本发明属于基因的功能与应用领域，具体是指一种alox12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
背景技术：
脂氧合酶(arachidonatelipoxygenase，alox)是一类能够催化花生四烯酸、亚麻油酸、脂肪酸及其他多不饱和脂肪酸生成有生物活性的代谢产物参与到炎症反应和免疫反应的酶类。哺乳动物的alox根据氧分子插入花生四烯酸的特异性位置不同，而分为四种亚型：alox5，alox8，alox12，alox15，其中alox12可分为12s-lox和12r-lox。本研究中的alox12是血小板型12s-lox。alox12在血小板中高度表达，并在包括肝细胞在内的各种细胞类型中广泛表达。alox12能催化花生四烯酸生成12-hpete和12-hete，从而能催化亚油酸的新陈代谢生成羟十八碳二烯醇(hodes)。目前研究认为alox12的活化参与了促瘤效应和抑瘤效应，alox12近年来成为抗肿瘤研究的热点。此外，还有研究认为alox12参与了皮肤疾病、血小板凝血、等疾病的发病过程。
技术实现要素：
为解决上述现有技术的缺陷和不足，本发明的目的在于提供一种alox12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或ⅱ型糖尿病的药物中的应用，即旨在研究alox12基因的表达与非酒精性脂肪肝病、ⅱ型糖尿病之间的相互关系。
本发明提供的用于治疗非酒精性脂肪肝病、ⅱ型糖尿病的靶基因alox12的新用途，进而把alox12基因应用于非酒精性脂肪肝病、ⅱ型糖尿病的治疗。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种alox12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或ⅱ型糖尿病的药物中的应用。
作为优选方案，所述alox12特异性抑制剂是抑制alox12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂、或者抑制alox12的mrna水平的抑制剂。
进一步地，所述抑制alox12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂包括alox12的抗体、抑制alox12蛋白质活性或蛋白质水平的蛋白质、多肽、酶、小分子化合物；所述alox12的抗体是人或人源化单克隆抗体，包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体、从人免疫球蛋白文库或从由人基因表达抗体的小鼠或其它动物分离的抗体；所述alox12的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。
更进一步地，所述alox12的抗体包括单克隆抗体、合成抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链fv、单链抗体、fab片段、f(ab')片段、二硫键连接的fv和任何上述的表位结合片段。
更进一步地，所述抑制alox12的mrna水平的抑制剂是其反义核苷酸序列、sirna、mirna、shrna、dsrna，或者其它能够抑制alox12的mrna水平的蛋白质、多肽、酶和化合物。
更进一步地，所述alox12特异性抑制剂为ml355，其化学结构式如下：
更进一步地，所述药物包含药学上可接受的辅料；所述辅料包括稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、ph调节剂、防腐剂、润滑剂和崩解剂；所述药物的剂型为口服剂或者注射给药的剂型。
更进一步地，所述稀释剂为乳糖、淀粉、纤维素衍生物、无机钙盐或山梨醇中任一种；
所述粘合剂为淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中任一种；
所述抗氧化剂为维生素e、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、丁羟基茴香醚中任一种；
