各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2023年10月7日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“《可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则
第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。
联系人：闵玥、吴静
联系方式：010-86452806、010-86452807
附件：
1.可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则
第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）
2.意见反馈表
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年9月4日
附件
可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对以可吸收合成高分子材料为主体材料制成骨内固定植入物产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对以可吸收合成高分子材料为主体材料制成骨内固定植入物产品注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
一、适用范围
本指导原则适用于采用可吸收合成高分子材料制成，预期发挥骨与骨或骨与软组织固定的第三类植入医疗器械。产品由丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯形成的均聚物、共聚物或共混物等可吸收合成高分子材料制成，也可能由上述合成高分子材料混合羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙等无机材料后组成的复合材料制成。本指导原则不适用于对于采用可吸收天然高分子材料、可降解金属材料制成的骨内固定植入器械。本指导原则不适用于骨科填充和修复材料。
二、注册审查要点
（一）监管信息
1.产品名称
产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》《无源植入器械通用名称命名指导原则》的要求。通常可采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构和预期目的为依据命名。
2.分类编码
根据《医疗器械分类目录》，本指导原则适用产品分类编码包含13-01-02、13-02-01、13-06-02、13-06-03，管理类别为Ⅲ类。具体见表1。
表1适用产品名称和分类编码
（二）综述资料
1.产品描述
1.1结构及组成
申报资料中需明确适用的产品组成部件、各部件选用材料（含材料组成及比例）及符合标准、表面处理方式、交付状态、灭菌方式及货架有效期、结构示意图和/或实物图，以及区别于其他同类产品的特征等内容。
1.2型号规格
提供产品结构及关键尺寸的设计依据，明确型号规格的划分依据。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。需提供体现产品设计特征的关键尺寸信息，如可吸收接骨板的长度、宽度、厚度、螺钉孔孔径等，可吸收接骨螺钉的螺纹最大直径、底径、头部直径、长度的尺寸及公差。
1.3作用机理
需描述产品的作用机理，必要时提供产品的操作步骤说明及图示。
2.适用范围及禁忌证
2.1适用范围
注册申请人需根据申报产品的设计特征，明确产品适用范围和适应证，说明预期与其组合使用的器械。
2.2适用人群
宜明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。如申报产品目标患者人群包含新生儿、婴儿或者儿童，应当描述预期使用申报产品治疗、缓解或治愈疾病、病况的非成人特定群体及年龄范围。
2.3禁忌证
如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者），认为不推荐使用该产品，应当明确说明。
（三）非临床资料
1.产品风险管理资料
2.医疗器械安全和性能基本原则清单
说明符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。
3.产品技术要求及检验报告
产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。申请人需依据产品的技术特征和临床使用情况确定产品安全有效的技术指标和检验方法，需充分参考适用的国家标准、行业标准中的规定，且不得低于适用的强制性国家标准、行业标准的要求。
3.1型号、规格及其划分说明
提供产品型号、规格的划分说明，推荐采用图示和/或表格的方式。如产品结构图示复杂且文本较长，可以附录形式体现。
3.2性能指标
可吸收骨内固定植入物产品技术要求中性能指标可包含表2中所列内容。如不适用，需进行解释说明。申报产品中如包含非可吸收/降解部件，需结合适用的指导原则和/或产品标准进一步完善产品技术要求性能指标项目。
表2产品技术要求性能指标
3.3检验方法
产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。
3.4附录
成品材料的部分化学性能要求可以产品技术要求附录形式载明，例如可吸收合成高分子材料的红外光谱或核磁共振谱（NMR）、比旋光度、主体密度、玻璃化转变温度、熔融温度、结晶度；无机材料的钙磷原子比、相成分及结晶度。
4.研究资料
4.1物理和机械性能研究
结合产品的临床使用以及预期失效模式，进行产品物理和机械性能研究，提供最差情况的确定依据和测试结果的可接受依据。若有适用的注册审查指导原则或产品标准需参照执行。
4.1.1可吸收接骨板钉
对于可吸收接骨板钉内固定系统，可参考YY/T0509选择适用的评价项目如可吸收接骨螺钉的扭转性能（最大扭矩和断裂扭转角）、旋入扭矩、轴向拔出力、弯曲性能（如适用），可吸收接骨板的动静态弯曲性能。必要时，对可吸收接骨板钉内固定的系统机械性能（如悬臂梁弯曲性能）进行评价。
4.1.2可吸收带线锚钉
对于可吸收带线锚钉产品，可参考YY/T1867选择适用的评价项目如可吸收锚钉与缝线作为整体的疲劳前和疲劳后的固定强度、疲劳后缝线伸长量，锚钉与缝线的连接强度，旋入式可吸收锚钉与插入器作为整体的旋入扭矩和断裂扭矩，敲入式可吸收锚钉的敲入性能。对于可吸收或部分可吸收缝线，可参考YY1116、YY/T1832对可吸收缝线的针线连接强力、动静态拉伸性能等进行评价。
4.1.3肌腱韧带固定螺钉/界面螺钉
对于可吸收肌腱韧带固定螺钉/界面螺钉，可选择适用的评价项目如可吸收肌腱韧带固定螺钉疲劳前/后的固定强度，可吸收肌腱韧带固定螺钉与插入器作为整体的旋入扭矩和断裂扭矩，敲入式可吸收肌腱韧带固定螺钉的敲入力。
4.1.4可吸收颅骨锁/夹
对于可吸收颅骨锁，可选择进行评价的项目如颅骨锁的脱扣力、反复紧固松解性能。
4.1.5可吸收颅颌面钉板
对于可吸收颅颌面接骨板钉系统，可选择进行评价的项目如可吸收接骨螺钉的扭转性能、旋入扭矩、轴向拔出力性能，可吸收颅颌面接骨板的拉伸性能、弯曲性能、抗压缩、抗冲击性能，可吸收颅颌面接骨板钉系统的弯曲、抗压缩、抗冲击性能。对于植入前需进行塑形的接骨板，需对其可塑程度予以评价。
