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2023.12.29浙江
放射性脑坏死的病理生理学
放射性脑坏死的病理生理学里面存在两种理论，然而真正的原因很可能是多因素所致。
1.血管损伤理论
辐射破坏血脑屏障，导致毛细血管渗漏性和血管通透性增加。辐射，特别是在分割剂量>8Gy时，会激活酸性鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase），引起神经酰胺增加（upregulationofceramide），进而导致内皮细胞凋亡(endothelialapoptosis)。这也导致氧自由基（oxygen-freeradicals）增加，(通过释放肿瘤坏死因子和白细胞介素-1beta)形成促炎环细胞因子环境，血管内皮生长因子(VEGF)和细胞间粘附分子(ICAM-1)增加。这个串联起来的变化引起小血管狭窄和纤维样坏死，造成缺血和细胞死亡。
2.胶质细胞理论
辐射也会损伤胶质细胞。少突胶质细胞损伤及其祖细胞（progenitors）的损伤会导致出现脱髓鞘(demyelination)。缺氧引起的内皮细胞损伤会导致低氧诱导因子1α（hypoxia-induciblefactor1α）和血管内皮生长因子VEGF的释放。VEGF诱导形成新生血管（neo-angiogenesis），但这些往往是渗漏的毛细血管;会造成病变周围水肿和对比增强剂外溢（extravasation）。
放射性脑坏死和风险因素的缓解策略
放射性坏死的直接的因果关系尚难确立，但许多危险因素已经被确定。这些因素包括肿瘤体积、处方剂量、分割次数、正常脑组织受照容积、既往接受过的放射治疗，以及同步进行的全身系统性治疗。这些危险因素中有许多是在治疗动静脉畸形和胶质瘤的患者中确定的，但可以外推断为到脑转移瘤的治疗中。
1.剂量-体积（Dose-volume）的相互作用
a.RTOG90-05的早期研究中建议根据肿瘤体积确定最大安全照射剂量。在12个月的放射性坏死的累积发病率为8%，较大的肿瘤会增加放射性坏死的发病率。例如,病变≤20毫米，可以用24Gy安全治疗；病变大小在21-30毫米，则使用18Gy；病变大小在31-40毫米，使用15Gy。然而，这些数据是基于复发的原发性和继发性脑肿瘤的混合进行的，而且所有的患者都曾接受过放射治疗。
2.既往的辐射暴露
3.化疗
对原发性脑肿瘤应用化疗惠增加放射性脑坏死的风险。在脑转移瘤中，在放射外科治疗1个月内使用卡培他滨（capecitabine）似乎会增加放射性脑坏死的风险。
4.位置
A.根据AVM的研究推论，脑部的某些部位可能有更高的出现放射性脑坏死的风险。额叶皮层出现放射性脑坏死的的风险似乎最高，而脑干对进展出现放射性坏死更有耐受性。
b.日本的研究人员认为，由于剂量溢出到脑实质外的组织(颅盖骨、皮肤等)，浅表的病变出现放射性脑坏死的风险较低。
5.组织学
a.Miller等认为某些组织学亚型出现放射性坏死的风险更高。这些肿瘤包括肾癌、肺腺癌(特异性ALK重排ALKrearrangementspecifically)、HER-2扩增型（amplied乳腺癌和BRAFV600野生型黑色素瘤。
6.计划目靶区容积(PTV)边缘外扩
a.对较大的大体肿瘤体积(GTV)进行计划目靶区容积(PTV)边缘外扩会带来设置和位置的不确定性，但造成的结果是靶区体积显著增加，处方等剂量线包含较大的正常脑实质容积。在一项随机试验中，比较1mm和3mm的GTV-PTV边缘外扩，两组的局部控制率相似，但3mm组有更高的活检验证的放射性脑坏死的发生率(12.5对比2.5%，p=0.1)。虽然临床上具有显著性，但由于患者人数较少，可能难以达到统计学意义。
7.固有的辐射敏感性（Intrinsicradiosensitivity）
来自AVM治疗的数据表明，进展出现放射性坏死的患者对辐射的敏感性增加。这是通过(体外实验)来自于出现放射性脑坏死的患者的皮肤成纤维细胞的生存曲线证实。虽然固有的福射敏感性可能是一个危险因素，但在临床中没有实际的方法来量化这一点。
疑似放射性脑坏死的诊断和研究
·影像
磁共振成像是研究放射性脑坏死的最常用的方法。然而，放射性脑坏死和肿瘤复发的影像学特征有相当程度的重叠，这两者均表现出一定程度的对比增强后强化和病变周围脑水肿。大多数情况下，这两者会同时存在。
在实践中，传统磁共振的特征低预测价值促使人们需要更先进的工具，如磁共振波谱(MRS)、磁共振灌注和正电子发射断层扫描(PET)，以帮助提高诊断信心。下面将讨论这三种高级技术。
磁共振（MR）灌注