所述ph调节剂为盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、酒石酸、tris、乙酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中任一种；
所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、间甲酚或苯扎氯铵中任一种；
所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉中任一种；
所述崩解剂为淀粉、甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠中任一种。
更进一步地，所述非酒精性脂肪肝病包括单纯性肝脏脂肪肝变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。
本发明中alox12的特异性抑制剂可以是特异性抑制alox12蛋白质活性或蛋白质水平的抑制剂、或者抑制alox12的mrna水平的抑制剂。上述抑制活性可以是可逆的或不可逆的。上述抑制剂可以阻断、抑制或减弱由激动剂介导的应答，并可与激动剂竞争性结合alox12。
本发明中上述抗体包括但不限于单克隆抗体、合成抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链fv(scfv)(包括双特异性scfv)、单链抗体、fab片段、f(ab')片段、二硫键连接的fv(sdfv)和任何上述的表位结合片段。特别地，用于本发明的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。用于本发明的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，igg、ige、igm、igd、iga和igy)、类别(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)或亚类。优选地，抗体是人或人源化单克隆抗体。如本文所用，“人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且包括从人免疫球蛋白文库或从由人基因表达抗体的小鼠或其它动物分离的抗体。
本发明中上述特异性抑制alox12蛋白质活性或蛋白质水平的小分子化合物可以是各种具有alox12特异性抑制活性的化合物，包括但不限于us2017001955a1中公开的化合物(例如该专利申请中的化合物19、22、27、35-41、43、46-51、53、55-59、61-83，优选为化合物35，即ml355)，jmedchem.2011august11；54(15):5485–5497.discoveryofpotentandselectiveinhibitorsofhumanplatelettype12-lipoxygenase中公开的化合物(例如该文献表1中的化合物1-17、22)。在此，上述文献全部引入参考。
本发明的一个实施方式中，上述抑制剂为ml355
本发明中上述药物进一步包含药学上可接受的辅料。上述药学上可接受的辅料是制药领域中常用或已知的各种辅料，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、ph调节剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂等。
上述稀释剂例如：乳糖、淀粉、纤维素衍生物、无机钙盐、山梨醇等。上述粘合剂例如：淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。上述抗氧化剂例如：维生素e、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、丁羟基茴香醚等。上述ph调节剂例如：盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、酒石酸、tris、乙酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。上述防腐剂例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、间甲酚、苯扎氯铵等。上述润滑剂例如：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。上述崩解剂例如：淀粉、甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠等。
