然占系统中所有观察到的表型的至少一半。Sanchez-Gorostiage等人的工作研究了多物种相互作用对确定群落功能（即淀粉酶表达）的贡献。在存在更高阶的交互作用时，加性无效模型（没有交互作用）在预测社区功能方面的预测能力会降低。但是，通过将行为和人口动力学效应都计入其无效模型，高阶交互确实为社区功能提供了良好的预测。前述研究提供了可如何测量高阶相互作用的示例，并表明它们与理解微生物分类群如何影响某些表型有关。尽管多样性和主体互动的重要性很明显，但据我们所知，还没有研究试图明确区分环境环境中高阶互动的影响。
Hadamard-Walsh沃尔什-阿达玛变换使人们能够量化潜在相互作用的物体或地块之间相互作用的显著程度。它的主要输出是沃尔什系数（Walshcoefficient），该系数传达给定交互的大小(交互有多大)和符号(正交互或负方向)。
该方法以向量的形式实现表型(本研究中指宿主感染风险)值，然后将其重新格式化为Hadamard矩阵(然后通过对角线矩阵进行缩放)。输出的是与分类群之间相互作用的强度相对应的系数的集合。
作者将沃尔什系数以二进制形式重新编码，例如：*B*DE被编码为01011
“*”表示不存在的分类群，在这个示例中存在BDE三个分类群，并将这三者之间的相互作用贴上“三阶相互作用”的标签，以此类推零阶即为*****或00000，五阶即为ABCD或11111。对于一个庞大的微生物群落，可以计算三阶相互作用的强度，并将它们与四阶相互作用的强度进行比较。
作者构建了一个昆虫肠道菌群的理论环境。用于研究饮食中不同品质的营养对宿主肠道菌群中寄生虫的易感性的影响。
利用从优质饲料（食物培养基中不含甲基纤维素）到低品质饲料（用甲基纤维素取代食物培养基的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%）的不同资源水平，对不同营养环境对鳞翅目害虫抗寄生性的影响进行了实证研究。
0%的饮食相当于极低质量的营养饮食，而100%的饮食相当于由昆虫的标准食物量组成的高质量饮食。
数据集来自用于生成理论上的适应度地形（fitnesslandscapes，遗传学算法中的名词，指由一系列基因型组成的三维的地形图）的原始数据。
这些原始数据由5位字符串组成。这些数据集可用于研究群体遗传学的高级课题，比如高阶上位性。数据被定义为字符串(例如，01011或11001)，每个字符串具有对应的“表现型”（phenotype）值。由此组成了含161个微生物群的昆虫肠道环境。如下图：
图一
图二
数据集是5个分类群(A-D)的存在和缺失(+或-)的组合。这种组合的可能性相当于四种不同昆虫环境中2的5次方=32个分类群的理论组合。
图一表示营养含量的消耗（x轴）与寄生虫含量（y轴）之间的反应关系。
结果显示与其他昆虫微生物区系组合相比，对应于00000(不含分类群)和11111(存在各种分类群)的两个昆虫肠道最易感染寄生虫。相比之下所有其他昆虫微生物群组合(包括组合00100；11011；11101)，感染的寄生虫含量显著较低。
图三
图四
上图结果表明，高阶微生物群的相互作用限制了寄生虫在营养环境中的入侵。肠道菌群的营养状况对宿主的健康起着重要作用。
使用高阶建模方法能够捕捉到来自复杂生态相互作用的丰富信息，将这些方法应用于实验数据的分析，将会推动微生物群动力学研究。
参考文献
Deconstructingtaxaxtaxaxenvironmentinteractionsinthemicrobiota:Atheoreticalexamination
SenayYitbarek,JohnGuittar,SarahA.Knutie,C.BrandonOgbunugafor
2020年，深度学习算法AlphaFold2在从原始序列预测蛋白质三维结构方面取得了里程碑式的成果。
宏基因组学产生的大量测序数据，让人们得已窥见未经培养的微生物的生物合成潜力。与初级代谢途径相比，参与次级代谢的酶往往催化不同底物的特殊反应，这些途径为发现新的酶学提供了丰富的资源。
到目前为止，从环境DNA(eDNA)研究中发现新的酶或功能大多数是通过PCR筛选或基于活性位点的筛选方法获得的。作为另一种选择，鸟枪法宏基因组学也具有从eDNA中直接发现新酶的能力，还可以避免由于PCR或活性导向的功能宏基因组学工作流程引入的共同偏差。
除了这些广泛使用的方法，还补充了一些新兴技术如宏组学、单细胞基因组学、无细胞表达系统等方法及建议。这里，我们沿着作者给出的路线，为大家做个导读。
另一点宏基因组DNA序列与从微生物分离物中获得的基因组DNA没有本质上的区别。两者都是来自生物系统的核苷酸序列。从结构上讲，宏基因组样本中的BGCs与分离物参考基因组中的BGCs基本上没有区别，除了有时由于组装过程中引入的相邻边界和错误而更碎片化。一些宏基因组BGCs甚至在可培养生物的基因组中具有同源簇。
如下图，使用三层金字塔说明，越往下说明这个类别在宏基因组酶研究中数量更多。
RobinsonSLetal.,Nat.Prod.Rep.,2021
第一层
即金字塔尖端，指的是识别出全新类型的生物催化剂，也就是说这类酶必须属于没有任何功能特征成员的蛋白质折叠或家族。到目前为止，大多数新发现的酶的例子都来自可培养的细菌和真菌，而不是eDNA和未培养的微生物。也因此，在宏基因组中识别出的蛋白质家族中还存在极大的探索空间。
第二层
指的是基于参考发现的酶，是在已发现的蛋白质家族中对新的反应类型的表征。
第三层
代表了宏基因组酶研究中占比最大的一部分，指发现了具有不同底物种类的酶，或具有不同反应条件的酶，包括温度、pH、盐度或溶剂偏好。
在发现酶的方法中，将鸟枪法宏基因组学测序与功能宏基因组学（活性导向分离和基于PCR方法）之间进行比较。
活性导向分离方法筛选功能宏基因组文库是宏基因组领域最早发展起来的方法之一，方法核心是鉴定出所需表型的克隆，例如从fosmid、cosmid或人工染色体文库克隆。由于该工作流程不依靠序列同源性，因此对从头发现新酶特别有效。
基于PCR方法的筛选核心是简并引物以扩增编码感兴趣的蛋白质结构域的eDNA基因。基于扩增的常见的生物合成标记物的分析已经被广泛地应用于检测新的BGCs和天然产物。例如，一类全新的钙依赖性抗生素，苹果酸，是通过基于PCR的土壤亚基因组腺苷酸结构域筛选检测到的。
鸟枪法宏基因组学是指直接的、非靶向的eDNA测序。由于不需要PCR扩增和大肠杆菌等文库宿主，所以在鸟枪法测序过程中引入的偏差较少。产生测序数据的速度比构建宏基因组fosmid或cosmid文库快得多。其最大的挑战是从复杂环境样本中足够数量和质量的eDNA和足够的测序深度来检测和纠正个别读数中的错误。关于检测稀有生物的BGCs，可以使用Samplix技术。
这一小节重点介绍了发现酶的三种方法，虽然各有参差，但是殊途同归，依靠这些技术新的酶不断被发现。不容忽视的是应用于鸟枪法宏基因组测序数据的生物信息算法和技术的进步为酶的发现提供了新的途径。但是参与天然产物生物合成的酶是如何帮助从宏基因组数据集中获得要点，以提高我们对未培养微生物的次级代谢功能的认识呢？作者提出一个问题，“是否存在发现酶的温床？”
鸟枪法宏基因组测序完成后，就需要执行下游生物信息分析，使数据可公开存取使用，例如JGIIMG/M、iMicrobe或MGnify这些站点，整合了大量的基因组数据，可以分析可以存储。
