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2024.08.09
关键点
·发热可能与感染性、炎症性、免疫介导性和肿瘤性疾病有关。
·真正的发热与下丘脑设定点的升高有关，通过增强产热和保温来增加体温。
·不明原因发热（FUO）定义为持续或反复发热，对治疗无反应，且不易确定原因。
·主要的内源性致热原是细胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α。这些细胞因子作用于增加前列腺素E2的合成，前列腺素E2作用于温度调节神经元，提高下丘脑设定点。
·对FUO的诊断方法需要考虑大量鉴别诊断，并进行分阶段的诊断调查，包括彻底和反复的体格检查。
·治疗试验应该是最后的手段，因为它们有可能掩盖潜在疾病，导致不良结果，并造成不必要的费用。
发热是感染性、炎症性、免疫介导或肿瘤性疾病患者常见的临床表现。在许多患者中，发热伴有其他更具体或局部化的临床症状，通过简单的诊断测试即可确定发热的原因。在某些情况下，发热的原因并不明显，但会自发缓解或对经验性治疗（通常为抗菌药物）有反应。在一小部分动物中，发热的原因难以确定且对治疗无反应，问题变得持久或反复发作。这种不明原因发热（FUO）在人体和兽医医学中均构成特别的诊断挑战。本文概述了发热的病理生理学，并介绍了对小动物患者的FUO处理方法。
不明原因发热的病因
感染类型
例子
系统性细菌感染
感染性心内膜炎（D）、由隐蔽病灶引起的菌血症（B）
局部细菌感染
感染性心内膜炎（D）、肾盂肾炎（B）、前列腺炎（D）、化脓性子宫内膜炎（包括残端子宫内膜炎）（B）、脓胸和支气管肺炎（B）、胰腺炎（D）、内脏脓肿或胆管肝炎（B）、腹膜炎（B）、化脓性脑膜炎（B）、化脓性关节炎（B）、骨髓炎（B）、椎间盘炎（B）、牙根脓肿（B）、深层脓皮病（B）、其他脓肿或蜂窝织炎（B）。应考虑迁移性异物的可能性
特殊细菌感染
钩端螺旋体病（D）、莱姆病（D）、布鲁氏菌病（D）、血浆虫病（B）、分枝杆菌感染（B）、巴尔通体病（B）、鼠疫（B）、土拉弗氏菌病（B）、支原体和L型菌感染（B）、回归热螺旋体病（D）、某些暴发性肠道病原体引起的疾病，如沙门氏菌病（B）、埃里希体病（B）、无形体病（B）、新立克次体病（D）、放线菌病（D）、诺卡氏菌病（B）
病毒感染
FeLV感染（C）、FIV感染（C）、猫泛白细胞减少症（C）、猫传染性腹膜炎（C）、猫杯状病毒感染（C）、猫疱疹病毒-1感染、犬瘟热病毒感染（D）、犬细小病毒感染、犬流感病毒感染（D）
真菌/藻类感染
芽生菌病（B）、隐球菌病（B）、球孢子菌病（B）、组织胞浆菌病（B）、弥散性念珠菌病（D）、曲霉菌病（D）、伪足菌病（D）、原生菌病（D）、肺孢子虫病（D）
原虫感染
弓形虫病（B）、新孢子虫病（D）、肝纤虫病（B）、巴贝虫病（B）、利什曼病（B）、犬焦虫病（C）、锥虫病（D）、肉孢子虫病（D）
注释:B:犬和猫都有C:主要为猫D:主要为犬
疾病类型
免疫介导
系统性红斑狼疮（D，猫中罕见），特发性免疫介导性多关节炎（B），类风湿性关节炎（D），多发性肌炎（B），类固醇反应性脑膜炎-动脉炎（D），血管炎（B），免疫介导性溶血性贫血（D），免疫介导性血小板减少症（D），无菌结节性脂膜炎（D），药物反应（B）
炎症性