4.2化学/材料表征研究
需明确材料供应商名称、材料通用和商品名称、CAS号和牌号、技术规范和质控要求，符合的国家、行业和国际标准。除明确材料中各组成部分的比例外，需结合申报产品涉及生产工艺和原材料质控要求提供材料理化性能研究资料。如终产品为复合材料，其单一组成材料理化性能表征不能代表复合材料理化性能表征时，需选取复合材料进行理化性能表征。灭菌方式对产品理化性能有较大变化的（如辐照灭菌），宜选用灭菌后试样进行理化性能测试。具体理化性能表征项目见表3和表4。明确产品适用的检测项目、检测方法、检测结果及结果的可接受性。
4.2.1可吸收合成高分子材料理化表征
可吸收高分子材料包括以下材料：
4.2.1.1聚（L-乳酸）：聚（L-丙交酯），PLLA
4.2.1.2聚（DL-乳酸）：聚（DL-丙交酯），PDLLA
4.2.1.3聚丙交酯-乙交酯：PLGA、PGLA
4.2.1.4聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯）：P（LA-TMC）
4.2.1.5聚对二氧环己酮：PPDO
4.2.1.6聚（己内酯-乙交酯）：P（CL-GA），PCGA
4.2.1.7聚（己内酯-丙交酯）：P（CL-LA），PCLA
4.2.1.8ε-己内酯均聚物及共聚物，PCL需针对产品所用材料选取表3中适用项目提供相应的性能研究报告。如不适用，需提供不适用的理由。
表3可吸收高分子材料理化性能表征项目和方法
4.2.2无机材料理化表征
复合可吸收材料中可能混有羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙等无机材料。除表3中的项目外，还需提供表4中适用项目的研究资料。
表4无机材料理化性能表征项目和方法
4.3体外降解性能
4.4生物学特性研究
可吸收骨内固定植入物预期设计可降解，并将降解产物释放于患者，这是此类产品与其他预期不被患者机体吸收的医疗器械根本不同的特性。产品的生物相容性评价，需结合产品和产品降解产物研究，按照GB/T16886.1中系统方法框图、YY/T1775.1，以及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行生物相容性评价，必要时根据GB/T16886系列标准进行生物学试验。与组织/骨持久接触的植入器械生物学评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。需结合可吸收骨内固定植入物的预期目的、物理和/或化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学风险评定终点的安全性。
4.4.1样品制备
4.4.2材料介导的致热性
骨内固定植入物的可浸提物/可沥滤物如可能进入全身循环、淋巴系统和/或脑脊液，需要考虑材料介导的致热性。可通过以下方式提交评价资料：可通过与既往产品对比分析，论证申报产品生物学风险等同性。可通过提供原材料及终产品的化学表征、毒理学风险评估等评价资料，证明申报产品不含已知致热性物质（如GB/T16886.11附录G列举），可免于进行热原试验。如果评价过程中发现含有引起过致热性反应的物质和/或未知其致热潜能的新化学成分或物质，需要对该成分或物质的致热性进行进一步评价，必要时对终产品进行热原试验。
4.4.3（亚）急性全身毒性和（亚）慢性毒性
4.4.4植入反应
4.4.5遗传毒性和致癌性
通常，聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物降解产物已知，和/或可沥滤物（包括添加剂、加工助剂、辅剂的残留）种类和剂量已有遗传毒性数据时，不需要额外进行遗传毒性和致癌性的安全性试验。如添加复合材料，且降解产物未知或产生新的降解产物，则需要开展化学分析评估或浸提物遗传毒性试验。
4.4.6体内代谢和毒代动力学
4.5清洗、灭菌研究
4.5.1清洗工艺研究
4.5.2灭菌工艺研究
描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。可吸收骨内固定植入产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。
4.5.2.1生产企业灭菌
4.5.2.2使用者灭菌
4.5.3EO残留研究
若灭菌使用的方法涉及出现残留，需明确残留物信息及采取的处理具体方法和条件，并提供研究资料。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB18279系列标准。对于环氧乙烷灭菌残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T16886.7中4.3.5.2的要求进行规定。
4.6动物试验研究
4.6.1动物模型
选择的动物模型需代表该产品的适用范围/适应证、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对试验结果的影响。除非适应证中包括骨骼发育中的儿童，通常动物模型需选择骨骼成熟的动物。
4.6.2试验周期
4.6.3观察指标
4.7稳定性研究
4.7.1货架有效期
注册申请人需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供产品货架有效期的验证资料。医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验等，需根据医疗器械产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如采用加速老化，需要论证老化温度对可吸收材料的影响。注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准对包装进行分析研究和评价，如GB/T19633.1、GB/T19633.2、ISO11607、ASTMF2475、ASTMD4169等。可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等。
4.7.2运输稳定性
注册申请人需提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械和包装的特性和性能，包括完整性、清洁度和无菌性，造成不利影响。
4.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料
（四）临床评价资料
1.同品种临床评价
在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》进行境内已上市同品种产品的对比、分析、评价，并按照《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。
2.临床试验
（五）产品说明书和标签样稿
（六）质量管理体系文件
需提供产品重要组件/关键成分或原材料的生产、关键工艺过程、灭菌等资料，具体见4.5和4.8小节内容。
三、参考文献
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END
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