这里作者特别介绍了MGnify，MGnify的制作作者强调它是为了“搜索微生物暗物质”而开发的。MGnify的一个好处是能够使用HMMs查询宏基因组，而不是使用基本的基于序列比对的搜索方法，如BLAST或DIAMOND。
虽然这两种方法都是有效且快速的方法，但HMMs对于鉴定更遥远的同源基因特别有用。
预测蛋白质家族中新的酶功能的计算方法之间的比较
无论是用鸟枪法还是功能筛选的宏基因组学发现酶，最后都需要对酶进行表征。
1质量控制
当选择蛋白质在实验室中进行鉴定时，重要的第一步是质量控制，以去除可能存在测序错误或不能编码全功能蛋白质的嵌合体和截断序列（truncatedsequences）。可以根据相似性对蛋白质进行聚类，并自动选择有代表性的序列，比如CD-HIT和UCLUST工具。
根据数据集的大小，可能需要进一步的过滤步骤。
最明显的策略之一是选择在可培养生物体中也存在的宏基因组序列，因为这可以在原生宿主中进行功能表征。其次是从嗜热生物体中选择蛋白质，这些蛋白质往往编码热稳定性更高的酶。还有选择更稳定和表达更好的蛋白质，包括过滤不具有高GC含量、跨膜区或无序区的蛋白质。
作者建议使用多种标准来对需要实验鉴定的蛋白质序列进行排序，通过这种方式，预测工具中的个体偏差可能会被基于集成的方法部分抵消，以确定最有希望的能够表征发现的酶的蛋白质。
2蛋白异源表达
一旦识别了感兴趣的酶或BGCs，必须设计异源表达的构建。不幸的是，大多数用于功能宏基因组学方法的宏基因组文库准备的载体通常不适用于异源表达。由于Fosmid/Cosmid载体的最大插入大小为45kb，许多完整的BGCs也没能完全被捕获到宏基因组文库中。
除了经典的限制性内切酶克隆和Gibson组装方法外，人们还开发了新的方法来提高将大型BGCs克隆到异源宿主的效率和方便性。
一种流行的方法是转化偶联重组技术(TAR)，它利用酵母中的同源重组系统将土壤和海绵宏基因组中重叠的eDNAcosmid/fosmid克隆拼接在一起。
3酶活性的筛选
当感兴趣的酶被表达出来后，就要对它们进行体内或体外的活性分析。酶筛选方法通常在通量（throughput）和通用性（generalizability）之间进行权衡，如下图：FACS（流式细胞荧光分选技术）、NIMS（纳米结构启动质谱技术）、SAMDI-MS[结合无细胞蛋白质合成和自组装单层解吸电离（SAMDI）质谱技术]、Microfluidics（微流控技术）、mRNAdisplay（通过体外核糖体翻译，有效地将肽链到自己编码的RNA）。
对该领域的未来提供一个展望，着重于新兴技术与宏基因组学工作流程相结合，以加速酶的发现。
1宏组学
将各种宏组学技术(包括宏转录组学、宏蛋白质组学和代谢组学)整合到酶发现工作流程中，可以成为一个强大的框架，将基因型与表型联系起来，以产生假说。例如用RNA-Seq分析了一种未知的钼依赖酶DADH在人体肠道中参与多巴胺分解代谢的过程；一项堆肥微生物群落的宏转录组分析结果发现了糖苷水解酶家族中的一个异常酶，这个酶带有exo-1,4-b-xylanase活性等。不同的多组学数据集的整合为酶的发现提供了新途径。
2单细胞基因组学
单细胞基因组学依赖于微生物细胞的分选，通常采用微流控技术或流式细胞仪(FACS)的方法，然后用高保真聚合酶裂解和全基因组多重置换扩增（MDA）。单细胞基因组学并不依靠于相似细胞的种群是无性繁殖的假设。
因此，单细胞基因组学研究揭示了从海洋浮游植物到癌细胞的各种系统中显著的种群内基因组变异和进化。这一新兴的研究领域需要进一步应用单细胞和空间转录组方法，以更好地了解微生物群落结构和微环境如何影响生物合成基因的表达。
3微流控
基于微流控的分选方法已被广泛应用于定向进化和蛋白质工程研究，但很少用于挖掘基因组引导酶的发现。最近的一项研究使用光学镊子和微流控技术，根据单个细胞的拉曼光谱对复杂的微生物群落进行分类，这在下游单细胞测序或培养工作中有许多应用。通过对分选的细胞进行下游单细胞测序，活的单个细胞的化学表型可以直接与它们的基因型联系在一起。只是，微流控技术在从宏基因组中发现新的生物合成酶方面的应用目前还没有广泛使用。
4无细胞系统
无细胞系统为所需DNA序列的快速转录和翻译创造条件，而不受维持细胞生长的限制。与体内表达系统不同，无细胞平台还允许产生有毒的代谢物，这些代谢物通常会杀死异种宿主。为了进一步提高产量，包括mRNAdisplay、MALDI-MS和液滴微流控等筛选方法已经与无细胞平台相结合。对于一些生物合成途径，DNA模板在短短几个小时内就能产生高产量。
5与序列无关的方法
文中描述的绝大多数技术都依靠基于序列或基于结构的同源性来推断蛋白质功能。然而，当预测“未知的未知因素”时，这些方法往往达不到预期，即重新发现与一个或多个特征蛋白家族没有序列或结构相似性的酶。与序列或结构无关的方法在天然产物研究中也很少使用，因为大多数识别BGCs的计算方法都依靠与常见生物合成结构域的同源性。
decRiPPter是一种基因组挖掘工具，用于检测新的RiPPs和BGCs。decRiPPter算法的核心过滤步骤是使用泛基因组比较来检测分布在分类群内的操纵子，这些操纵子可能参与了次级代谢功能，而不是初级代谢功能。Krousterman等人用DecRiPter分析了1295个链霉菌基因组，鉴定了一个新的RIPP成熟酶家族，催化一种新的肽类天然产物的脱水和环化反应。
1新的发现往往发生在蛋白质家族的近邻
虽然这不是一个普遍规律，但与已知功能的参考蛋白相比，序列同源性低的蛋白质比序列同源性高的酶更容易适应不同的底物，并催化出新的反应类型。
2跳出比色测定法的框框，进入未知的蛋白质空间
3不再局限于大肠杆菌，寻找新的宿主
一项对照研究发现，一般环境细菌中只有30-40%的基因可以在大肠杆菌中表达，只有7%的高GC含量的DNA可以在大肠杆菌中表达。在功能宏基因组学方面，假单胞菌、链霉菌、红球菌、芽孢杆菌甚至古生菌已经被用作文库宿主和具有穿梭载体的多宿主表达系统（multi-hostexpressionsystems）。同样，非传统的异源表达宿主(如亚硝型分枝杆菌)已经被开发用于从宏基因组BGCs发现新的酶。
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在20世纪初，ElieMetchnikoff（著名生物学家，酸奶之父）发现了有益的肠道微生物，该微生物可使肠道健康正常化并延长寿命，后来被称为“益生菌”。益生菌是指“以适当的剂量给予宿主健康有益的活生物体”。
益生菌是促进健康的微生物，在肠道微生物组学领域也被认为是下一代生物疗法。乳酸菌（Lactobacillus），乳球菌（Lactococcus），芽孢杆菌（Bacillus），链球菌（Streptococcus），双歧杆菌（Bifidobacterium），小球菌（Pediococcus）和丙酸杆菌属（Propionibacterium）是众所周知的益生菌。
酵母（如啤酒酵母，卡里斯伯格葡萄球菌和布拉氏酵母）和真菌（如黑曲霉和米曲霉）也被视为益生菌。
然而，最常见的益生菌属是乳杆菌和双歧杆菌。到2020年3月，乳杆菌属包含261个遗传多样性物种。最近，一群科学家根据全基因组测序将其重新分类为25属。当前分类学分类的更新可能有助于理解益生菌有益健康的机制。
最近关于“益生菌市场-增长，趋势和预测”的报告预测，到2024年，全球益生菌市场将达到768.5亿美元，在2020年至2025年的预测期内复合年增长率为8.15％。
该报告还指出，由于在益生菌强化食品中对显着应用的需求不断增长，细菌市场将以最快的复合年增长率增长。
