本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种犬尿酸在制备改善高脂饮食致血脂异常、肥胖、肠道菌群混乱的制剂中的应用。
背景技术：
长期高脂饮食已知会造成人体许多危害，例如高血脂症和肥胖。它被认为是心脑血管疾病的主要危险因素之一，如动脉粥样硬化(atherosclerosis)、冠心病(coronaryheartdisease)、和中风。特别是对于高血压、糖尿病和心血管疾病患者，高血脂症的死亡率大幅增加，也是老年人群较常见情况。因此，急需一些新型的、有效且安全的功能性食品或药物来减轻高脂饮食的作用，包括辅助控制血脂异常。肠道菌群(gutmicrobiota)对生理代谢具调节作用，也被指出与人体生理异常情况有关，包括肥胖和心血管异常等。近年认为食品功能因子可透过调控肠道菌群减轻高脂饮食作用。
4-羟喹啉-2-羧酸，亦称犬尿酸(kynurenicacid，ka，即是犬尿喹啉酸)，是色氨酸(tryptophan)透过犬尿氨酸(kynurenine)路径的代谢产物。犬尿酸存在于一些人类日常饮食(西兰花、马铃薯和蜜蜂产品等)。犬尿酸在生理和病理状态下大脑中的作用已被大量研究，但犬尿酸在周围系统的作用仍相对地未完全被阐明。先前研究表明犬尿酸具有抗炎、镇痛、抗溃疡、抗动脉粥样硬化、抗氧化、保肝等作用。犬尿酸是一种内源性(endogenous)芳基烃(arylhydrocarbon)受体的配体(ligand)。先前研究指出膳食补充犬尿酸(在饮用水的浓度为250mg/l)，对于正常成年大鼠(持续补充21日)或正常成年小鼠(持续补充14日)都没有引发毒性反应。40日膳食补充犬尿酸(在饮用水浓度：250mg/l)对正常幼龄大鼠的骨骼发育并无不良影响。但目前仍不清楚犬尿酸作为功能性食品的作用，特别是口服犬尿酸对于高脂饮食下的代谢调控。
技术实现要素：
根据本发明的实施例的用途，发明人发现口服犬尿酸可明显抑制高脂饮食所引起体重增加的程度，其对于高脂饮食所导致体重增加的抑制效果，类似于同剂量的阳性对照辛伐他汀(simvastatin)；口服给予低剂量(1.25mg/kg/day)或高剂量(5mg/kg/day)的犬尿酸，皆分别能显著降低高脂饮食组的日均食物摄取量，及明显抑制高脂饮食所诱导日均能量摄取量的增加。在高脂饮食组中，低剂量或高剂量的犬尿酸皆分别，显著降低血清tg水平，显著提高血清hdl-c水平；抑制高脂饮食所诱导血清ldl-c、cri和ai的增加。犬尿酸(5mg/kg/day)能显著抑制高脂饮食所诱导f/b比值的增加，犬尿酸可部分逆转高脂饮食所造成肠道菌群属(genera)组成的改变，有助于肠道内优势菌群结构恢复。
另外，根据本发明上述实施例提出的犬尿酸在制备改善高脂饮食致血脂异常、肥胖、肠道菌群混乱的制剂中的用途，还可以具有如下附加的技术特征：
可选地，口服犬尿酸以抑制高脂饮食致体重的增加。
可选地，口服犬尿酸以抑制高脂饮食致肠道菌群的f/b比值的增加。
可选地，口服犬尿酸以抑制高脂饮食致食物能量摄取量的增加。
可选地，口服犬尿酸以降低高脂饮食致血清中甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、动脉粥样硬化指数和冠状动脉危险指数的增高。
可选地，口服犬尿酸以抑制高脂饮食所诱导肠道菌lachnospiraceae_ucg-006、lactococcus、roseburia的丰度增加，及减弱高脂饮食所导致肠道菌alistipes的丰度减少。
可选地，口服犬尿酸以促进高脂饮食所引起肠道菌lactobacillus的丰度下降；
任选地，口服犬尿酸以降低肠道菌desulfovibrio的丰度，并增加肠道菌uncultured_bacterium_firmicutes、blautia、ruminiclostridium、uncultured_bacterium_proteobacteria的丰度。
可选地，口服犬尿酸以降低高脂饮食致血清低密度脂蛋白胆固醇、冠状动脉危险指数和动脉粥样硬化指数的增高。
在本发明的第二方面中，本发明的实施例提供了一种改善高脂饮食致血脂异常、肥胖、肠道菌群混乱的药物，该药物包含犬尿酸和药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面中，本发明实施例提供了一种改善高脂饮食致血脂异常、肥胖、肠道菌群混乱的食品，该食品包含犬尿酸和食品学上可接受的辅料。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为根据本发明实施例的犬尿酸的化学结构；
图2为根据本发明实施例的小鼠周摄食量的变化；
图3为根据本发明实施例的小鼠周能量摄入量的变化；
图4为根据本发明实施例的小鼠平均每天摄食量的变化；
图5为根据本发明实施例的小鼠平均每天能量摄入量的变化；
图6为根据本发明实施例的小鼠体重的变化趋势；
图7为根据本发明实施例的小鼠体重第8周的体重的增加量；
图8为根据本发明实施例的小鼠血清中总胆固醇的变化；
图9为根据本发明实施例的小鼠血清中甘油三酯的变化；
图10为根据本发明实施例的小鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇的变化；
图11为根据本发明实施例的小鼠血清中高密度脂蛋白胆固醇的变化；
图12为根据本发明实施例的小鼠冠状动脉危险指数的变化；