本发明药物的剂型可以是口服剂的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、糖浆剂等；也可以是注射给药的剂型，例如注射液、粉针剂等，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径。所有使用的剂型形式都是药学领域普通技术人员所熟知的。
本发明的药物可施用于会发生或已经发生非酒精性脂肪肝病和/或ⅱ型糖尿病的任何动物。这些动物包括人类和非人类的动物，例如宠物或牲畜等。
本发明的药物可以本领域已知的途径施用于受试者，包括但不限于口服，胃肠外，皮下，肌内，静脉内，腹腔内，肝内，心肌内，肾内，阴道，直肠，颊，舌下，鼻内，透皮方式等。
本发明中上述药物还可以与其他能改善或抑制非酒精性脂肪肝病和ⅱ型糖尿病的药物联合使用。
本发明的优点及有益效果如下：
本发明的方案以同窝对照flox小鼠与alox12肝脏特异性基因敲除(alox12-hepko)小鼠为实验对象，通过高脂高胆固醇饮食(highfathighcholesteroldiet，hfhc)诱导的肥胖小鼠模型研究alox12基因的功能，结果发现与flox小鼠对比，alox12-hko小鼠表现出肝重明显低于同种饲料饲养的flox小鼠。从肝脏重量及肝脏/体重比以及脂质成分病理染色结果等均说明alox12-hkohfhc组小鼠非酒精性脂肪肝病变明显减轻，脂质蓄积显著减少。以同窝对照ntg小鼠与alox12肝脏特异性转基因(alox12-heptg)小鼠为实验对象，通过高脂高胆固醇饮食(highfathighcholesteroldiet，hfhc)诱导的肥胖小鼠模型研究alox12基因的功能，结果发现与ntg小鼠对比，alox12-heptg小鼠表现出肝重明显高于同种饲料饲养的ntg小鼠。从肝脏重量及肝脏/体重比以及脂质成分病理染色结果等均说明alox12-heptghfhc组小鼠非酒精性脂肪肝病变明显加重，脂质蓄积显著增多。这表明alox12会促进非酒精性脂肪肝病、ⅱ型糖尿病的发生。因此，alox12可以作为非酒精性脂肪肝病和ⅱ型糖尿病的治疗靶点。
附图说明
图1是flox和alox12-hepko小鼠的体重结果图(**：p＜0.01vsflox0w组，#：p＜0.05vsflox16w组)。
图2是flox和alox12-hepko小鼠的空腹血糖结果图(**：p＜0.01vsflox0w组，#：p＜0.05vsflox16w组)。
图3是flox和alox12-hko小鼠的肝脏重量结果图(**：p＜0.01vsflox组)。
图4是flox和alox12-hko小鼠的he和油红o染色图。
图5是ntg和alox12-heptg小鼠的体重结果图(**：p＜0.01vsntg0w组，##：p＜0.01vsntg16w组)。
图6是ntg和alox12-heptg小鼠的肝脏重量结果图(**：p＜0.01vsntg组)。
图7是ntg和alox12-heptg小鼠的he和油红o染色图。
图8是非酒精性脂肪肝中，给药ml3553mg/kg及其对照液vehicle后，小鼠的体重结果图(n.s:p＞0.05vsvehicle0w组，**：p＜0.01vsvehicle16w组)。
图9是非酒精性脂肪肝中，给药ml3553mg/kg及其对照液vehicle后，小鼠的空腹血糖结果图(*：p＜0.05vsvehicle16w组)。
图10是非酒精性脂肪肝中，给药ml3553mg/kg及其对照液vehicle后，小鼠的肝脏重量结果图(**：p＜0.01vsvehicle16w组)。
图11是非酒精性脂肪肝中，给药ml3553mg/kg及其对照液vehicle后，小鼠的he和油红o染色图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实验用动物及饲养：
动物饲养及环境条件：所有的实验小鼠均饲养在武汉大学模式动物研究所spf级动物房(许可证号：syxk(鄂)：2019-0013)。每12小时交替照明，温度24±2℃，湿度40％-70％，小鼠自由饮水进食。