益生菌通过它们在体内的生物学机制提供各种健康益处。“人类微生物组计划”报告说，人体中其他细菌细胞的数量约为人体细胞数量的10倍。这些细菌还包括有益微生物，它们在维持人类健康方面也起着至关重要的作用。益生菌会产生短链脂肪酸，酶，乳酸，还会分泌杀死致病细菌菌株的抗菌肽。这些细菌素被认为是“天然防腐剂”。
益生菌也与营养物与病原体竞争，从而抑制在结肠腔框致病细菌粘附，从而改善粘液产生，这反过来又增强了免疫系统刺激肠上皮屏障。
益生菌减少通过胆盐水解酶[毒素]，并通过其它的酶活性提高体内的养分生物利用度。一些益生菌甚至有可能分泌有助于疾病治疗的特定抗癌和抗氧化代谢产物。
内源性补充益生菌可以帮助抗生素治疗后肠道微生物组的补充。与抗生素一起使用或在抗生素治疗后食用益生菌可以预防与抗生素有关的腹泻。
除了增强消化健康，益生菌还与大脑功能有关，有助于治疗肠易激综合征，降低血液中的低密度脂蛋白水平，预防女性的阴道和尿道感染（酵母/细菌），预防胰腺炎和改善胰腺健康，促进呼吸道健康，抑制肿瘤发生，调节免疫反应，促进代谢稳态。
此外，益生菌有助于治疗代谢紊乱，如糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病、癌症、口腔念珠菌感染和牙周炎。
因此需要知道自己缺乏哪些益生菌，以及整齐肠道菌群状况来选择合适的菌株和益生菌属是不同应用的关键。
益生菌的生物学作用可以基于它们的代谢过程进行解释，描述益生菌在人体中的重要性，即益生菌的生理作用。此类影响分为以下几类：
调制
益生菌通过直接或间接影响抑制或激活信号通路调节的信号通路，参与代谢调节。益生菌粘附于肠粘膜进行定植的能力及其与先天免疫反应的相互作用可以调节肠上皮细胞的屏障功能，从而为宿主带来健康益处。这些调节机制有助于对抗病原体，从而提高免疫力（免疫调节），增加抗氧化能力，改善肠道转运，增强神经反射（神经调节），调节血管内皮功能和血压，降低胆固醇水平，保持健康细胞和受损细胞的动态平衡。
合成
吸收
益生菌可以提高微量营养素的生物利用度及其代谢。铁以Fe2+形式吸收显著；然而，在肠粘膜中，铁与脱铁蛋白结合，脱铁蛋白将Fe2+转化为Fe3+（铁蛋白）。肠道微生物群中的益生菌有助于将Fe3+还原为Fe2+，促进十二指肠对铁的吸收。
摄入乳酸菌可通过胞外酶提高铁的吸收率和相对铁的生物利用度。益生菌在增强钙吸收以及通过结肠发酵改善钙吸收方面起着重要作用。益生菌参与维生素D的合成和吸收。这些例子解释了益生菌在提高人体维生素和矿物质的生物利用度方面的作用。
预防
益生菌的预防机制有助于预防疾病，降低感染、1型过敏、病毒感染和癌症的风险。此外，还有益生菌预防在细菌性阴道病治疗中的作用。重要的是，一些介入性临床试验正在进行，以了解益生菌预防的有效性。一些正在进行的临床试验是益生菌预防微生物组调节和预防严重感染。
益生菌科学涵盖了从微生物学到食品加工的各个方面，并且已在营养保健品和功能食品，牙科保健疗法，皮肤护理，肿瘤学，肠胃病学，免疫学和神经内分泌学等各个领域得到了应用。
通常，益生菌是口服给药的，并且可以以功能性食品，膳食补充剂和药物（药用益生菌）的形式在市场上买到。但人们更喜欢食物而不是补充剂/药物。
粮农组织/世卫组织2002年报告指出，食品中益生菌的生存能力必须足以赋予健康。另外，据报道，益生菌食品应至少含有106CFU/g的活的微生物的生存力。然而，益生菌的稳定性是口服摄入靶向结肠时最需要考虑的问题。有必要在胃肠道（GI）转运过程中维持其生存能力，以提高其功效。
此外，益生菌需要在加工，储存和消化过程中防止各种压力因素的影响。益生菌的不同菌株显示出其能力的变化，例如功能特性，稳定性和功效。益生菌的稳定性可以通过各种策略来改善，例如通过预处理，诱变，选择性压力处理以及通过组学技术进行基因改造等来适应环境和选择。
然而，一些这些方法中的可能改变的益生菌的潜力，并且还遗传修饰的菌株不能很好转化到食品应用。事实证明，封装是保护益生菌以确保其稳定性而不改变天然菌株特性的最佳方法。
益生菌的包封提供了保护作用，这些包封材料通过增强抗逆性来稳定益生菌在加工，储存和作用部位时的稳定性。因此，封装过程也赋予了靶向递送。配方是针对目标给药系统的关键考虑因素之一，可以通过适当设计工艺来开发。
有许多方法可将益生菌输送到结肠的降结肠。例如聚合物/脂质涂覆的，pH控制的，磁性/酶触发的和基于配体受体的递送系统。牛奶，酸奶，奶酪，冰淇淋，蜂蜜，巧克力和发酵食品（大米/水果/蔬菜）是益生菌的天然递送系统。
此外，益生元是支持益生菌递送至结肠（如包封剂），并在所有情况下，不易消化的食物成分，滋养微生物的益生菌。天然的益生元包括生香蕉，洋葱，大蒜，甘蔗，朝鲜蓟，和菊苣和雪莲果[根部]，并且是市售的如抗性淀粉，菊粉，乳果糖，乳糖醇，乳果糖，低聚果糖（FOS），低聚木糖，低聚半乳糖。
通常，微生物的生存能力高度取决于多种因素，如基质，贮存温度，湿度，pH值，和氧水平。包封基质提高了益生菌的抗逆性。因此，当两种益生菌以基质形式组合时，协同合生作用方法可确保共同施用的益生菌的稳定性。同样，这有助于在整个保质期内保持益生菌的潜力。
通过口服途径摄入的益生菌在消化道中会遇到多种压力环境。例如，人类消化系统的pH值是可变的。大约，口腔的pH值为6–7，胃的pH值较低，为1–3，小肠和大肠的pH值在6到7之间。由于胃的低pH条件和小肠的高胆盐含量，维持到达大肠（结肠作用靶点）的益生菌的活性是一个挑战。
因此，在任何功能性益生菌食品的开发过程中，益生菌的适当保护是至关重要的。除人体条件外，其他因素，如：加工温度、封装/基质材料的pH值、产品中的氧气水平、其他竞争细菌的存在以及代谢物的毒性等，都会影响益生菌的生存能力。在这种情况下，在储存期间，产品的温度和水分含量是需要考虑的主要因素。此外，干燥的益生菌的再水化和溶解度行为与它们的生存和复苏有关。
已经开发了各种技术来提高益生菌对外界胁迫的耐受性，从而通过食物基质修饰和采用过程工程方法来增强肠道微生物群的定植。在这方面，食品基质的选择和配方是技术性能和益生菌稳定性的关键考虑因素。
将益生菌封装为粉末制剂可以保护这些活的微生物，提高其稳定性，并在靶向给药方面提供益处。
重要的是，在优化益生菌封装方法的过程中，必须在封装过程前后建立微生物稳定性、功能性、安全性、有效性和靶向能力。
Yohaetal.,Probiotics&Antimicro.Prot.2021
上图解释了根据FAO/WHO指南评估食品用益生菌所涉及的各种筛选部分。为了保持益生菌的特性，封装方法应该考虑以下几个方面。
益生菌的稳定性
提高胶囊化益生菌活力保留率的保证
益生菌的功能性
功能性方面，如抗胃酸、胆盐和消化酶、对潜在病原体的抗菌活性、粘液粘附性、聚集性和其他潜在特性应在封装后保留
安全性和有效性
益生菌菌株应安全、无污染、无毒、包封后保留治疗效果
靶向能力
提高对环境压力的耐受性和靶向结肠的能力，以增强肠道微生物群和有益健康的影响
已经探索了各种技术来封装益生菌（下图）。尽管所有这些方法的重点是保护益生菌的生存能力/稳定性，但每种技术的概念都是独特的，并对产品质量有直接影响。
加工条件被认为是主要因素，是负责保留质量和活力的胶囊益生菌。此外，不同的壁材料已被探索作为保护/涂层剂用于封装益生菌。
通常，选择取决于它们的功能性、成膜能力、稳定性、溶解性、消化率和释放特性。为了获得所需的性能，还可以使用壁材的组合或乳化剂/填充剂的添加。
