犬和猫的临床应用：糖皮质激素仍然是犬和猫的炎症和免疫介导疾病的一线治疗的主要手段，尽管它们在临床上有很多限制的副作用。糖皮质激素的优势在于其对先天免疫和获得性免疫的全身性影响以及相对快速的起效，从而维持其在炎症/免疫介导的疾病的急性管理中的作用。糖皮质激素用于治疗多种犬和猫免疫介导的疾病，包括免疫介导的贫血、免疫介导的血小板减少症、免疫介导的多关节炎和炎性肠病。
尽管糖皮质激素治疗的免疫介导疾病多种多样，但治疗目标相似。在急性疾病期间，使用免疫抑制剂量以达到临床缓解，然后将糖皮质激素的剂量缓慢减至最低剂量，以控制炎症或免疫介导的疾病。根据具体情况，糖皮质激素可与其他免疫抑制剂联合使用，以治疗犬和猫的炎症或免疫介导疾病，尤其是对单独使用糖皮质激素无反应或出现严重危及生命的患者。
主要作用机制：糖皮质激素通过与胞浆内糖皮质激素受体结合而影响大多数细胞。一旦糖皮质激素受体复合物转移到细胞核，它就会与影响基因转录的DNA糖皮质激素反应元件结合。糖皮质激素的细胞效应被认为是剂量依赖性的。在抗炎剂量下，糖皮质激素抑制磷脂酶A2和促炎细胞分裂素的释放，并稳定粒细胞细胞膜。在免疫抑制剂量下，糖皮质激素通过下调Fc受体的表达，降低抗体致敏细胞的反应性和减少抗原处理来靶向巨噬细胞的功能。糖皮质激素抑制T细胞功能，诱导T细胞凋亡，长期使用可抑制某些患者的B细胞抗体产生。
在一些患者中，局部使用糖皮质激素可能是有利的。布地奈德是一种口服、局部活性、高效能的糖皮质激素，旨在利用小肠近端和远端之间的PH值差异，将布地奈德的作用靶向远端肠道。在肠细胞水平上，布地奈德被门静脉系统吸收并输送至肝脏。大约80%到90%的被吸收的布地奈德进行首过代谢，使其系统生物利用度降至最低。犬在服用3mg/㎡的布地奈德30天后，对ACTH刺激试验的反应减弱，证明出现了一些全身吸收。
布地奈德用于治疗人群中的克罗恩病(Crohn’sdisease)和犬的炎症性肠病(IBD)。在患有炎症性肠病的犬中，在患有炎性肠病的犬中，一项双盲，随机试验比较了泼尼松与丁地松的糖皮质激素诱导治疗。在研究的6周内，疾病缓解率（定义为基线犬IBD活动指数降低75%以上）或两种糖皮质激素治疗之间的副作用没有显著差异。
在患有炎症性呼吸道疾病的犬和猫中，局部吸入流感替卡松可以控制糖皮质激素反应性气道炎患者的临床症状，从而最大限度地减少糖皮质激素治疗的不良全身副作用。
副作用/药物相互作用：糖皮质激素受体的广泛细胞/组织分布使显著的全身效应不可避免。不良反应包括医源性肾上腺皮质功能亢进、肾上腺抑制、胃肠道（GI）溃疡、胰岛素抵抗和继发性糖尿病、肌肉麻痹、伤口愈合延迟、机会性感染和行为改变。肾上腺皮质功能亢进症的临床症状在犬身上更常见，包括多饮、多尿、多食、体重增加和喘息加剧。此外，因犬有类固醇诱导同功酶，一些犬会出现血清碱性磷酸酶活性升高。在猫中，糖尿病的发展可能与糖皮质激素治疗有关，尤其是长期使用长效糖皮质激素制剂。
临床护理要点
二线免疫抑制剂环孢素
在犬和猫的临床应用：最初在人类和兽医学中使用环孢霉素是用于移植受者的治疗，但是环孢霉素继续扩大到包括治疗炎症和免疫介导的疾病。特别是在兽医学上，环孢素被是肛门周围瘘，干燥性角膜结膜炎（KCS或干眼症），和一些特应性皮炎患者的一线治疗。
环孢素在治疗其他炎症或免疫介导疾病中的应用仍然主要作为二线免疫抑制药物。例如用于治疗猫和犬IBD，免疫介导贫血,IMT,和IMPA。