胰腺炎（B），高嗜酸性综合征（B），淋巴细胞性胆管炎（C），骨膜炎（D），肥大性骨营养不良（D）
实体肿瘤
包括肝肿瘤、胃肿瘤、肺肿瘤、骨肿瘤、转移性疾病以及任何坏死肿瘤（B）
血液系统肿瘤
淋巴瘤（B）、白血病（B）、骨髓瘤（B）、恶性组织细胞增生症（B）
发热机制
体温由下丘脑体温调节中心的设定点决定。体温调节依赖于外部和内部温度感受器的感知信息以及控制产热和散热的生理和行为效应机制。体热通过皮肤和呼吸道散失，可以通过环境传导或肌肉活动或脂肪分解产生。通过喘息、皮肤血管扩张、寻找庇护和保持不活动来降低体温。在寒冷环境中，体温通过颤抖、姿势变化、立毛和皮肤血管收缩维持。在正常动物中，这些机制平衡散热和产热，使体温尽可能接近正常的下丘脑设定点。
在真正的发热中，下丘脑的设定点增加，体温通过增强的产热和保热机制升高。产热和散热机制现在作用于维持新的体温设定点。在非发热性高热情况下，下丘脑设定点未改变，体温升高是由于不受控制的产热或产热增加或散热受损所致。非发热性高热的例子包括中暑、运动诱发高热、恶性高热、癫痫活动和高代谢性疾病。这种类型的高热可以通过循环障碍、缺氧、温度升高的细胞毒性和炎症和凝血级联反应的激活导致多器官功能障碍综合征。
猫对药物诱导的高热特别敏感，这可以由如阿片类药物（包括丁丙诺啡、羟吗啡酮、氢吗啡酮）或氯胺酮引起。在某些情况下，直肠温度可能超过107°F（41.7°C）。阿片类药物诱导的猫发热机制尚不完全清楚。
图131.1发热的发病机制
掩盖发热的因素
在某些情况下，发热可能被年龄极端、免疫抑制（如免疫抑制药物、肾上腺皮质功能亢进、严重营养不良）或非甾体抗炎药（NSAID）治疗所掩盖。肾功能衰竭也可以掩盖发热，因为尿毒症毒素被认为是内源性冷原；它们被认为通过作用于下丘脑降低设定点，但真正的发病机制尚不清楚。
临床症状
FUO患者的直肠温度通常为103°F至105.5°F（39.5°C至40.8°C），可能伴有厌食、嗜睡、关节痛和脱水等非特异性症状。
体温超过106°F（41.1°C）可以迅速导致中枢神经系统损伤及随后的中枢神经系统症状、弥散性血管内凝血和出血倾向、代谢紊乱和死亡。这种温度通常与高热而不是发热有关。当直肠温度轻微升高（<104°F）时，表现出其他系统良好且活动正常的动物更可能是高热而非发热，尤其是在天气炎热或有高热史（如在热车中旅行）的情况下。应在凉爽安静的室内待20到30分钟后重新测量直肠温度，以确定高直肠温度是否具有临床意义。与发热不同，高热对退热药治疗无反应。
诊断
发热（高热）定义为犬和猫体温超过102.5°F（39.1°C），但发热通常与体温超过103°F（39.4°C）有关。体温很少超过106°F（41.1°C）。在人体医学中，FUO的定义标准如下：
持续发热超过3周，伴有模糊、非特异性的疾病症状。
多次体温超过正常值1.5°F。
住院1周后进行反复体检和常规实验室测试仍无法确诊。
随着更快更准确的诊断测试的出现和护理模式的改变（更多的门诊护理），这一定义有所变化，不再认为住院一周是必需的。
FUO诊断计划的制定
虽然一些FUO患者可能患有罕见的感染性、炎症性、不良药物反应或肿瘤性疾病，但许多患者最终被发现患有常见疾病的不典型或早期表现。因此，必须系统地处理这些病例，以检测任何可能的发热原因，同时避免不必要的测试并尽量减少侵入性测试。FUO的诊断计划可以基于疾病过程的考虑，详见框131.1、131.2和131.3。类似的表格也用于人类FUO的诊断。另一种补充方法总结在表131.4中，将FUO原因按解剖或身体系统区域分组。发热也可以分为“高热”（>104°F）或“低热”（≤104°F）。