然而，大多数已建立的益生菌封装方法只考虑了益生菌的生存能力，而没有考虑益生菌的功能或特性。在益生菌的封装/干燥过程中，细胞的表面性质及其功能性会受到影响。这可能会影响益生菌的特性，如聚集（自聚集和共聚集）特性、肠粘液粘附能力、拮抗活性和胆盐水解酶活性。
未封装的益生菌（游离细胞）在高温、高操作压力、剪切应力和低胃pH下失去活力，进而导致益生菌细胞计数和性能的耗尽。
封装过程可以通过将益生菌包埋在保护壁材料/基质中来保护益生菌。益生元材料，如FOS、菊糖和填充材料，如麦芽糊精（MD）、乳清蛋白（WP）、乳清分离蛋白（WPI）、乳清浓缩蛋白（WPC）、海藻酸钠、明胶，并在改善益生菌在不同外部环境中的稳定性方面发挥了重要作用。
下图详述了据报道用于封装益生菌的不同壁材料。
在通过胃肠道的不利和波动条件的运输过程中，包埋可以为益生菌提供显著的保护。
例如微胶囊化对益生菌的贮藏稳定性和贮藏后性能有显著的影响。且胶囊化益生菌的后酸化过程比非胶囊化益生菌慢。
一项关于抗生素与胶囊型益生菌（抗生素敏感型益生菌）合用效果的研究显示，胶囊型益生菌对抗生素耐药病原体的治疗效果有所提高。此外，抗生素治疗可以杀死目标病原体以外的有益细菌；因此，为了滋养肠道微生物，益生菌的补充是必要的。
封装的益生菌有一个由海藻酸钠或其他合适的生物相容性材料组成的保护壳，可以抵御抗生素。生物相容性脂质涂层提供肠道微生物的生物界面超分子自组装，用于增强口服给药和治疗。
研究人员和工业界已经探索了不同的封装方法来封装感兴趣的不同成分。作为公认的优点，胶囊益生菌可以提供更好的范围，有针对性的“交付”。本节解释了每种技术的概念以及最近在益生菌的封装效率、生存能力和稳定性方面的应用。
下表总结了不同的封装技术。
传统方法
新型方法
益生菌的封装可以保护细胞直至到达结肠的生存能力，从而提高了到达肠道远端（胃肠道下部）后益生菌功能的有效性。益生菌递送的确认可以首先通过体外研究使用模拟的静态体外消化或动态体外消化系统（模拟器）来完成。这些可以为目标交付提供概念证明。此外，需要对益生菌的体内研究来获得对这种益生菌的现实看法以及对健康影响，功效和安全性进行深入研究的需要。
静态体外消化研究
可以在控制温度，pH和连续摇动条件下，使用模拟消化液（例如模拟唾液（SSF），模拟胃液（SGF）和模拟肠液（SIF））进行体外消化研究。尽管如此，这些还是很少地模仿消化过程（下图）。
deAlmeidaPaula等人评估了在模拟的GI条件下植物乳杆菌的双过程微囊化对益生菌存活的效率。报告说，与游离细胞（25％）相比，微囊化植物乳杆菌中的细胞活力更高（80.4％）。
动态体外消化研究
静态模型只能代表胃肠道中的生化过程，但不能提供动态环境，例如对胃的恒定物理力（轴向和剪切力），胃排空，用于肠蠕动的非自愿肌肉的同步收缩，反馈机制，以及餐食和常驻微生物区系的影响。为了解决这些挑战，已经开发了动态体外消化模型。
——Mainville模型（IViDiS）
人类上消化道的动力学模型模拟了上消化道运输的事件。该模型由胃（胃）和十二指肠反应器组成，可用于验证从人，动物和发酵乳制品中分离出的益生菌的存活率。该模型考虑了进餐时胃中存在pH值以及小肠中的胆汁盐的pH值变化。特别是，它证明了膳食以及包封基质对益生菌生存力的影响。
——SHIME
模拟人肠道微生物生态系统（SHIME）是计算机控制的模拟人胃肠道模型。该模型由五个反应器组成，这些反应器模拟从胃到大肠的降结肠。胃反应器通过胃蛋白酶消化模拟酸性环境，小肠反应器为消化过程提供胆汁条件，大肠的三个反应器模拟结肠的不同区域（上升，横向和下降），有助于研究结肠的差异。微生物过程。
研究使用SHIME评估了藻酸盐-壳聚糖微囊化嗜酸乳杆菌的靶向递送，确认了益生菌在目标部位的成功递送。
——SIMGI
胃肠道模拟器（SIMGI）是一种多隔室的GI模型，旨在模拟胃，小肠和大肠（具有上升，横向和下降结肠隔室）的消化过程。SIMGI系统可以处理结肠菌群的增殖。
一项研究补充植物乳杆菌CLC17对多酚代谢的影响。他们将SIMGI模型用于模拟的GI消化，并通过qPCR（定量聚合酶链反应）和16SrRNA基因序列分析对微生物群组成进行了定量。结果推断该菌株可以成功地在结肠区域的区室中递送。
另一项使用SIMGI模型研究了纳米银颗粒对人体肠道菌群的影响，并报道纳米颗粒不影响人体肠道菌群的代谢活性。
——ARCOL
人工结肠（ARCOL）是模拟结肠（大肠）消化的单室模型。它可以与任何其他动态上层GI系统一起使用。肠道菌群的组成及其活性可以使用ARCOL模型进行研究。此外，该模型中存在的透析纤维模仿了微生物代谢产物的被动吸收。
——TIM
TNO胃肠模型（TNO）系统具有TIM-1（由胃，十二指肠，空肠和回肠组成）和TIM-2（大肠）两种模型。Marteau等首先研究了使用TIM-1的乳酸菌的存活率，并报道了它可用于验证胃肠道转运过程中益生菌的生存能力。
Cordonnier等使用TIM-1和ARCOL动态仿真器研究酿酒酵母的存活动力学以及CNCMI-3856及其对肠道菌群的影响。结果表明，益生菌菌株在上消化道中具有较高的存活率，而该菌株对结肠条件更敏感。
Venema等使用TNOGI模型（TIM-1系统）研究了多层包被的益生菌菌株（加氏乳杆菌PA16/8，长双歧杆菌SP07/3和双歧双歧杆菌MF20/5）的存活率-胃和小肠的体外模型。他们报告说，胃存活率双歧杆菌和乳杆菌分别以72％和53％的比例被递送到小肠。因此，与未包衣的益生菌菌株相比，益生菌菌株的肠溶衣提供的活细胞递送增加了20–40倍。
——GITS
胃肠道模拟器（GITS）是模拟人类胃肠道状况的单个生物反应器。
Sumeri等使用GITS研究了不同的益生菌（嗜酸乳杆菌La-5，约翰逊乳杆菌NCC533，干酪乳杆菌Shirota和鼠李糖乳杆菌GG）的存活率，并报道了嗜酸乳杆菌La-5和约翰逊乳杆菌NCC533对胆汁盐表现出更高的抗性，而干酪乳杆菌菌株Shirota和鼠李糖乳杆菌GG的生存能力降低。
——GIDS
胃肠道消化模拟器（GIDS）-一种半动态体外胃肠道模型，其模拟“禁食模式”，即空腹消化-添加样品前不含消化液。唾液在喂入胃反应器之前被人工添加到外面，以模拟口腔消化。
Adouard等人专门为益生菌开发了这个模型，并建立了它来评估整个人类胃肠道的益生菌生存能力。GIDS系统为识别到达结肠的目标菌株提供了有效的见解。
定制动态体外消化系统
Moumita等人使用定制的体外GI模型研究了胶囊化乳酸菌的GI耐受性。对游离型和包封型乳酸菌进行了消化，观察到包封型乳酸菌在消化过程中的变化。
嗜酸菌NCIM-2660与游离菌相比表现出更高的抗性。除了封装外，抗应力/耐应力条件与应变有关。设计体外胃肠道模型，观察益生菌菌株在10.25小时（包括2小时胃、0.25小时十二指肠、3小时空肠、4小时回肠和1小时盲肠5个隔室）的释放和活力，并观察益生菌菌株的释放。在SGIF（模拟胃肠液）中，在pH值（6.0–6.5）范围内释放益生菌菌株，因此，在小肠的空肠腔中发现了活性益生菌。
其他动态体外消化系统
Parthasarathi等人开发了一种工程化的小肠系统，以研究肠吸收和灌注过程以及粘膜层的干扰。它由一个与蠕动泵、pH计、供体、受体和缓冲循环室相连的灌注室组成。小动物（大鼠/鸡）的小肠可与该模型相吻合，该模型模拟了精确的体内模型。
Parthasarathi等人在这种工程化小肠系统中使用大鼠小肠来研究生物活性化合物的肠道通透性，并报告所开发的系统非常适合肠道通透性的被动扩散。