主要作用机制:环孢菌素与胞浆亲环素、亲动蛋白或高度保守的蛋白质结合，在T淋巴细胞高浓度表达蛋白折叠酶。环孢菌素-亲环素复合物结合并阻断钙调磷酸酶的功能，钙调磷酸酶是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，在T细胞受体激活后，细胞内钙浓度增加而被激活。钙调神经磷酸酶的作用是使活化T细胞的核因子(NFAT)去磷酸化，使其转位到细胞核内，结合核转录因子AP-1,诱导T细胞活化基因的转录，环孢素-亲环素复合物阻止NFAT去磷酸化，降低IL-2等细胞因子的表达，阻止T细胞进一步活化。IL-2浓度降低抑制T和B淋巴细胞的克隆性增殖。环孢素还减少IL-3、IL-4、组织坏死因子α(TNF-a)和干扰素γ(INF-g)的产生，改变颗粒细胞、巨噬细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的功能。在小动兽医研究中，环孢素在体外和体内都被报道可以减少犬和猫淋巴细胞中细胞因子的产生。
药代动力学/药效学:药代动力学（PKs）/药效学（PDs）：患者对环孢素的临床反应可能很难预测，因为药物暴露在患者之间和患者内部的可变性。影响环孢素PKs的患者因素包括胃内容物（有无食物）、内在肝功能和同时服用药物。
尽管微乳制剂改善了环孢素的肠道吸收，但口服环孢素的吸收仍然存在差异。兽医批准的优化口服吸收环孢素微乳，建议是空腹给药。标准建议是饭前2小时或饭后2小时服用环孢素胶囊。
在兽医学中，有效治疗免疫介导疾病所需的环孢菌素靶向血药浓度没有移植医学中明确。例如，从移植药物的全血环孢素水平（400至600纳克/毫升）和峰值浓度（800至1400纳克/毫升）推断，在兽医医学中，推荐将其作为疗效和安全性的治疗目标。有趣的是，环孢素治疗人类免疫介导的细胞减少症的一个建议治疗目标是全血谷值环孢素浓度在150到250ng/mL之间，最多持续3到4个月，然后以最小剂量进行维持治疗以维持缓解。
环孢素治疗犬和猫免疫介导疾病的临床治疗资料有限。在一项对纯红细胞再生障碍猫的回顾性研究中，环孢素联合糖皮质激素可得到临床改善。5只猫的环孢素谷浓度为96-368纳克/毫升（中位数218）。其他建议IBD的环孢素谷浓度为250纳克/毫升，肛瘘的谷浓度为100-600纳克/毫升。然而，谷浓度不能可靠地预测临床反应。
最近的工作研究了监测患者对环孢素的免疫反应，通过与同物种的正常个体相比较，评估IL-2的表达来确定T细胞抑制率。现有的PD检测报告淋巴细胞抑制从低到显著的范围，提供了环孢素对患者免疫系统影响的PD测量。目前，PD监测仅限于人和犬，还没有在猫身上使用。
临床应用环孢素PD检测是与其他患者信息和环孢素全血浓度合作进行的，以帮助临床医生在剪裁环孢素治疗。理想情况下，目标是使用环孢素来控制病患潜在的免疫介导疾病，同时尽量减少毒性和副作用。例如，一只患有IMHA的犬，如果对环孢霉素缺乏临床反应，同时环孢霉素血药浓度低和淋巴细胞低抑制，可能会从环孢霉素剂量增加中受益。或者，具有稳定的IMHA和明显的淋巴细胞抑制或高环孢素浓度的犬可能从环孢菌素剂量减少中获益。
临床护理
硫唑嘌呤
犬的临床应用：人类，硫唑嘌呤用于治疗免疫介导的疾病和器官移植医学。在硫唑嘌呤用于治疗犬的免疫介导疾病，部分原因是它的糖皮质激素“保留效应”，在逐渐减少或停用糖皮质激素后，能够持续缓解疾病。它在治疗急性免疫介导疾病方面的有效性是有限的，因为它的疗有几天到几周的延迟。目前，评价硫唑嘌呤用于治疗犬免疫介导疾病的对照研究很少;因此，硫唑嘌呤的使用依赖于已发表的回顾性研究和治疗指南中提供的共识建议，例如，在治疗IMHA。
