聚乳酸(PLA)被认为是最有前途的生物塑料之一，因为它的原料可以通过发酵从可再生资源(如淀粉材料和糖)中获得[1~5].聚乳酸中有大量的酯键，亲水性差，降低了它与其他物质的生物相容性；聚乳酸本身为线形聚合物，这都使聚乳酸材料的强度往往不能满足使用要求，其脆性高、热变形温度低、抗冲击性差.而聚戊内酯(PVL)具有高度的可加工性、柔韧性和生物相容性，是组织工程中药物输送和支架的良好候选材料[6,7].虽然有文献[8,9]报道聚丙交酯表现出非常优异的机械行为，但是由于它们的高玻璃化转变温度、高结晶度、高弹性模量和相当低的断裂伸长率等性能，不适合大量的临床应用，在临床应用中需要高度柔性的生物可降解材料.聚丙交酯表现出的这种不适应性可以通过与玻璃化转变温度较低的聚合物共混或共聚来克服，例如聚戊内酯，其玻璃化转变温度为-60℃左右[7].因为缺乏特定的相互作用，聚乳酸和聚戊内酯的混溶性差，会导致相分离，所以大多采用共聚才能将二者的特性结合起来.此外，无论是PVL还是PLA，单一聚合物的降解速率都比较慢，而文献中[10]报道，共聚物有着更快的降解速率.
文献报道的催化剂[12,15~18]大多是金属催化剂，如辛酸亚锡和三苯基铋等，虽然活性高但聚合产物分子量分布较宽(>1.8)，且金属残余毒性一定程度上限制了其在生物医学领域的应用.而有机催化剂实现这2种单体的共聚存在一定困难.Bourissou等[19]比较了有机催化剂催化含羰基的环状单体的开环聚合，总结了Brnsted酸(亲电活化)对ε-CL和三亚甲基碳酸酯(TMC，可亲电聚合的单体，“E单体”)有效，而Brnsted碱(亲核活化)适用于L-LA开环聚合，但很少有催化剂同时对这些单体表现出良好的催化活性.
南京工业大学郭凯等[20]开发了一种有效的有机聚合方法，能够“一锅法”实现内酯和碳酸酯的开环共聚形成多嵌段共聚物.“无痕催化开关”先通过阳离子机理使用Brnsted酸(如磷酸二苯酯、甲磺酸)催化内酯或碳酸酯开环聚合，而后使用2倍的碱，一方面淬灭酸，另一方面通过无痕开关原位形成的B/BH+对，通过碱/共轭酸(B/BH+)双功能机制催化丙交酯的开环共聚合.Makiguchi等[21]用有机催化剂磷酸二苯酯(DPP)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)研究了己内酯和丙交酯的开环聚合反应，利用DPP的“双重活化”性质和DPP/DMAP的“双功能活化”性质催化合成了PVL-b-PLLA.
本课题组[16]曾采用含有[NNO]三齿配体的锌配合物，催化L-LA的均聚反应以及与ε-CL共聚合，研究发现，当2种单体同时加入聚合体系时无法得到二者的共聚物；通过顺序加料法，先加入ε-己内酯，待单体转化完全后再加入L-丙交酯，可得到聚己内酯和聚丙交酯的两嵌段共聚物，通过改变2种单体的投料比，制备了一系列不同组成的嵌段共聚物.我们曾报道[22]以苯并噁唑脲为催化剂与MTBD协同催化δ-VL开环均聚合，体系具有“活性聚合”特征.本文采用苯并噁唑脲(NO)/MTBD对L-LA的开环均聚合反应以及L-LA与δ-VL的开环共聚合进行研究，调整加料比例和加料方式来获得具有不同序列结构的聚合物，实现共聚物的可控制备，通过核磁共振波谱(NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征了其结构特征，并通过DSC测试了其热性能.