利用这种方法研究了纳米胶囊化玉米醇溶蛋白-白藜芦醇的生物利用度，改进后的方法可以推广到益生菌。
其他一些系统，如M.I.D.A.（婴儿消化器官模型）、动态胃模型（DGM）、人类胃模拟器（HGS）、DIDGI系统和工程化胃和小肠（ESIN）已被用于评估食物的消化率、溶解特性、营养素的吸收和生物可利用性，包括药物应用。
CoelhoRocha等人通过口服给药研究了C57BL/6小鼠体内微囊化和非微囊化乳酸菌的存活情况，并通过共聚焦显微镜和qRTPCR（定量逆转录-聚合酶链反应）分析了小鼠的肠道切片。结果确保在肠的不同部分存在活的乳酸菌。研究人员观察到，包封乳酸菌和非包封乳酸菌在十二指肠和空肠切片中均有较高的相对表达，而回肠和结肠切片中仅在包封乳酸菌中观察到相对表达。
上述体内研究实例可证实益生菌在作用靶点的递送；尽管如此，还需要证据证明它们的健康主张/功效/健康用途路径。
包囊技术的范围提供了货架稳定的益生菌。然而，监管问题存储期间与在环境条件下益生菌的贮存稳定性产生。市场上的大多数益生菌产品都需要冷藏。但事实上，即使是胶囊形式，也应至少在打开包装后进行冷藏以保持益生菌的效力，因为大气中的潮湿条件会导致代谢发酵或降解。
尤其是在益生菌果汁中，由于高有机酸含量需要冷藏，因此酸性胁迫是一个挑战。
通过选择特定的弹性基因型益生菌（如形成孢子的益生菌）可以克服这一挑战。包封方法与益生菌的选择性菌株一起，即使在非冷藏条件下也将提高货架期。
在应用的基础上，益生菌在各种疾病的治疗中起着至关重要的作用，如本文前面的部分所述。有趣的是，益生菌在病毒感染中的作用-“抗病毒益生菌”是医学界的一个新概念。最近许多研究都集中在使用益生菌的急性呼吸道感染的治疗，考虑到涉及通过肠道-肺轴肠肺串扰科学。
益生菌的免疫调节和预防机制可用于治疗/预防病毒感染。众所周知，肠道益生菌介导的免疫调节通过细胞因子的分泌来上调呼吸道粘膜免疫，从而预防呼吸道病毒感染。
有几个关于益生菌防治呼吸道感染的干预临床试验报道（NCT01782755，NCT03449459，NCT03636191和NCT03683927）。
最近，国家卫生委员会建议益生菌用于COVID-19感染的患者，以维持肠道菌群的平衡并预防继发性细菌感染。此外，已经在我国临床试验注册中心（ChiCTR2000029974）下注册了临床试验，以评估丁酸梭状芽孢杆菌胶囊和凝结芽孢杆菌的有效性和安全性片治疗新型冠状病毒性肺炎患者并研究其作用机制。对益生菌及其新发现的认识不断提高，可能为改善人类健康的解决方案铺平道路，并且封装作用仍然至关重要。
通过提供对人类口腔胃肠道的复杂途径和一系列应激环境的理解，来解释对封装的需求。益生菌的封装已被证明具有保护益生菌和促进其靶标递送的潜力。
益生菌的包封，靶向递送以及菌群检测方法以及包封对益生菌的作用等面临的挑战，是益生菌从研究进入商业化所必须解决的。
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克罗恩病(CD)是一种慢性消化系统疾病，会引起消化道炎症和损害。
该疾病属于称为炎症性肠病（IBD）的一组病症，是一种慢性、免疫介导的肠道炎症疾病，其特征是反复发作的肠道炎症和不可逆的消化道损伤累积。
据Meta分析估计，中国克罗恩患病率为每10万人2.29例，发病率为每10万人0.848例，在美国约有780,000人患有克罗恩氏病近年来呈快速上升趋势。目前，在临床上，克罗恩病无法治愈，需要创新的治疗方法和药物控制疾病的进展，减少并发症，提高患者生活质量。
克罗恩氏病无法治愈，但有许多治疗方法可帮助治疗其症状，包括症状缓解和黏膜愈合。但是，很多患者对当前可用的治疗方案效果欠佳。克罗恩病的治疗仍存在巨大的未满足需求。
克罗恩病有几种不同类型，按受影响的消化道面积分类。
结肠结肠炎是克罗恩病最常见的形式，它影响小肠（回肠）和大肠（结肠）的末端。
回肠炎这种克罗恩病仅影响回肠。
克罗恩氏结肠炎又称肉芽肿性结肠炎，这种疾病仅影响结肠。
胃十二指肠克罗恩氏病这种形式的疾病会影响胃部和小肠的始端（十二指肠）。
空肠回肠炎这种克罗恩氏病涉及小肠（空肠）上半部分的炎症。
没有两个人会以完全相同的方式经历克罗恩病。
不同人的症状将取决于肠的哪些部位受到影响，疾病的进展程度以及治疗的效果如何。
大多数患有克罗恩氏病的人在小肠和大肠（结肠）都会发炎，这通常会引起腹泻，腹痛或绞痛。
其他常见的消化系统症状包括直肠出血，恶心或食欲不振，急需排便和便秘。
克罗恩氏病还可能导致体重减轻，疲劳和消化系统以外的症状，例如关节痛，眼睛发红或发痒，以及皮肤发红或起伏不定。
定义克罗恩病的持续炎症和肠壁损伤可导致许多并发症。这些并发症大多数会影响消化系统，但有些可能发生在身体的其他部位。
一种常见的消化系统并发症是肠梗阻，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，会发生肠梗阻。
其他消化系统并发症可能包括肛门撕裂，感染袋，营养不良，甚至结肠癌。
患有克罗恩病的人罹患某些轻度肝病的风险较高，包括脂肪肝疾病，肝炎和原发性硬化性胆管炎（PSC），这种疾病的特征是肝脏的胆管系统发炎。
不太常见的克罗恩氏病会引起身体其他部位的并发症，例如口腔，关节，皮肤和眼睛问题。它也可能在怀孕期间引起问题。
克罗恩氏病是肠易激症的一种形式，这是一个总括性术语，用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。IBD的另一种主要类型是溃疡性结肠炎，其特征在于慢性炎症和结肠和直肠内壁的溃疡。
同样重要的是不要将克罗恩氏病或溃疡性结肠炎等肠易激病与肠易激综合症（IBS）混淆。这两种情况听起来相似，甚至有一些相同的症状，但有很大的不同。
截止目前，克罗恩病的发病机制仍然不明。目前主流的观点认为，肠道上皮细胞，IgA以及肠道菌群为代表的三大因素是导致克罗恩病发病的主要因素之一。例如中国科学院微生物研究所张福萍课题组发现，致病菌感染对该小鼠的影响要比野生型明显，其炎症性肠病（包括克罗恩病）的表现更加强烈，说明这一敏感基因的突变导致宿主中肠道菌群的平衡被破坏，肠道内环境的稳态发生改变。
诊断克罗恩氏病的第一步是完整的病史，体格检查以及一系列测试以诊断克罗恩氏病并排除可能引起类似症状的其他疾病。这些包括肠易激综合症（IBS），乳糖不耐症和溃疡性结肠炎。
在体格检查期间，医生还可能会检查您的腹部是否有腹胀，肿胀以及疼痛或触痛的斑点。
诊断克罗恩氏病通常需要进行其他检查，其中包括：血液检查，粪便检查，结肠镜检查，上消化道（胃肠道）内窥镜检查，无线胶囊内窥镜检查以及X射线和CT（计算机断层扫描）扫描等影像学检查。
男，46岁，2020年确诊为克罗恩病
2003年怀疑克罗恩，未确诊，经治疗后得到改善，后持续肠镜检查未显示溃疡平时感觉良好，吃多了肚子容易不舒服。2020年因肠道出血住院，肠镜检查发现回盲瓣溃疡，病理检查确诊为克罗恩病，阿达木单抗治疗。治疗前后分别留取粪便进行肠道菌群检查。检测结果如下所示。
治疗前肠道菌群检测评估
治疗前肠道菌群健康总体状况：
总体健康评分：23分（总分100分），其中菌群，慢病和营养状况份值菌比较低
治疗前肠道菌群结果显示肠道菌群II度失调，菌种数量少，只检测124种，远低于这个年龄段人群的菌种数量（造成菌种数量少原因可能是饮食单一，用药或者长期的疾病状态），有益菌不足，有害菌过多，致病潜力高。此外多个菌群评估指标均显示欠佳。