主要作用机制:硫唑嘌呤是一种硫嘌呤，是6-巯基嘌呤(6-MP)的前药。在肝脏和其他外周组织(例如红细胞)中，6-MP通过黄嘌呤氧化酶氧化成非活性代谢物6-巯基酸，或者通过硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)甲基化成6-甲基巯基嘌呤(6-MMP)。6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGNs)是通过次氧鸟氨酸磷酸核糖转移酶(HPRT)产生的，HPRT是硫唑嘌呤治疗和细胞毒作用的活性代谢产物。6-TGNs与内源性嘌呤竞争并入RNA和DNA，产生无功能的DNA和RNA，破坏有丝分裂。硫唑嘌呤靶向细胞介导的免疫，特别是淋巴细胞，由于其缺乏嘌呤生物合成的挽救途径。硫唑嘌呤通过抑制从头嘌呤合成，干扰淋巴细胞增殖，减少淋巴细胞数量，减少T细胞依赖性抗体合成。
犬的TPMT活性存在差异，有9倍的差异，如巨型雪纳瑞犬的TMPT活性较低，阿拉斯加雪橇犬的TMPT活性较高。与犬或人相比，猫的TMPT活性降低，这增加了它们的毒性风险，提示猫不能使用硫唑嘌呤。
副作用/药物相互作用:人和犬服用硫唑嘌呤和随后停药最常见的副作用包括胃肠道不适（呕吐和腹泻）、骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎。
别嘌呤醇，一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，导致6-TGNS浓度显著增加，增加硫唑嘌呤毒性（即骨髓抑制）的风险。有趣的是，在TPMT活性高且IBD对硫唑嘌呤治疗无反应的人群中，硫唑嘌呤和异嘌呤醇同时给药可增加6-TGN浓度，并诱导疾病缓解。
苯丁酸氮芥
在犬和猫的临床应用：目前缺乏评估苯丁酸氮芥作为免疫抑制剂使用的前瞻性临床研究。大多数已发表的猫研究集中在使用苯丁酸氮芥作为化疗剂治疗淋巴瘤。
尽管缺乏数据，苯丁酸氮芥是猫的首选细胞毒性药物。作为猫的二线免疫抑制疗法，常用于治疗严重或对泼尼松龙治疗反应不佳的IBD。在最近的一个特发性IMT猫的报道中，苯丁酸氮芥作为二线药物在一只仅用泼尼松未能达到缓解的猫身上获得成功。
在犬，苯丁酸氮芥较不常用于治疗免疫介导的疾病。在一项回顾性研究中，比较泼尼松联合苯丁酸氮芥与泼尼松联合硫唑嘌呤对PLE犬的影响。与泼尼松/硫唑嘌呤相比，泼尼松/苯丁酸氮芥在实现疾病缓解方面更有效。病情改善的临床标志包括血清白蛋白浓度、体重增加和中位生存期。
主要作用机制：苯丁酸氮芥是一种氮芥衍生物和前药，在肝脏中转化为其活性代谢物苯乙酸。它是一种细胞周期非特异性、细胞毒性、能够交联DNA的烷基化剂。苯丁酸氮芥靶向B细胞，是一种可能需要2周才能达到疗效的慢作用免疫抑制剂。
药代动力学（PKs）/药效学（PDs）：关于猫体内苯丁酸氮芥的PKs或PDs的信息有限。来自其他物种的信息表明，氯苯丙胺是一种高度蛋白质结合的药物，可进行肝脏代谢。活性代谢物苯乙酸芥末在肝脏中进一步代谢为在尿液中排泄的非活性代谢物。
副作用/药物相互作用:在猫中，苯丁酸氮芥的副作用比硫唑嘌呤少。细胞毒性、骨髓抑制和胃肠道毒性与苯丁酸氮芥的给药有关。骨髓抑制是轻微的，通常发生在治疗开始后7至14天。据报道，一只猫的神经毒性（即可逆性肌阵挛）与过量服用苯丁酸氮芥有关。在一个报道中，4只猫因基础原发性胃肠道疾病(IBD，n=2；小细胞淋巴瘤，n=2)而接受糖皮质激素和苯丁酸氮芥治疗，出现获得性范可尼综合征。
霉酚酸酯
在犬和猫的临床应用：霉酚酸酯在兽医治疗免疫介导的疾病中的应用持续增加。它最初在犬上的使用主要是从它作为免疫抑制剂在人体内用于防止移植患者的异体移植排斥反应和治疗免疫介导的疾病中推断出来的。随着文献数量的增加，霉酚酸酯作为免疫抑制剂在兽医学中的作用继续扩大，最初是单病例报告或少量病例报告，但最近发表了多个回顾性研究，描述其在犬和猫中的应用。据报道，仅用霉酚酸酯或与其他免疫抑制剂联合治疗的犬疾病包括免疫介导的贫血、IMT、IMPA、重症肌无力、脑膜脑脊髓炎、免疫介导的肾小球肾炎、和免疫介导的皮肤病。