通过结合疾病过程和解剖学方法，临床医生可以为任何FUO患者制定全面的诊断计划。除了包括适当的诊断测试外，诊断计划还应遵循既合乎逻辑又灵活的顺序。典型的诊断计划将从安全、简单、便宜、易解释和高产出的测试开始。每个异常结果都要仔细考虑；进行的测试越多，可能出现的错误线索就越多。人类FUO诊断的“良好实践点”已经概述，这些可以用于犬猫的FUO诊断。分阶段的方法可以指导诊断测试的选择，示例如下。
阶段1的测试结果将决定下一阶段进行的测试。如果发热尚未定位，可以引入更专业的程序。阶段2和3需要重复早期的测试，并引入高级成像和更具侵入性的程序。理想情况下，阶段3中的测试选择应基于阶段1和2中检测到的异常。
在FUO患者的分阶段测试中，重要的是要频繁重复早期、侵入性较小且成本较低的测试，以检测新的变化。在急性疾病动物中，发热可能在病变出现前一两天发展，因此在发热最近开始的动物中，考虑推迟广泛的诊断测试，只重复体格检查，以避免浪费客户的财务资源和给患者带来不必要的压力。
关键在于不要严格遵循预定和固定的诊断计划，而是要根据新结果不断审查和修改计划。例如，如果重复的CBC显示出现全血细胞减少，应在诊断计划的早期阶段进行骨髓穿刺和活检，而不是留待第三阶段。
框131.1不明原因发热管理中的良好实践要点
·确保彻底的病史记录、细致的检查以及基础检查（CBC、血清化学分析和尿液分析）已经完成
·定期回顾病史和进行体格检查
·在患者病程早期考虑非感染性发热原因（这对狗尤其重要；在猫中考虑病毒性发热）
·避免经验性使用抗菌药物或糖皮质激素
·对某些血清学测试的解释要谨慎，因为有些测试的假阳性和假阴性率较高
·如果没有暴露于所检测病原体的历史，不要进行血清学测试
框131.2不明原因发热患者的分阶段诊断评估方法
阶段1
·详细病史
·完整体格检查（经常重复）
·眼底检查
·神经系统检查
·CBC
·血清化学分析
·FeLV和FIV血清学（猫）
·甲状腺素（T4）（猫）
·完整的尿液分析
·需氧细菌尿培养
·胸部和腹部X光片
阶段2
·重复体格检查
·根据需要重复额外的阶段1测试
·转诊给专家
·血液培养
·关节穿刺
·腹部超声检查
·骨髓穿刺和活检（如果解释不明的细胞减少）
·淋巴结穿刺
·根据需要进行其他组织或液体的穿刺
·沙门氏菌粪便培养（如果有腹泻）
·超声心动图（如果有杂音）
·长骨和关节X光片
·根据需要进行传染病免疫测定或PCR检测
·抗核抗体（仅在临床症状表明时）
阶段3
·根据需要重复阶段1和阶段2的测试
·超声心动图（如果没有杂音）
·牙科X光片
·骨髓穿刺（有或没有活检）
·支气管镜检查和支气管肺泡灌洗
·脑脊液分析
·计算机断层扫描
·磁共振成像
·腹腔镜检查
·胸腔镜检查
·内镜检查
·关节镜检查
·根据需要进行活检
·探查性手术
·核闪烁扫描
·治疗实验
框131.3对抗菌药物无反应的发热的鉴别诊断
·病毒感染—特别是年轻动物，如犬瘟热病毒（CDV）、猫传染性腹膜炎病毒（FIP）、猫疱疹病毒-1（FHV-1）、猫杯状病毒（FCV）
·真菌感染
·原虫感染
·耐抗生素的细菌感染