多项病原菌超标，如：
大肠埃希氏菌Escherichiacoli、血链球菌Streptococcussanguinis和痢疾志贺氏菌Shigelladysenteriae超标。
接下来，我们逐一来看这些超标菌的作用。
1.大肠埃希氏菌
革兰氏阴性菌，于1885年首次被发现。
大肠杆菌是条件致病菌，在一定条件下可以引起多种疾病，如腹泻，肠炎，尿路感染，呼吸道感染、菌血症和其他临床感染（如新生儿脑膜炎）。
致病机制
克罗恩病中，粘附侵袭性大肠杆菌对宿主细胞的侵袭作用（下图）。回肠粘膜的异常定植是由粘附侵袭性大肠杆菌与肠上皮细胞相互作用引起的。
Mirsepasi-LauridsenHC,etal.,ClinMicrobiolRev.2019
2.血链球菌
属革兰氏阳性，无孢子形成的兼性厌氧菌。像其他链球菌一样，血红链球菌的细胞分裂沿单个轴发生，从而形成链球或成对链球菌。血红链球菌是一种共生细菌，广泛分布在口腔中，主要是牙齿表面，口腔粘膜的表面和人唾液。
血链球菌最初的附着是由它的毛和粘附素促成的，葡聚糖和eDNA的产生促进血链球菌生物膜的成熟。流行病学研究表明，血链球菌可能抑制龋齿的产生。体外研究表明血链球菌和变形链球菌之间存在竞争，变形链球菌是最常见的致龋物种。
ZhuB,etal.,FutureMicrobiol.2018
16SrRNA测序结果表明，血链球菌可能与牙周健康有关。与患病的龈下微生物组相比，健康人的血链球菌的丰度显著增加。
这里提示我们“病从口入，牙好身体好”，并不是空话，多数的慢病患者均有口腔或牙周病问题。
3.痢疾志贺氏菌
革兰氏阴性细菌，兼性厌氧，不运动。
痢疾志贺氏菌产生志贺毒素，引起细菌性痢疾或志贺氏痢疾。接触细菌后1至2天开始出现症状。志贺菌病的症状包括：
腹泻（有时带血），发热，肚子痛，粪便稀少，含有粘液，脓液和血液。即使排空也感觉需要排便。与患者描述的症状接近。
炎症性肠炎以及肠道病毒感染在内的多项疾病风险评估显示中高风险，炎症性肠炎分值为0.83
治疗方式
阿达木单抗治疗，同时结合肠道菌群检测结果补充益生菌，调整饮食结构和生活习惯。
|修美乐（阿达木单抗注射液）是目前中国首个可以用于治疗克罗恩病的全人源抗肿瘤坏死因子（TNFi）单克隆抗体。
治疗6个月后肠道菌群检测评估
健康总体评估和肠道年龄：
治疗后肠道菌群总体情况：
治疗后病原菌检测：
治疗6个月后患者无再次出血情况，感觉良好，肠道菌群结果显示肠道菌群基本恢复平衡，有益菌虽仍偏少，但较治疗前增加，有害菌数量较治疗前减少，原来超标的病原降低或者消失。
包括炎症性肠炎在内的多项疾病风险较之前显著下降，炎症性肠炎分值仅为0.38。
治疗前：
治疗后：
可以看到明显改善。
我们再看，这些炎症指标发挥什么作用。
白介素6
IL-6分泌或基因表达异常往往可导致一系列疾病的发生，在病理状态下IL-6可大量分泌进入血液循环，检测IL-6对于了解病情、判断预后都有非常重要的意义。
钙卫蛋白
钙卫蛋白是钙卫蛋白是一种来自于中性粒细胞分泌的钙和锌结合蛋白，广泛分布于人体细胞、组织和体液中。
钙卫蛋白是一个相当稳定的蛋白，随着钙的出现而出现，在粪便中不易被酶降解，从而使其可能成为一个方便的肠道炎症监测指标。
目前越来越多的临床和研究认可将钙卫蛋白则体现了黏膜的病变程度，肯定其在炎症性肠病的治疗中具有重要的指导作用。
此外，粪钙卫蛋白目前已经越来越多地用于预测IBD维持治疗期间的疾病复发。内镜检查可以提供客观的黏膜炎症改善结果，但内镜是一种侵入性检查，频繁进行患者难以耐受。粪钙卫蛋白是一种可以准确反映肠道黏膜炎症病变的非侵入性生标志物。
但是注意对于腹泻患者而言，粪便钙卫蛋白正常不能排除药物性腹泻（例如，二甲双胍，质子泵抑制剂引起的腹泻）、胆盐吸收不良或其它腹腔疾病。轻微的结肠炎也可能使钙卫蛋白的检测值升高。
高敏C反应蛋白
阿达木单抗克罗恩病的获批是基于两项关键性临床研究的结果，其中包括一项2期、随机、双盲、多中心研究，评价两组阿达木单抗剂量方案在高敏C反应蛋白升高的中重度活动性克罗恩病中国受试者中的药代动力学、安全性和有效性。
有效性结果证实：与阿达木单抗80/40mg治疗方案相比，存在中度至重度活动性克罗恩病和hs-CRP水平升高的中国受试者采用阿达木单抗160/80mg治疗方案治疗后可更快获得临床缓解和临床应答，而且客观疾病指标（hs-CRP和粪便钙卫蛋白）的改善更快。
1.克罗恩病的早期征兆是什么？
虽然没有两个人会以相同的方式经历克罗恩氏病，但大多数人会出现腹泻和腹痛或绞痛。其他常见症状包括直肠出血，恶心，食欲不振，急需使用洗手间和便秘。
体重减轻，疲劳，关节痛，眼睛发红或发痒以及皮肤发红或起伏也可能发生。
2.哪些饮食变化帮助控制克罗恩病？
没有克罗恩氏病的单一饮食。但是，您可能要避免的常见诱因包括全谷类，坚果和种子，未加工的水果和蔬菜，辛辣食物，高脂或油腻食物以及含咖啡因和酒精的饮料。
在爆发期间，当症状最严重时，坚持温和，流食类的食物可能会有所帮助。
3.如果不治疗，会发生什么？
克罗恩病伴发的持续炎症会导致许多并发症。一个常见的消化问题是肠道阻塞，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，就会发生肠道阻塞。其他并发症包括肛门撕裂，感染袋，营养不良和结肠癌。
Tips
不同克罗恩病患者之间的疾病表现和肠道微生物组均不同，治疗结果差异可能也很大，但是本案例让我们看到了菌群监测对于克罗恩病的辅助判别和治疗疗效潜在的应用价值。
肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作，将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合，科学和精准的推进肠道微生态临床应用。
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虽然每个人都会老去，但是衰老的速度却不一定相同。生理年龄是每个人的遗传，环境和生活方式的影响。
人的一生，从出生到成年到老年，微生物组在免疫系统成熟，功能和调节中起着基本作用。免疫系统和微生物组形成一种互惠关系。
随着年龄的增长，免疫系统和肠道微生物组的组成和功能都会发生重大变化，这与对传染病的易感性增加有关。
导读
01）免疫衰老的一般标志
02）衰老和肠道微生物组
03）微生物老化的衡量指标
04）微生物老化加快免疫衰老和虚弱
05）肠道微生物组对疫苗反应的影响
07）恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老
08）健康长寿的普适方式
免疫衰老
“免疫衰老”是指在老年人中观察到的功能障碍，免疫反应有缺陷或异常。
主要淋巴器官的老化（骨髓和胸腺磨损）、慢性抗原过载（如CMV）、肠道失调或炎症是免疫衰老的驱动因素，这些因素与遗传缺陷、细胞应激和/或细胞衰竭的累积一起，会导致免疫适应度随着年龄的增长而下降。
炎症
炎症是一种高度控制的生理过程，对对抗病原体、清除碎屑和愈合损伤至关重要。
随着年龄的增长，由于基因、环境和生活方式因素的复杂和不断变化的相互作用，促炎和抗炎之间的动态平衡下降。
慢性炎症状态是发病和死亡的一个重要危险因素。包括慢性感染、缺乏运动、内脏肥胖、饮食、心理压力、睡眠不足或肠道失调等多种因素都会引发和维持炎症。