3,5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯(98%)、6-氨基苯并噁唑(97%)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD，98%)、氢化钙(93%)、球状4分子筛(3~5mm)、氘代氯仿、氘代二甲基亚砜等试剂购于百灵威科技有限公司，未经进一步纯化.δ-戊内酯(99%)和苄醇(99%)购于阿拉丁试剂有限公司，在室温下用CaH2干燥24h，减压蒸馏后使用；L-丙交酯购买于北京元生融科技有限公司，在乙酸乙酯中重结晶3次后使用；二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃、甲苯、甲醇等溶剂购买于国药集团化学试剂有限公司，经溶剂纯化系统处理后使用.苯并噁唑脲催化剂(NO)根据文献方法[22]制备，其结构如图1所示.
Fig.1Structureofbenzoxazolylurea(NO).
1.2.1L-丙交酯的开环聚合
典型的反应步骤如下(表1，entry1)：在10mL的Schlenk瓶中，加入催化剂NO(13.5mg,0.035mmol)和L-LA(1g,6.9mmol,[L-LA]/[NO]摩尔比为200)，抽真空置换氮气3次，依次加入BnOH(14.4μL,0.14mmol,[BnOH]/[NO]摩尔比为4)、MTBD(5μL,0.035mmol,[MTBD]/[NO]摩尔比为1)和四氢呋喃(3.5mL)，控制温度在25℃反应15min，可以观察到Schlenk瓶中黏度明显变大，加入含过量苯甲酸/二氯甲烷溶液终止反应，取原液做氢核磁共振(1H-NMR)测试计算单体转化率(Conv.%=100%).然后用冷的无水甲醇沉淀2次，聚合物经离心洗涤后，置于50℃真空烘箱中，干燥至恒重即得聚丙交酯(收率约为95%).取纯化后的产物进行1H-NMR、GPC等测试表征.
Table1ROPofL-LAcatalyzedbyNO/MTBDunderdifferentconditionsa.
aReactionconditions:solvent,3.5mL;L-LA,1g(6.9mmol);catalystloading,0.5mol%ofmonomer;NO/MTBD=1/1(molarratio);initiator,BnOH;reactiontemperature,25℃;quenchedwithbenzoicaciddissolvedindichloromethane;bCalculatedby1H-NMRspectroscopy;cMn,th=[M]0/[I]0×Conv.%×144.13+108.14;dMeasuredbyGPCinTHFat35℃,calibratedwithpolystyrenestandards;eMonomer:meso-LA,otherconditionsremainedunchanged;fReactiontemperature:100℃.
1.2.2δ-戊内酯与L-丙交酯的开环共聚合
Table2Copolymerizationofδ-VLandL-LAcatalyzedbyNO/MTBD.a
aReactioncondition:solution,3.85mLTHF;totalamountoftwomonomers,15.4mmol;δ-VLandL-LAwerepremixedforROP;catalystloading,2.5mol%ofmonomer;NO/MTBD=1/1;BnOHwastheinitiator,NO/BnOH=1/0.4;reactiontemperature,25℃;reactiontime,1.5h;quenchedwithbenzoicaciddissolvedindichloromethane;bFeedingratioofδ-VLtoL-LA;cCalculatedby1H-NMRspectroscopy;dMeasuredbyGPCat35℃,calibratedwithpolystyrenestandards;e“One-potmethod”blockcopolymerization:L-LAwasaddedforROPfirst,andafter1.5h,δ-VLwasaddedandreactedforanother1.5h;f“Chainextensionmethod”blockcopolymerization:δ-VL([δ-VL]/[NO]=20/1)wasaddedwithPLLA(entry1inTable1)asamacromolecularinitiator.
使用“扩链法”(表2，entry9)：以上述合成的PLLA作为大分子引发剂(表1，entry1)，采用上述类似的步骤合成嵌段共聚物.
傅里叶变换红外光谱(FTIR)由Perkin-ElmerFT-IR2000红外光谱仪(4000~400cm-1)用KBr压片法测定；核磁共振氢谱(1H-NMR)和碳谱(13C-NMR)由BrukerDMX-400核磁共振仪在室温下测定，以氘代氯仿为溶剂、四甲基硅为内标.分子量及分子量分布由Waters1525/2414系列凝胶渗透色谱仪测定，以聚苯乙烯为标样，四氢呋喃为流动相，流速为1mL/min，测试样品浓度约为3mg/mL，测定温度为35℃.