图13为根据本发明实施例的小鼠动脉粥样硬化指数的变化；
图14为根据本发明实施例的小鼠肠道菌群的各群落丰度在门水平上的百分比；
图15为根据本发明实施例的小鼠肠道菌firmicutes和bacteroidetes的比值(f/b)；
图16为根据本发明实施例的小鼠肠道菌群在属水平的热图分析。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的技术方案。应理解，本发明提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤；还应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
为了更好的理解上述技术方案，下面更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1犬尿酸对高脂饮食小鼠体重和食物摄入量的影响
实验小鼠(4周，spf)，在舒适的环境中饲养(温度：24±2℃，湿度：55±5％，12小时昼夜循环)通风良好，日常补给饲料和饮用水。
将所有小鼠随机分成，自由饮水。控制组饲喂正常饲料(nc)，其他组均采用高脂饲料饲喂(dio系列饲料，60％的h10060)，其中高脂饮食组(hfd)仅饲喂高脂饲料，而其他实验组分别合併每日灌胃口服1.25mg/kgka(kal)、5mg/kgka(kah)，阳性对照组则合併每日灌胃5口服mg/kgsimvastatin(sv)。持续灌胃口服8周。数据表示为平均值，并在graphpadprism6上进行分析。显着性由方差分析(anova)和邓肯多重比较测试确定。p<0.05表示存在统计学显着差异。与控制组(nc)相比，*为p<0.05，**为p<0.01，***为p<0.001。与高脂饮食组(hfd)相比，#为p<0.05，##为p<0.01，###为p<0.001。
实施例2犬尿酸对高脂饮食小鼠降血脂的影响
在第8周实验终点，对实施例1的各组小鼠禁食12h后，收集小鼠血液。将小鼠血液于4℃，10000g离心20min，取上清液即血清，使用血清测定试剂盒测定血清中总胆固醇(totalcholesterol,tc)、甘油三酯(triglyceride,tg)、高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol,hdl-c)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,ldl-c)。并用迈瑞国际医疗有限公司bs-240vet全自动分析仪进行分析。通过以下公式计算动脉粥样硬化指数(atherosclerosisindex,ai)和冠状动脉危险指数(coronaryarteryriskindex,cri)。
ai＝ldl-c(mg/dl)/hdl-c(mg/dl)；
cri＝tc(mg/dl)/hdl-c(mg/dl)。
实施例3犬尿酸对高脂饮食小鼠的肠道菌群的影响
在第8周实验终点，对实施例1的各组小鼠禁食12h后，收集小鼠粪便。使用dna提取试剂盒(tianampbacteriadnakit)说明书提取小鼠粪便中细菌总dna。用引物341f(5'-cctaygggrbgcascag-3')和806r(5'-ggactacnngggtatctaat-3')扩增细菌16srrna的v3和v4区。按照pe-250bp测序方案，在illuminahiseq2500平台上使用配对末端方法对纯化的扩增子进行测序。
从18个粪便样品中收集了1,440,504个16srrnav3-v4区的高质量序列。平均序列数量为72,196个，最小序列数量为70,514个，最大序列数量为74,037个。而平均长度为420bp，删除低质量读段后，保留了97％相似度1,174,687个操作分类单元(otu)。
综上，本发明实施例的犬尿酸可明显抑制高脂饮食所引起体重增加的程度，其对于高脂饮食所导致体重增加的抑制效果，类似于同剂量的阳性对照辛伐他汀(simvastatin)；口服给予低剂量(1.25mg/kg/day)或高剂量(5mg/kg/day)的犬尿酸，皆分别能显著降低高脂饮食组的日均食物摄取量，及明显抑制高脂饮食所诱导日均能量摄取量的增加。低剂量(1.25mg/kg/day)犬尿酸对高脂饮食所导致能量摄入量增加的抑制效果，比5mg/kg/day剂量的simvastatin更好。在高脂饮食组中，低剂量或高剂量的犬尿酸皆分别，显著降低血清tg水平，显著提高血清hdl-c水平。两个剂量的犬尿酸皆分别明显地抑制，高脂饮食所诱导血清ldl-c、cri和ai的增加。低剂量(1.25mg/kg/day)犬尿酸对上述高脂饮食组血清指标的改善效果，已类似于5mg/kg/day剂量的simvastatin。犬尿酸(5mg/kg/day)能显著抑制高脂饮食所诱导f/b比值的增加，其中f/b比值是肠道菌群中两个优势门的比值。犬尿酸对于高脂饮食所导致f/b比值上升的抑制作用，与同剂量的simvastatin相似。与控制组和高脂饮食组相比，犬尿酸可部分逆转高脂饮食所造成肠道菌群属组成的改变。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不应理解为必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。