长期暴露于应激源会加速细胞衰老和先天免疫失调，这是炎症的一个主要特征，反映在局部和全身炎症介质与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子TNF-α水平持续升高，IL-1β，C-反应蛋白（CRP）在老年人中普遍存在。
而慢性表达或暴露于炎症刺激可能使预先激活的免疫细胞对进一步的刺激难以耐受，从而导致观察到的老年人感染性疾病的频率和严重程度增加。
因此，先前存在的炎症已被证明是疫苗反应性的一个重要决定因素。
尽管衰老、炎症和慢性病之间存在着共同性，但生物医学研究继续巨额花费来单独解决这些疾病状态。这就提出了一个具有挑战性的问题，即：
而最近一项CANTOS的研究(CanakinumabAnti-inflammatoryThrombosisOutcomesStudy)为老年人带来了巨大的希望。
对10000多名既往有心肌梗死史的稳定患者进行卡那单抗（Canakinumab，一种针对白细胞介素-1β的人单克隆抗体）治疗，可显著降低参与者的全身低度炎症。
重要的是，治疗方案可以预防复发性血管事件和肺癌的发生。虽然这些研究唤起了人们对有效抗衰老疗法的希望，但通过靶向阻断关键炎症介质来减少全身炎症需要在对传染病的易感性方面谨慎平衡。
这些免疫指标包括基于炎症年龄评分的iAGE、依赖于免疫球蛋白糖基化的聚糖生长或南丁格尔健康指数，其中糖蛋白乙酰化的全身炎症预测呼吸道感染、心血管疾病和全因死亡率的长期风险。
随着老龄化社会的健康管理成为一个日益增长的经济负担，这种免疫指标代表了有希望的工具，以确定风险个人的早期药物或营养干预。
为了应对不断变化的环境，肠道微生物通过菌种组成和代谢功能的变化动态响应。这个过程受到宿主免疫系统的严格调控，想象宿主免疫系统是一位建筑师，通过允许共生细菌生长和占据粘膜生态位，同时选择性地消除或中和有害微生物，从而塑造肠道微生物群。
随着年龄的增长，免疫适应度逐渐下降，宿主与微生物动态信号交换的监测受到损害，从而对宿主健康和免疫造成广泛的功能后果（图1）。
NabilBosco&MarioNoti,Genes&Immunity,2021
(2)由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致免疫衰老
(3)免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变)，导致老年人感染风险增加，老年人接种疫苗反应差
这种肠道完整性的亚临床改变可能会促进微生物向全身部位渗出，全身性低度炎症，慢性炎症的发生和过早死亡。然而，确定人类的因果关系仍然具有挑战性，下文将进行讨论。
我们需要先了解这样的概念。
生理年龄：指人达到某一时序年龄时生理和其功能所反映出来的水平，是从医学、生物学角度来衡量的。
肠道年龄：是基于健康人群每个年龄段样本的菌群构成使用深度神经网络模型提取特征菌属并构建的预测模型。
谷禾健康-肠道年龄预测模型图
注:谷禾报告中的肠道年龄是基于超过6万人群队列的深度学习模型构建的，伴随年龄的变化肠道菌群也会相应的改变。对于0~2岁的儿童，肠道年龄通常偏差小于3个月，3~5岁偏差在6个月以内，6~15岁偏差在1岁左右，16~50岁人群正常肠道年龄的偏差在3岁以内，50岁以上正常偏差在5岁以内。在正常偏差内年龄差异可以理解为年轻或衰老，超出正常偏差的年龄无论是超过或低于都可能是菌群异常或健康状况不佳。
真实年龄与肠道预测年龄在范围内的差异可以反映其肠道菌群的发育和衰老状况。
以下情况可能会导致肠道预测年龄完全偏离真实年龄，包括：肠道菌群紊乱，菌群结构过于单一，近期服用包括抗生素等可能严重干扰肠道菌群的药物，病原菌感染或者处于疾病状态。
肠道菌群失调可以触发先天性免疫反应和慢性低度炎症，导致许多与年龄有关的退化性疾病和不健康的衰老。肠道菌群通过各种生物分子，营养素信号独立途径和表观遗传机制与宿主进行交流。与年龄有关的肠道菌群失调会干扰这些交流，从而影响宿主的健康和寿命。
这些模式生物已经证明肠道微生物群有潜力有益地调节衰老过程，以促进宿主的健康和寿命。
黑腹果蝇
非洲绿松石鳉鱼
利用自然短命的脊椎动物非洲绿松石鳉鱼(Nothobranchiusfurzeri)进一步证实了肠道微生物群在调节衰老过程中的影响。年轻的微生物群的慢性定植在中年鱼，诱导了长期有益的系统效应，导致脊椎动物的寿命延长。将年轻的供体微生物群定植在年老的鱼，与已知产生代谢产物的关键细菌属的存在有关，这些代谢产物既能维持免疫系统健康，又有抗炎作用。
小鼠
年轻小鼠菌群→早衰小鼠：特定菌发挥作用
将年轻供体的粪便微生物群移植到早衰小鼠中，可改善后者的健康状况和寿命，并将疣微菌门verrucomicrobia，Akkermansiamuciniphila移植到早衰小鼠中，从而充分发挥有益作用。
除了对宿主代谢的影响，Akkermansiamuciniphila还参与了调节抗原特异性T细胞反应和抗体产生来调节宿主免疫功能。
小鼠菌群→无菌小鼠：T细胞活化增加
用年轻或年老小鼠的肠道微生物群定植无菌(GF)小鼠。将老年供体微生物组移植给年轻小鼠足以促进肠道炎症、微生物产物向循环的渗漏和慢性低级别炎症的发生。作为全身低度炎症的结果，全身免疫区的T细胞活化增加。
年老菌群→年轻小鼠：巨噬细胞功能失调
虽然粪便微生物群移植(FMT)在动物模型中具有抗衰老特性(见上文)，并且FMT已成功用于治疗男性复发性艰难梭菌感染，但在临床环境中提出FMT作为抗衰老策略仍存在一些障碍。更好地了解健康微生物组的特征(包括病毒组和真菌组)对于确保接受者的长期安全至关重要。
尽管我们对整个生命中肠道微生物群的理解取得了很大进步，但在疫苗学上的潜力尚未实现。鉴于微生物组严格调控免疫细胞的发育和功能，它可能最终影响疫苗的疗效。因此，由环境、社会经济、营养或卫生条件引起的肠道微生物群落结构的变化可以解释疫苗应答中的地理异质性。
对微生物群如何促进疫苗应答的机制更好地理解，可能有助于制定新的策略，以减少老年人感染性死亡。
直到最近，表明肠道微生物组影响疫苗接种反应的最佳证据来自使用无菌或缺乏微生物的小鼠的临床前模型系统。
研究人员探讨不同抗生素方案对抗原特异性体液免疫应答的影响，研究了克拉霉素、强力霉素和氨苄西林对小鼠破伤风类毒素（TT）、肺炎球菌多糖疫苗（PPV）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）疫苗和减毒沙门氏菌活疫苗（Ty21a）的一级和二级抗体应答的影响。
有趣的是，抗原和抗生素的特异性反应都受到了影响。
克拉霉素和强力霉素抑制典型的T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗体反应，而氨苄西林的效果较差或无效果。
此外，所有三种抗生素，特别是氨苄西林增强了对Ty21a-a减毒细菌粘膜疫苗模型的体液反应。在GF小鼠中进行疫苗接种实验的进一步工作证实了这些初步发现。
到目前为止，现有的研究主要集中在细菌，以及包括病毒、真菌、原生动物和古生菌在内的微生物群的其他组成部分。然而，仍然存在两个重要问题：
(一)微生物群参与宿主免疫反应(特别是疫苗反应)的机制是什么？
(二)这些发现对人类的影响是什么
随后，该研究小组证实TLR5对小鼠肠道微生物分泌的鞭毛蛋白的感应与TIV介导的应答有关。虽然直接给予鞭毛蛋白或有鞭毛的细菌移植可以提供天然佐剂来改善非佐剂流感疫苗的应答，但它不能与其他佐剂或活疫苗如破伤风-白喉-百日咳(Tdap)、黄热病(YF-17D)或重组乙型肝炎抗原(RecombivaxHB)配合使用。