聚合物的热性能采用TAQ200示差扫描量热仪测试.样品于N2氛围下，以20℃/min升温至100℃，在100℃下保持5min以消除热历史；然后以10℃/min首先降温至-70℃，5min后再以10℃/min升温至100℃.对于聚丙交酯，二次升温至200℃.
计算共聚酯中随机度(R)以及平均序列长度(l)的公式如下，δ-VL和L-LA的摩尔含量以及共聚物的微结构大小由平均二元相对摩尔分数得到.在1H-NMR中，LA次甲基信号在化学位移δ=5.15左右，VL的α和δ亚甲基的信号分别在δ=2.35和4.10附近.然后，由积分面积通过下面公式可以计算出数均序列长度lLA和lVL、伯努利随机数均序列长度((lLA)random和(lVL)random)和随机性(R)[15,17,18].
式中LA和VL指2种单体的实际摩尔分数，而LA-VL是指两者的平均摩尔分数，均是通过核磁共振氢谱的积分面积归一化计算得出.
Fig.2GPCtracesofPLLAwithvariousmoleculeweights.
PLLA的核磁共振氢谱如图3(A)所示，谱图中特征峰a(δ=7.69)归属于端基苯环上的氢；与苯环连接的亚甲基(Ph-CH2)与重复单元中的次甲基(―CH―)位置重合，出现在δ=5.11~5.23的位置；重复单元和链末端甲基(―CH3)的特征峰位于δ=1.44~1.64；链末端次甲基的特征峰为四重峰，出现在δ=4.3~4.4之间.对于线性PLLA来说，其核磁共振碳谱(图3(B))中，苯环上碳的特征峰出现在δ=128左右，重复单元中次甲基碳(―CH―)和甲基碳(―CH3)的特征峰分别约为δ=69和17，末端重复单元的各特征峰略有位移.
Fig.31H-NMR(A)and13C-NMR(B)spectraofPLLA(*,CDCl3).
用NO/MTBD体系在THF溶液中对δ-VL和L-LA进行共聚反应，结果如表2所示.当单体投料比[LA]0/[VL]0在20/80~80/20之间时，反应1.5h后转化率均大于96%，聚合物分子量在12.1~18.6kg/mol，分子量分布相对较宽(D=1.48~1.61).根据产物核磁共振氢谱中特征峰的积分面积计算得出的fVL值与初始单体投料比几乎一致.δ-VL的平均序列长度几乎不变(2.01~2.07)，而L-LA的序列长度随着LA含量的增加一直在增大，并具有半嵌段的序列分布.在所有情况下，随机性(R值)都在0~1之间，且均接近于0.50.考虑到嵌段共聚物的R→0，而无规共聚物的R→1，可以观察到所合成的共聚物处于纯无规(伯努利共聚物)和纯嵌段共聚物之间，即它们表现出中等的嵌段性，与文献中报道的辛酸亚锡催化结果相似[17]，但NO/MTBD体系的催化活性和聚合条件远优于辛酸亚锡.此外，聚合产物的分子量分布要比金属催化窄很多.通过“一锅法”顺序加料和“扩链法”得到的嵌段聚合物通过核磁分析R值都趋近于0，说明嵌段聚合物序列分布的可控性良好.
Fig.4GPCtracesofcopolymerswithdifferentsequences.
在共聚物的核磁共振氢谱(图5)中，无规共聚物与嵌段聚合物的各特征峰位置相似.峰a归属于链末端苯环上的质子峰；峰b和c(δ=5.03~5.21)归属于丙交酯重复单元中次甲基质子(CH3―CH―)以及与苯环相连的亚甲基质子(PhCH2―)，与嵌段聚合物相比，此处的峰形较宽而杂，这是聚合物内部单元的无序导致的；峰h(δ=4.04~4.21)归属于戊内酯单元中与氧相连的亚甲基质子(―CH2O)并且二元序列分布LA-VL与氧原子相连的质子峰也会出现在这一区域；峰e(δ=2.26~2.51)归属于戊内酯重复单元中与羰基相连的亚甲基质子(―CH2―C=O)；峰f和g(δ=1.61~1.76)归属于戊内酯单元中饱和亚甲基质子(―CH2―CH2―)；峰d(δ=1.45~1.61)归属于丙交酯重复单元中的甲基质子(―CH3).根据谱图中特征峰的积分面积可以算出fVL、R值.