在免疫介导疾病的猫身上使用霉酚酸酯开始出现在文献中。猫的现有病例报告表明，霉酚酸酯与泼尼松龙联合使用可能有效且耐受性良好。例如，霉酚酸酯在2只患有难治性IMHA的猫和一只患有IMPA的猫中获得成功。
主要作用机制：霉酚酸酯是霉酚酸(MPA)的前药，是inosine-5‘-单磷酸脱氢酶(IMPDH)的强效、选择性、非竞争性、可逆抑制剂，特别是IMPDH的II型亚型。IMPDH催化鸟苷核苷酸从头生物合成的限速步骤，其将肌苷单磷酸转化为鸟苷单磷酸。IMPDHII型亚型比I型亚型（在许多细胞类型中表达）更容易受到MPA的影响，并且在活化的淋巴细胞中更丰富。此外，T和B淋巴细胞完全依赖于嘌呤合成、分化、增殖和免疫球蛋白产生的从头途径。霉酚酸酯作用和免疫抑制作用通过消耗鸟苷和脱氧鸟苷核苷酸实现对淋巴细胞是选择性的。
霉酚酸酯的活性代谢物MPA经历肠肝再循环，促进药物-药物相互作用并改变药物暴露。MPA-7-O-葡萄糖醛酸代谢物在胆汁排泄后经胃肠道水解为MPA。MPA具有高度的蛋白质结合性(82%-97%)，可能影响低白蛋白患者可用的游离药物浓度。霉酚酸酯在犬和人的肝脏中对活性（MPA）和非活性代谢产物的代谢部分通过葡萄糖醛酸化发生。在健康的猫身上，最近的PK研究表明，猫可以将MMF生物转化为MPA。体外研究表明，猫体内霉酚酸酯对MPA的代谢可能是通过葡萄糖苷作用实现的。在健康猫中，MMF的血浆分布与其他物种的报道一样是可变的。
副作用/药物相互作用：据报道，霉酚酸酯治疗患者的副作用包括胃肠道紊乱、机会性感染、过敏反应、中性粒细胞减少症和淋巴瘤。胃肠道不适是最常报道的副作用，它是剂量依赖性的，并且随着剂量的减少或药物的停药而可逆。
有关霉酚酸酯在犬和猫中的副作用的信息有限。据报道，口服霉酚酸酯治疗的犬的主要副作用是腹泻，这可能会限制其在某些犬中的使用。在已发表的用霉酚酸酯治疗的犬的研究中，较低的霉酚酸酯剂量(平均15mg/kg/d)似乎具有更好的耐受性。据报道，在犬中使用肠胃外霉酚酸酯时会出现过敏反应。
在健康猫中，3/3只猫在15毫克/千克q8小时、2/3只猫在15毫克/千克q12小时和3只猫在10毫克/千克q12小时时均出现胃肠道副作用，而3只猫在10毫克/千克q12小时时无胃肠道副作用。1例病例报告描述了用霉酚酸进行IMHA治疗的猫发生肝毒性和胰腺炎。
由于多药耐药蛋白2转运体（MRP-2）对葡萄糖醛酸代谢物的胆汁排泄减少，环孢素通过抑制霉酚酸酯的肠肝循环来减少霉酚酸酯的暴露。糖皮质激素诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶系统增加霉酚酸酯的代谢。基于骨髓抑制风险增加，不推荐同时使用霉酚酸酯和硫唑嘌呤。
表1犬和猫免疫介导性或炎症性疾病中常用免疫抑制疗法的作用机制、常用起始免疫抑制剂量和副作用/药物相互作用的比较
缩写：FQ，氟喹诺酮类;GC，糖皮质激素;PPIS，质子泵抑制剂。脚注:*如果需要地塞米松磷酸钠而不是泼尼松/泼尼松龙，则根据患者计算的泼尼松/泼尼松龙剂量确定剂量;将泼尼松mg剂量除以7以说明地塞米松的较高效力。例如，在用2mg/kg/天(40mg/天)泼尼松治疗的20千克狗中，计算的每日地塞米松、磷酸钠剂量为5.7mg。总结
随着新疗法的引入或从人类医学中的借鉴，犬和猫的免疫介导疾病的治疗仍在不断发展。糖皮质激素仍然是许多患有免疫介导或炎症性疾病的猫和狗的一线治疗药物。
要点
doi:10.1016/j.cvsm.2022.01.009
糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥和霉酚酸酯在犬和猫的临床应用、药理学和副作用
2023-5-2016:32:44
木易
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