存活的（Viable）肿瘤具有完整的血供（intactvasculature），因此比坏死组织有更高的灌注和血容量。基于动态磁敏感加权MRI的相对脑血容量(rCBV)增加被用于鉴别肿瘤和坏死。遗憾的是，发表的数据并不一致。Hu等报道相对脑血容量(rCBV)<0.71对于放射性坏死有92%的敏感性和100%的特异性，而另一项研究表明相对脑血容量(rCBV)的截值<2.1(100%的敏感性和特异性)。Barajas等报告相对脑血容量(rCBV)值的显著重叠，并提出使用信号强度恢复百分比(PSR)。此外，不同机器间的相对脑血容量(rCBV)值不同，依赖于采集方法，并且受到信号强度堆积伪影（signal-intensitypileupartifacts）、血液和病灶内对比剂淤积形成的磁敏感性伪影（susceptibilityartifactsfrombloodandcontrastpoolingwithinthelesions）的干扰。体素内非相干性运动(IVIM)是另一种基于扩散加权成像(DWI)MR采集提供定量扩散和灌注测量的方法。体素内非相干性运动(IVIM)在鉴别复发性肿瘤与放射性脑坏死方面优于相对脑血容量(rCBV)，并已经作为黄金标准的组织病理学所验证。
磁共振波谱（MRS）
PET-CT
PET成像具有比磁共振波谱（MRS）更好的空间分辨率和覆盖范围，依赖于假定肿瘤中的葡萄糖代谢增加在1982年首次提出在这个临床环境中使用氟脱氧葡萄糖(FDG)PET。然而，多项研究表明氟脱氧葡萄糖FDG-PET对诊断放射性脑坏死没有帮助。氨基酸示踪剂在PET成像中特别有用，因为在肿瘤细胞增殖和细胞外基质产生中氨基酸的利用率很高。此外，正常的脑组织对氨基酸的吸收相对较低，这提供了良好的组织对比。包括碳-11蛋氨酸(MET)、氟-l-胸腺嘧啶(FLT)和氟乙基酪氨酸(FET)在内的示踪剂已被使用，并取得了良好的结果。特别令人感兴趣的是氟乙基酪氨酸FET-PET，其中添加的动态数据分析报告的敏感性为100%，特异性为93%，与某些持共振波谱（MRS）的结果相似。
图1展示了几个例子，在这些例子中，上面的方法被用来评估放射性坏死。目前，还没有一种单一的方法可以准确区分肿瘤复发与放射性脑坏死，活检仍被认为是诊断的黄金标准。鉴于每种诊断方法的局限性，可能需要采用多种诊断方法来提高诊断信心。
图1所示。(A)（i)左侧颞叶病变的T2加权（T2W）;(ii)对比增强后T1加权(T1W);(iii)相对脑血容量（rCBV)MR灌注序列。利用T2W成像上的低信号结节与T1W成像上的总增强面积之比）计算病灶商数。本病例病灶商数为0.71,rCBV增高提示肿瘤复发。(B)(i)rCBV和(ii)对比增强后T1加权序列显示病灶周围血流量增加。组织病理学证实为肿瘤复发。(iii)rCBV和(iv)另一患者对比增强后T1W序列显示，与放射性脑坏死相一致，病灶周围血流量未增加。(C)(i,ii)MR波谱分析和(iii)全脑放疗后胼胝体周围生长的病变的T1加权序列。(i)右侧扣带回的放射性坏死中典型的高脂质-乳酸峰值，而(ii)显示Cho:Cr比值和Cho:NAA比值升高，提示左侧扣带回肿瘤复发。(D)(i)F-18FETPET显示在增强的病灶内有强烈的氨基酸示踪剂摄取；(ii)对比增强后T1加权序列，提示肿瘤复发，组织学上发现为复发性肾细胞癌转移。
·病理评估
图2.(A)在使用伽玛刀放射外科(20Gy,50%等剂量线)治疗后6个月，一名已知的转移性乳腺癌患者的脑肿瘤切除标本。坏死区域表现为细胞减少，与周围的脑胶质细胞有明显分界。几乎没有坏死的透明样变的血管(黄色箭头)，以及分散的活性星形胶质细胞(绿色箭头)。总体特征是放射性坏死。(B)常存在泡沫状巨噬细胞。毛细血管扩张充血（ectaticandcongested）。(C)在透明样变的背景下，病灶区域显示核多形性细胞增多，残留存活肿瘤的可能性增加。(D)免疫染色(棕色)，GATA3标记有许多存活的肿瘤细胞。经核染色突显核多形性更加突出。
放射性脑坏死的处理
放射性脑坏死的处理主要取决于症状的出现。有症状的患者可能会出现头痛、恶心、认知障碍、癫痫，或与病灶位置有关的局部神经功能障碍。
在另一项研究中，对8名患者进行了肝素和华法林的评估，其中略多于一半的患者出现功能有所恢复。然而，抗凝治疗是否需要无限期地持续下去尚不清楚。
对于尽管保守治疗仍有症状或诊断尚不确定的患者，可考虑手术切除。手术切除的主要优势是减轻任何占位效应和获得组织学证实。这影响了随后的治疗决定，有助于预后。去除核心坏死组织病灶会带来周围的脑水肿缓解效应，也有助于患者症状改善，并可以戒断类固醇激素。病人的选择仍然是一个重要的考虑因素，包括手术可及性、整体表现状况和预期寿命。早期的报告显示手术切除有很高的并发症率，但这些风险是否在当代仍然存在还有待观察。在坏死组织与存活肿瘤混合的情况下，需要临床判断是否需要进一步治疗。
新的技术，如激光间质内热凝治疗(laserinterstitialthermaltherapy，LITT)正在成为治疗的选择。LITT是一种图像引导的方法，使用激光纤维产生高温，并促进肿瘤组织或产生VEGF的反应性胶质细胞的消融。一项前瞻性研究显示这个方式是安全的，并且可让三分之一的患者停止使用类固醇激素治疗。
结论
由于广泛使用放射外科治疗，越来越多地会遇到放射性脑坏死。有症状的放射性脑坏死可导致显著的并发症发生率，应该积极予以处理。目前还没有一种单一的方式可以可靠地区分放射性脑坏死和肿瘤复发，通常需多模态的方法来帮助鉴别。对于有症状的放射性脑坏死的患者，口服皮质类固醇激素治疗和贝伐单抗治疗均可有效。少数病人，如果诊断不清楚或症状难治性，需要手术切除。由于放射性脑坏死的诊治充满挑战，在临床决策中风险因素的缓解就变得相当重要。