Fig.51H-and13C-NMRspectraofrandomandblockcopolymers(*,CDCl3).
采用DSC对不同组成共聚物的热性能进行了测试，结果表明，随着δ-VL含量的降低，共聚物的玻璃化转变温度(Tg)从-43.7℃逐渐升高到31.8℃(表3和图6).通常，聚合物从有序到无序会伴随着熔点的降低，fVL为0.2的共聚物熔点比PVL均聚物降低了约20℃，而fVL为0.8的共聚物熔点也比PLA均聚物低.当共聚物中2种单体的含量接近时，无规共聚物没有观察到明显的熔点；而嵌段共聚物PLLA-b-PVL在160℃左右会出现熔融峰(图7)，受分子量差异而有所偏差，分子量越大熔点越高.“一锅法”和“扩链法”合成的嵌段共聚物虽然分子量相近，但“一锅法”的产物分布较宽，所以熔点和玻璃化转变温度略有差异.由于LA与VL链段之间存在微相分离而且处在相互干扰的结晶状态，PLLA会先发生结晶，而PVL链段受到影响在达到结晶温度时未发生结晶[17]，所以嵌段共聚物只观察到一个熔融峰.
Table3ThermalparametersofPLLA-co-PVLwithvariouscompositionsa.
aEntries1-10arelistedintheorderofsamplesshowninTable2andallthermalparametersareobtainedbyDSC,measuredbysecondheatingcurves(Tm).bχc=χc=100ΔHmΔH0m×(LA*)100ΔHmΔHm0×(LA*),whereΔH0mΔHm0=106J/gofPLLAistheenthalpyoffusionofPLLAcrystalsand(LA*)istheactuallactidemassfractioninthecopolymerization[18].
Fig.6DSCcurvesofPLLA-co-PVLcopolymerswithdifferentcopolymercompositions.
Fig.7DSCcurvesofblockandrandomcopolymers.
图6为不同LA/VL组成的线性无规共聚物的第二次升温DSC曲线.在升温过程中，可以看到随着VL含量的减少、LA含量的增加，无规共聚物都表现出较低的结晶度；甚至两单体含量接近时，没有结晶峰的出现.如图6所示，当fVL介于0.4~0.6之间时，生成的无规共聚物没有熔点存在.而均聚物PVL的熔点约为54℃，PLA的熔点约为160℃.当fVL为0.2或0.8时，在均聚物熔点附近出现了熔融结晶峰.无规共聚物的结晶结构和共结晶程度受结晶条件、化学成分及其分布等多种因素的影响.当fVL为0.8时计算得出的结晶度仅为18.7%，说明大部分的PLLA-co-PVL无规共聚物处于无定形态.随着VL含量的增加，PLLA的玻璃化转变温度出现了一定程度的降低.这可能归因于两方面：一方面，PVL的Tg为-65~-60℃，Tm为56~65℃，低于PLLA；另一方面，无规共聚降低了分子链的有序排列，共聚物结晶度也降低.所以Tc有向低温方向偏移的趋势，与文献报道相似[28~31].
本文采用苯并噁唑脲(NO)/MTBD体系催化L-LA的开环均聚，发现该体系对L-LA同样具有很好的催化活性；并对L-LA与δ-VL进行了开环共聚合，通过改变2种单体的投料比例和加料方式，获得了不同组成的无规共聚物PLLA-co-PVL和嵌段共聚物PVL-b-PLLA.通过1H-NMR和13C-NMR分析了其结构，无规共聚物的随机度(R)在0.50左右，具有半嵌段的序列分布.DSC分析结果表明，随着VL链段含量减少，Tg明显升高.在两单体含量相近时，常温下呈现橡胶态且DSC曲线上没有看到熔融峰，说明生成的是无定形聚合物.在两单体含量相差较大时，出现熔融结晶峰，熔点与均聚物类似.“一锅法”合成的共聚物分子量分布较宽比“扩链法”略宽，所以在熔点和玻璃化转变温度上略有差异.