·免疫介导性疾病
·肿瘤
·胰腺炎
·中枢性发热（由于中枢神经系统疾病导致的体温异常）
表131.4按身体系统或区域分类的不明原因发热的原因
身体系统或区域
适当的诊断测试
血液和造血系统
眼科检查、CBC、血清化学分析、尿液分析、骨髓穿刺、骨髓活检、血清蛋白电泳、FeLV和FIV检测、媒介传播疾病血清学、血液培养
白血病、骨髓瘤、菌血症、药物、埃里希体病、粒细胞疾病、高嗜酸性综合征、血支原体病、巴贝虫病、犬焦虫病、转移性肿瘤
淋巴系统
淋巴结触诊、淋巴结细胞学、淋巴结活检
淋巴瘤、淋巴结炎、沙门氏菌中毒病、鼠疫、FIV、巴尔通体病
心血管系统
听诊、X光片、心电图、超声心动图、心包穿刺、血液培养、活检、巴尔通体血清学和培养
心内膜炎、心包炎、血管炎
呼吸系统
X光片、气管穿刺或气管内冲洗、细针穿刺、活检、超声检查、支气管镜检查、支气管肺泡灌洗、CT、胸腔镜检查
支气管异物、真菌或细菌性肺炎、肿瘤
神经系统
眼底和神经系统检查、X光片、脊髓造影、CT、MRI、肌肉活检、CSF分析
弓形虫病、新孢子虫病、真菌感染、类固醇反应性脑膜炎-动脉炎、FIP
肌肉骨骼系统
X光片、关节镜检查、血液培养、关节穿刺、滑膜活检、骨活检、ANA（抗核抗体）
免疫介导性多关节炎、肌炎、骨膜炎、椎间盘炎
胃肠道
直肠检查、粪便细胞学、直肠细胞学、粪便培养（沙门氏菌）、X光片、钡餐造影、超声检查、口腔和牙科X光片、胰腺脂酶免疫反应、胰蛋白酶样免疫反应、内镜检查、腹腔镜检查、探查性手术、活检
胃肠道任何部位的肿瘤或脓肿、胰腺炎、真菌病、肝胆或脾脏感染
泌尿生殖系统
尿液分析、尿液培养、前列腺冲液细胞学及培养、X光片、超声检查、肾盂造影、膀胱造影、膀胱镜检查、阴道镜检查、细胞学、活检、布鲁氏菌血清学/血液培养
前列腺炎、残端子宫内膜炎、肾盂肾炎、睾丸炎
胸膜或腹膜腔
X光片、超声检查、液体分析、细胞学、微生物培养、活检
脓胸、FIP、腹膜炎、肿瘤
皮肤
体格检查、细胞学、活检、微生物培养、超声检查、瘘管造影
脓肿、真菌感染、结节性脂膜炎、血管炎、放线菌病、诺卡氏菌病、分枝杆菌病
客户沟通
病史
体格检查
应详细检查所有身体系统，并在每次医院就诊时重复进行完整的体格检查。反复彻底的体格检查是定位问题最简单且最有成效的方法之一。让诊所的另一位临床医生进行第二次体格检查也可能有帮助。住院患者应每日检查两次。体格检查应包括仔细的心肺听诊和定期彻底检查口腔和直肠、骨骼和关节、淋巴结和皮肤。应彻底触诊整个皮肤表面，包括检查脚垫和趾间空间，以识别皮肤病变或身体疼痛区域。通过彻底的体格检查发现猫咬伤脓肿或蜂窝织炎可以避免不必要的诊断测试。应尽量观察口腔的每个部位。这对猫尤为重要，因为病毒呼吸道病原体引起的口腔溃疡可能仅位于舌根。肌肉骨骼和神经系统检查可能会在患有椎间盘炎的狗中发现脊柱疼痛或轻微的神经缺陷。定期的眼科检查，包括眼底检查，不应忽视，因为它们可能提供感染性、炎症性或肿瘤性疾病的证据。由于发热在FUO中常常起伏不定，应通过体温的序列测量确定个体患者的发热模式。在兽医医学中，这一测量对阐明潜在原因没有任何价值，但在监测对任何后续治疗的反应中很重要。
实验室检查结果
完全血细胞计数（CBC）和血清化学分析