除TLR5外，另一种模式识别受体核苷酸结合寡聚结构域2(NOD2)的特异性贡献，人血清白蛋白(HSA)抗原和霍乱毒素(CTX)佐剂鼻内刺激诱导的粘膜疫苗应答小鼠模型。在GF小鼠、抗生素处理小鼠或基因修饰缺乏NOD2信号的突变小鼠中，HSA特异性IgG反应持续下降。当这些动物接受一种被NOD2或表达MDP的细菌识别的肽聚糖MDP(muramyldipeptide,MDP)时，HSA特异性IgG反应恢复。
临床前和临床报告均观察到膳食纤维对功能免疫参数的积极影响，包括疫苗应答（表1），进一步支持基于其组成(细菌的性质)和或活性(分泌的代谢物的性质)的肠道微生物群的重要免疫调节潜力。
关于纤维消化产生的短链脂肪酸(SCFAs)免疫调节活性的大量文献证明了这一点。这些代谢物在局部或全身释放，参与宿主的一般生理过程。
肠道微生物组组成和功能的动态变化也可以解释疫苗应答中观察到的地理异质性。研究人员还报道了成人和老年人接种流感疫苗后体液免疫反应的显著差异(超过100倍)。
宿主遗传、营养状况、母乳喂养习惯以及卫生条件和/或之前接触过病原体，被提出用来解释疫苗免疫原性的差异。然而，近年来研究宿主微生物群的技术进步为这一领域提供了新的思路。
粪便微生物群特征研究表明，肠道菌群组成可能影响口服脊髓灰质炎、卡介苗、破伤风类毒素和乙肝病毒的疫苗接种效果。
最近进行了三项研究，以确定婴儿和成人肠道微生物群失调和疫苗应答之间的因果关系。
在第一个大型(n=754)和良好对照的研究中，广谱抗生素治疗(阿奇霉素)减少了致病性肠道细菌的流行，但没有改善印度婴儿的口服脊髓灰质炎疫苗接种。
接下来，Harris等人在开放标签试验中使用广谱抗生素(万古霉素)或广谱抗生素(万古霉素、环丙沙星和甲硝唑)治疗66名荷兰健康成人，并研究TT、口服轮状病毒(RV)和多糖肺炎球菌(Pneumo23)疫苗的应答。虽然RV疫苗观察到一些积极的效果，抗生素治疗没有改善TT或肺炎23价反应。
最后，Hagan和他的同事进行了一项研究，22名年轻的成年人接受广谱抗生素(万古霉素、新霉素和甲硝唑)治疗，然后接受TIV疫苗。虽然这种治疗对以前接种过流感疫苗的成年人影响有限，但在11名以前没有接触过流感(接种疫苗或自然感染)的健康个体中进行的第二次试验提供了突破性的发现。那些首次接受抗生素治疗的人的体液免疫反应，特别是对H1N1流感毒株的免疫反应大大减弱。
由于肠道微生物与宿主免疫系统的密切相互作用，临床试验研究的提高老年人免疫力的功能食品主要包括益生元(如纤维)、益生菌、两者的结合(即共生)或分泌可溶性代谢物(也称为后生元，如短链脂肪酸)。
这些研究是在社区居民、疗养院居民或住院患者中进行，这些患者可以服用口服补充剂或需要管饲。
大多数研究(20项研究)是随机双盲安慰剂对照组，考虑经典的混杂因素，如年龄、性别，有时还有医疗条件、营养状况、感染史或疫苗接种史。
在对老年人进行的13项研究中，6项呈阳性。它们积极的性质也可能表明，疾病预防可以通过人体免疫系统的不同方面来实现。
总的来说，可能有多种原因，研究之间缺乏一致性，如菌株特定差异或剂量，以及益生元性质和数量，或受试者的年龄和医疗条件。
为什么减少全身低度炎症可以促进疫苗应答，而疫苗学的主流观点是佐剂通过促进局部炎症来改善疫苗应答，这一悖论还需要进一步的研究来解释。
图2恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老以支持老年人免疫功能的方法
(2)补充维生素和矿物质有助于正常的免疫细胞功能。
(3)消炎药或老年药可能有助于减少炎症，而老年药直接消除老化细胞，燃料炎症。
单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫，更好地控制感染，并随着我们年龄的增长产生适当的疫苗接种反应。
在这种情况下，已在临床环境中测试了能够通过支持肠道屏障完整性或调节炎症过程来增强免疫力的益生菌、益生元、后生元或合生元(表1)。
肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏，衰老学也不例外。正如许多临床前研究所证明的那样，恢复年轻的微生物群可以通过维持免疫和健康跨度来恢复老年宿主的活力。
健康饮食
Omega-3脂肪酸
随着年龄的增长，神经细胞萎缩，向大脑提供的营养丰富的血液供应减少，Omega-3脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸（DHA）可以促进神经细胞之间的有效电信号传递，减少炎症，甚至可以改善精神集中度并与记忆力丧失作斗争。
较小的脑体积与阿尔茨海默氏症以及正常衰老有关。研究人员发现，血液中omega-3脂肪酸EPA和DHA水平较高的绝经后妇女的脑体积也更大。
富含Omega-3脂肪酸的食物：
鱼类：鲱鱼，沙丁鱼，鲭鱼，鲑鱼，大比目鱼，鳟鱼
绿叶蔬菜：抱子甘蓝，菠菜，芝麻菜，薄荷，羽衣甘蓝和豆瓣菜
油：亚麻籽油，正大籽油，鳕鱼肝油和磷虾油
其他：蛋、核桃等
黄酮类化合物
类黄酮含量高的食物：
浆果：蓝莓，草莓和黑莓
绿叶蔬菜：菠菜，羽衣甘蓝和豆瓣菜
彩色农产品：胡桃南瓜，牛油果，李子，红葡萄
其他：咖啡，黑巧克力，红酒
维生素E
防止细胞损伤。已有几项研究发现，维生素E可以延缓轻度到中度阿尔茨海默病的进展
富含维生素E的食物：
坚果和种子:杏仁，山核桃，花生酱，花生，榛子，松子和葵花籽
油：小麦胚芽油，葵花籽油，红花油，玉米油，大豆油
绿叶蔬菜：菠菜，蒲公英嫩叶，唐莴苣，萝卜叶
运动
走楼梯：
瑞士一项研究发现，久坐不动的人把乘电梯换成走楼梯，过早死亡的风险可以降低15%。哈佛早期的研究显示，与每周爬楼梯少于10层的人相比，每周能爬35层或更多的楼梯能显著提高寿命。
骑车：
游泳：
一项数据发现，经常游泳的男性比久坐不动的男性死亡率低50%，游泳者的死亡率也比运动时走路或跑步的男性低。
每天锻炼15分钟：
2011年的一项研究发现，与久坐不动的人相比，每天15分钟锻炼可以平均延长3年的寿命。
保护牙齿
如果牙齿一直很敏感，那么随着年龄的增长，牙齿会越来越容易脱落，这会影响老年生活品质。请保持日常牙科护理的最佳状态，防止蛀牙。
保持良好的生活习惯
保证充足的睡眠：
NIH的数据显示，每晚持续睡眠少于7个小时的成年人患高血压，心脏病，肥胖，糖尿病和抑郁症的风险更高。另外，晚上睡不好会抑制重要激素的释放，这些激素可以修复细胞和组织，抵抗疾病和感染，睡不好会使身体无法自然康复。
尽可能避免吸烟：
戒烟可以减少许多疾病风险。
适当缓解压力：
经常锻炼记忆力
记忆就像肌肉一样可以训练；如果充分利用自己的记忆并定期使用它，记忆力可以磨练到老。比如每天尝试做一个填字游戏，以帮助建立和维护词汇量和记忆力。
《阿尔茨海默氏病杂志》上的一项研究显示，吃蓝莓可以增强记忆力和学习能力，喝苹果汁可以通过防止重要的神经递质的衰退来改善记忆力。
选择适宜的养老居住地
可以选择气候宜人的地方居住，良好的空气质量有助于保持健康，环境条件佳也有利于保持好心情。此外尽量选择拥有良好的经济和医疗体系的地方，帮助维持积极长寿的生活。
做好健康管理
定期进行肠道菌群健康检测或其他检查，及时了解自身健康状况，包括哪些风险，需要注意事项等，做好健康管理，享受健康幸福的晚年生活。
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