肝脏特异性alox12基因敲除小鼠的构建：
1、基因信息和载体设计：
靶序列分别为①alox12-srna1：gcaacaagtagctataggtgtgg，seqidno:1；
②alox12-srna2：ctggctccagagacgttagctgg，seqidno:2；
此外还设计了一个用于同源修复的供体质粒(donorvector)，它包括两侧同源臂、中间的外显子3、4、5、6，以及两个同向的loxp序列。
2、打靶载体的构建：
分别将sgrna1和sgrna2对应的两条引物经退火融合形成双链dna，将双链dna连入经bsai酶切的puc57-sgrna(addgene51132)构建sgrna表达载体。该载体上游有一个t7启动子，可以用于后续的体外转录实验。
3、供体载体(donorvector)的构建：
本实验室构建的条件性敲除骨架载体pbluescriptsk(+)-2loxp包含两个同向的loxp序列，并且在两个loxp之间和两侧分别含有多个限制性内切酶的酶切位点，便于克隆选择。alox12条件性敲除的供体载体就是基于该骨架载体构建完成的。根据引物设计原则，设计如下引物用于扩增供体载体的左右同源臂(la和ra)以及中间的外显子部分(m)。然后分三步酶切连接将扩增得到的3个片段分别连入上述骨架载体。
4、打靶载体的体外转录：
cripr/cas9系统包含两个部分：负责切割作用的cas9蛋白和引导cas9蛋白定位到靶位点的grna。本实验中，这两部分需要分别进行体外转录。对于cas9蛋白，我们将其表达载体pst1374-cas9(addgene44758)用pmei进行酶切，纯化后回收线性化质粒做为转录模板，然后使用t7ultratranscriptionkit(invitrogen，am1345)进行体外转录实验。而对于sgrna，使用t7transcriptionkit(invitrogen，am1354)进行体外转录。将转录得到的cas9和sgrna的mrna使用transcriptionclean-upkit(invitrogen，am1908)纯化回收。
5、显微注射：
挑选3-4只4-5周龄的母鼠于第一日上午11:00腹腔注射pmsg(5iu)，46-48小时后再注射射hcg(5iu)，然后与野生型雄鼠交配，次日早晨检查有阴栓者作为供体母鼠。第四日上午9:00用颈椎脱臼法处死供体母鼠，取出受精卵用于显微注射。将3种mrna和供体质粒混合配置成一定比例的混合液，用显微注射仪(femtojet5247显微注射仪，购自eppendorf)注射至小鼠受精卵中。再通过胚胎移植，将注射后的受精卵，移植到代孕母鼠体内，怀孕的母鼠一般在19天内生产。
6、首建鼠(founder)的筛选：
小鼠出生2周后，取耳部或尾部组织，提取基因组dna进行鉴定。基因编辑小鼠用以下引物进行基因鉴定，使用表3中的引物p2+p3，p4+p5分别对新生小鼠的基因组中两个loxp插入位点进行检测分型。如果发生同源重组，由于基因组中部分序列被供体载体中的loxp置换，与原序列大小有所差异，通过高浓度(3.0％)琼脂糖凝胶电泳分离即可分辨。此外，我们还合成了一对引物(p1+p5)用于检测首建鼠中的两个loxp位点是否位于同一条染色体上，p1引物位于左侧同源臂的上游，p2位于loxp2的下游，对其扩增产物进行t-a克隆并测序。结果显示，成功构建肝脏特异性alox12基因敲除小鼠flox小鼠。使用首建鼠与本实验室保种c57/b6交配，进行繁殖建系，直至最终获得alox12-flox纯合小鼠。
7、肝脏特异性alox12敲除小鼠的建立：
将上述alox12-flox小鼠与本实验室保种的肝脏特异性alb-cre转基因小鼠(jax，003574)交配，筛选得到alox12flox/flox/albcre小鼠，即alox12-hepko。
肝脏特异性alox12转基因小鼠的构建：
以反转录获得的小鼠cdna为模板，扩增基因alox12的编码区(cds区)，连入本实验室保存的palb过表达载体中。将测序正确的质粒线性化，纯化回收片段并用于显微注射，通过femtojet5247显微注射系统注射入c57bl/6小鼠的受精卵内，并将其移植到代孕雌鼠输卵管中，经过19天妊娠之后得到f0代小鼠。小鼠出生2周后，取耳部或尾部组织，提取基因组dna进行鉴定。转基因小鼠鉴定引物如下：