发热通常伴有中性粒细胞增多或应激性白细胞计数增高，FUO患者的血清化学测试通常无定位意义。然而，应根据这些测试中检测到的任何异常进行进一步测试。CBC应始终伴有血涂片检查，以确定血细胞形态并寻找微生物。自动CBC应通过手工计数验证。血小板减少可能是潜在的媒介传播疾病或免疫介导性血小板减少的线索。中性粒细胞减少可能是：（1）细菌感染的继发结果，通常伴有毒性变化和带状细胞增加，（2）骨髓疾病的潜在原因和继发细菌感染及发热（如骨髓疾病所致），或（3）免疫介导问题（即免疫介导性中性粒细胞减少，这很少见）。当中性粒细胞减少且中性粒细胞看起来成熟且无毒性时，应考虑骨髓疾病或免疫介导性中性粒细胞减少。出于不明原因，患有免疫介导性中性粒细胞减少的狗很少会发生继发细菌感染。
尿液分析和尿培养
影像学检查
普通X光片
在FUO患者评估的第一阶段，应进行胸腹部X光片。这些X光片可能提供早期肿瘤性疾病的证据或提示感染性疾病，如病毒性、细菌性或真菌性肺炎。还应注意胸腹部X光片上的每根肋骨和椎柱，以寻找骨髓炎或椎间盘炎的证据。在诊断的第二或第三阶段，应考虑完整的脊柱、长骨、关节和牙科X光片。
超声检查
完整的腹部超声检查应包括检查肝脏、胆囊、胆管、胃肠道、脾脏、胰腺、肾脏、膀胱、前列腺、子宫、腹部淋巴结和肾上腺。当存在病变时，还可以通过超声检查胸部（特别是在有积液或肿块的情况下）、眼后区域以及任何其他外周肿块或肿胀区域。超声还可以促进微创获取细针穿刺样本或活检。
超声心动图
超声检查心包、心肌、心内膜、心脏瓣膜和大血管对于评估FUO患者和存在心脏杂音尤其重要，特别是如果杂音是近期出现的，这可能提示感染性心内膜炎（IE）。因为IE可以在没有杂音的情况下发生，所以如果其他定位发热原因的尝试失败，即使狗没有杂音，也可以考虑超声心动图。应根据患者的信号、临床症状和血培养结果解释超声心动图的结果。超声心动图对于中大型犬特别重要，因为这些品种在IE中占比较大，IE在犬中比在猫中更常见。
高级影像
高级影像学检查应被视为FUO患者评估的第三阶段测试，当临床症状已定位到特定身体系统时使用。例如，CT有助于检测某些肺部病变以及检查鼻腔、鼓泡和咽部。MRI通常用于评估中枢神经系统。
核医学
细胞学和组织病理学检查
细针穿刺通常简单且安全，涂片也可以从溃疡病变或分泌物中制备。根据临床医生的技能，细胞学检查相对便宜，有时可以在内部进行。例如，如果怀疑为芽生菌病，可以反复从淋巴结或皮肤结节中抽取样本，检查芽生菌，因为它们相对容易识别。可以使用超声、荧光镜或CT引导。胸膜、心包或腹膜积液、脑脊液、关节液或胆汁的穿刺样本也应提交进行细菌和其他培养。第二阶段诊断测试中，如果发热源尚未定位，建议穿刺外周淋巴结，即使它们触诊正常。
骨髓细胞学和组织学
骨髓疾病是FUO的相对常见原因。报告的例子包括骨髓发育不良、淋巴细胞白血病、骨髓瘤、吞噬细胞综合征和弥散性腺癌。如果CBC显示不明原因的持续性细胞减少，应在诊断的早期阶段进行骨髓穿刺。在评估全血细胞减少时，需要评估骨髓穿刺细胞学和核心活检组织病理学。在猫中，还应保留额外的未染色骨髓细胞学涂片用于FeLV荧光抗体测试。如果FUO尚未定位，第三阶段诊断计划中应进行骨髓穿刺。
关节穿刺
跛行、关节肿胀和关节周围疼痛可以在患有免疫介导性多关节炎的患者中起伏不定或不明显。因此，在FUO的第二阶段评估中，应对犬进行关节穿刺。由于患有免疫介导性多关节炎的狗可能仅表现出发热，关节穿刺应考虑在内。应尽可能从双侧腕关节和双侧跗关节获取关节液样本。关节液应检查颜色、透明度和粘度，并提交进行细胞学检查，包括差异细胞计数和细胞学描述。关节液中的细胞可以迅速降解和凋亡，从而改变细胞学评估。理想情况下，关节液应作为细胞学涂片提交；如果在涂片准备后还有额外液体，可一并提交。如果样本量足够大，还应进行需氧细菌和支原体培养或支原体PCR。关节液中的细菌将通过在收集后立即在血培养瓶中孵育24小时，然后进行细菌培养来增强。
脑脊液分析
在一项狗发热的回顾性研究中，66例患者中有10例被发现患有炎症性中枢神经系统疾病。这包括七只患有SRMA的狗。患有FUO和脊柱疼痛证据的狗也可能同时患有免疫介导性多关节炎和SRMA。因此，在怀疑这种脑膜炎的狗中，应考虑关节穿刺。如果关节液分析无明显异常，应进行脑脊液分析。
血液培养
在所有FUO患者中都应进行血液培养，尤其是有心脏杂音、脊柱、长骨或关节疼痛、中性粒细胞减少或免疫抑制药物使用史的患者。
血清学检测
治疗
经验性治疗
在许多情况下，FUO患者的调查将实现明确诊断，并且治疗潜在原因将导致发热和其他临床症状的消退。然而，在某些真正的FUO病例中，无法达到诊断，在其他情况下，由于客户或患者因素而中止诊断测试。在这些情况下，将在没有明确诊断的情况下进行治疗试验。抗菌药物、抗真菌药物或糖皮质激素常用于治疗试验。
治疗试验的目标应是间接确认推定诊断，控制或治愈潜在疾病，并消除患者的临床症状，而不会引起无法忍受的不良反应或加重未确诊的疾病。
良好的客户沟通在制定和监测治疗试验中至关重要，客户应了解这种方法的风险。这些风险包括在无效治疗时未诊断疾病的持续进展、药物不良反应或毒性的发展，以及如果使用免疫抑制治疗可能加重潜在的感染性疾病。客户还应了解某些药物如抗真菌药物可能很昂贵，在没有诊断的情况下启动需要长期治疗的疾病治疗可能使将来的诊断尝试更加困难。在患者可能转诊进行进一步诊断测试时，应仔细考虑治疗试验的风险和收益。如果客户由于费用、不良反应或对治疗的即时反应缺乏而放弃计划，治疗试验不太可能有帮助。
由于许多FUO的原因是炎症性或免疫介导性的，因此通常在没有特定诊断的情况下在FUO患者中使用糖皮质激素。因为这种方法可能在未排除感染性疾病时危险，患者应密切监测是否有临床症状恶化或新发。糖皮质激素的滥用还可能干扰未来的诊断测试和更具体的治疗，或恶化预后。这种做法对于患有淋巴瘤或真菌病等肿瘤的患者尤其令人担忧。糖皮质激素还可以具有非特异性抗炎作用，可能改善患者的临床症状而不解决发热的主要原因，从而允许疾病进展不被察觉。
在FUO患者中常常经验性使用抗菌治疗，通常结果成功。理想情况下，这种治疗应基于培养和药敏测试，尽管这并不总是可行。在FUO患者的治疗试验中，抗菌药物的选择应基于暂定但具体的诊断，考虑抗菌谱和药代动力学。例如，如果怀疑为沙门氏菌中毒病、钩端螺旋体病或立克次体病，四环素是一种合理的选择。随意使用抗菌治疗的一个重大风险是它会导致细菌种群中的抗菌药物耐药性。在未尝试基本诊断的情况下进行抗生素治疗应尽量避免，因为可能存在严重异常（尤其是肾功能衰竭），如果未检测和未治疗，这些可能是致命的。
没有强力支持潜在真菌疾病的情况下，很少进行抗真菌药物的治疗试验。真菌病变对治疗反应缓慢，抗真菌药物通常很昂贵，通常需要长期治疗。因此，投资客户资金进行诊断的重要性不能被过分强调。幸运的是，真菌抗原检测的出现促进了诊断，因为这些测试相对便宜，可以在最小侵入性方式下进行。