primerf:5’-acaccctggtcatcatcctg-3’，seqidno:14；
primerr:5’-gctcaaggggcttcatgatg-3’，seqidno:15；
然后将阳性首建鼠与野生型交配，筛选获得f1代的阳性鼠。随机挑选f1代阳性鼠，以rt-pcr方法筛选目标基因表达量最高的动物。将其同窝阳性鼠继续繁殖，从而获得稳定遗传肝脏特异性alox12转基因小鼠品系。
转基因引物表
模型通过高脂饲料诱导操作流程：
实验动物饲料配方：高脂高胆固醇饲料(hfhc)(购自南通特洛菲饲料科技有限公司，货号tp26304)：热量百分比：蛋白质:14％；碳水化合物:44％；脂肪:42％，总的热量质量比:4.5kcal/g。
每周均详细记录小鼠摄食量，小鼠空腹体重和空腹血糖每隔4周检测1次。第16周终末取材，然后一部分置于甲醛溶液中固定或o.c.t冰冻切片包埋剂(tissuefreezingmedium)包埋作为病理分析用。
小鼠体重、血糖水平测定：
1)体重检测。
①禁食：上午8:00将待实验小鼠禁食(不禁水)，下午2:00开始实验操作。
②称重：将一塑料小桶放在动态电子天平上，抓起小鼠，放入称量小桶中，测量体重记录数据。饲料量检测：待称体重操作完成后，给小鼠加饲料，并在动态电子天平上记录小鼠的饲料量。
2)空腹血糖水平检测实验
将所有待实验的小鼠从上午8:00至下午2:00间禁食(不禁水)，即禁食6小时后开始实验操作。
①血糖仪准备：检查血糖仪(美国强生公司，onetouch)电池，按右侧开关，将试纸正确放入左侧插槽，屏幕显示与血糖试纸条相应代码的数字，随后显示滴血图案，提示血糖仪进入待测状态。
②固定小鼠：右手抓鼠尾，左手持一块毛巾，将毛巾对折，用拇指和食指捏住毛巾对折处，将鼠头部和身体包入手掌内的毛巾，拇指和食指在将鼠尾根部固定。
③剪尾：眼科剪迅速在距鼠尾末端0.1-0.2cm处剪下鼠尾，待血滴自行流出。
④血糖检测：将血糖仪试纸边缘轻触血滴，血液浸入试纸，血糖仪倒计时5秒显示读数。
肝脏重量及肝脏组织脂质成分测定
(1)终末肝脏组织取材
1)小鼠称重后，迅速脱颈处死。仰卧固定小鼠，用蒸馏水将小鼠胸部，腹部毛发润湿。
2)用一镊子钳夹小鼠腹部正中皮肤，沿腹部正中向头部剪开皮肤至剑突下，向尾端剪开皮肤，逐层暴露皮下筋膜，肌肉等，打开腹腔，充分暴露各脏器。
3)迅速找到并取下小鼠的肝脏，将取下的肝脏标本置于灭菌纱布上，拭干肝脏表面上残留血液，将肝脏置于无菌培养皿中，迅速称重。
4)石蜡标本：切取部分肝脏置于10％中性福尔马林中固定。冰冻标本：切取部分肝脏，置于有oct的锡纸模具中包埋，放在干冰上冰冻固定。
1)肝脏脱水，透明，浸蜡
切取10％中性福尔马林中固定好的部分肝叶组织于标记的包埋框内，在小流量流水冲洗30分钟以上。按照以下流程在机器上设置以下程序，①脱水：75％酒精(45分钟)→75％酒精(45分钟)→85％酒精(45分钟)→85％酒精(45分钟)→95％酒精(45分钟)→95％酒精(45分钟)→无水酒精(1小时)→无水酒精(1小时)；②透明：二甲苯(1小时)→二甲苯(1小时)；③浸腊(65℃)：石蜡(1小时)→石蜡(1小时)。待组织冲洗完毕后，将包含组织的包埋框装进机器篮筐内，启动上述程序。上述程序完成后，取出组织包埋框送病理室包埋组织，同时清洗机器备用。
2)肝脏组织切片
使用切片机切片(切片厚度5μm)。
3)肝脏组织苏木精-伊红(he)染色
将肝脏组织石蜡切片放入65℃烘箱(30分钟)→二甲苯中(5分钟×3次)→100％酒精(1分钟)→90％酒精(1分钟)→70％酒精(1分钟)→蒸馏水洗→苏木素(5分钟)→自来水洗去切片上的浮色→1％盐酸酒精(1至3秒)→自来水洗数下→scott促蓝液(碳酸氢钠0.35g，硫酸镁2g，蒸馏水100ml)(1分钟)→自来水洗数下→伊红(1分钟)→蒸馏水洗去切片上的浮色→70％酒精一下→90％酒精一下→100％酒精(30秒×3次)→二甲苯(2分钟×3次)→在二甲苯未干时封片，拍照。
4)肝脏组织油红o染色
①将冰冻肝脏组织切片在通风橱中风干30分钟，4％多聚甲醛固定10分钟。置于双蒸水中稍洗10分钟，以除去组织表明的多聚甲醛。
②以60％异丙醇处理1分钟。
③用油红o(公司sigma，货号o0625，浓度0.5克/100ml100％异丙醇)染色30分钟。
④之后以60％异丙醇漂洗1分钟×3次，直至背景干净。
⑤用mayer’s苏木素染液(5滴)淡染细胞核。
⑥水漂洗，稀碳酸锂水溶液中促蓝，充分水洗，水洗至细胞核蓝化。
⑦用甘油明胶封片，拍照。
实施例1肝脏特异性alox12缺失可抑制非酒精性脂肪肝病和ⅱ型糖尿病的进程
选用8周龄，雄性，flox小鼠和alox12-hko小鼠，给与tp26304高脂高胆固醇饲料(highfathighcholesteroldiet，hfhc)饲养，即floxhfhc组和alox12-hkohfhc组。0周和第16周检测小鼠空腹体重和空腹血糖，16周进行终末取材，取肝脏组织称重，然后将肝脏组织一部分置于甲醛溶液中固定或o.c.t冰冻切片包埋剂(tissuefreezingmedium)包埋作为病理分析用。
结果显示，小鼠在给与hfhc饲料饲养后，alox12-hko组体重明显低于flox对照组(见图1)，经空腹血糖检测发现alox12-hko组空腹血糖也明显低于flox对照组(见图2)。同时取材称量小鼠肝脏重量，alox12-hko组肝重明显低于flox对照组(见图3)，he和油红o染色结果发现，alox12敲除后小鼠肝脏细胞脂滴明显比flox对照组少，并且肝细胞空泡变性也相对减轻(见图4)。说明alox12基因敲除显著抑制了非酒精性脂肪肝和ⅱ型糖尿病的进程。
实施例2肝脏特异性alox12过表达可加重非酒精性脂肪肝病和ⅱ型糖尿病的进程
选用8周龄，雄性，ntg小鼠和alox12-htg小鼠，给与tp26304高脂高胆固醇饲料(highfathighcholesteroldiet，hfhc)饲养，即ntghfhc组和alox12-htghfhc组。0周和第16周检测小鼠空腹体重和空腹血糖，16周进行终末取材，取肝脏组织称重，然后将肝脏组织一部分置于甲醛溶液中固定或o.c.t冰冻切片包埋剂(tissuefreezingmedium)包埋作为病理分析用。
结果显示，小鼠在给与hfhc饲料饲养后，取材时alox12-htg组体重明显高于ntg对照组(见图5)；alox12-htg组肝重重明显高于ntg对照组(见图6)，he和油红o染色结果发现，alox12过表达小鼠肝脏细胞脂滴明显比ntg对照组多，并且肝细胞空泡变性也更严重(见图7)。
以上表明alox12基因过表达后显著影响了小鼠在hfhc饲养状态下的糖代谢、脂肪代谢稳态，alox12基因能显著恶化小鼠的糖代谢、脂代谢能力，表明alox12基因在高脂诱导引起的非酒精性脂肪肝和ⅱ型糖尿病中起到重要调控作用。
实施例3ml355有效抑制非酒精性脂肪肝病和ⅱ型糖尿病的进程
选用8周龄，雄性，c57小鼠，随机分为vehicle(溶剂，配方为dmso:solutol:peg400:水＝5:10:20:65(v:v:v:v))和ml355(hy-12341，mce公司)组，给与tp26304高脂高胆固醇饲料(highfathighcholesteroldiet，hfhc)饲养，即vehilcehfhc组和ml355hfhc组。从第10w起，ml355组通过腹腔注射3mg/kgml355(两天打一次)，vehicle组注射同等体积vehicle。分别在第10周和16周称取小鼠体重，并在第16周终末取材，称取小鼠肝重，然后肝脏组织一部分置于甲醛溶液中固定或o.c.t冰冻切片包埋剂(tissuefreezingmedium)包埋作为病理分析用。
结果显示，16周时，ml355hfhc组体重明显低于vehilcehfhc对照组(见图8)，经空腹血糖检测发现ml355hfhc组血糖明显低于vehilcehfhc对照组(见图9)，同时取材称量小鼠肝脏重量，ml355hfhc组肝重也较vehilcehfhc对照组要低(见图10)，he和油红o染色结果发现，ml355hfhc组小鼠肝脏细胞脂滴明显比vehilcehfhc对照组少，并且肝细胞空泡变性也更轻(见图11)。表明ml355作为alox12的特异性抑制剂，可以显著抑制alox12的功能，从而减轻非酒精性脂肪肝和ⅱ型糖尿病的进展。
序列表
<110>武汉大学
<120>alox12特异性抑制剂在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或ⅱ型糖尿病的药物中的应用