关键词:消化道；犬；克隆；惰性；低等级
1、介绍
在猫上，胃肠道小细胞性淋巴瘤（低级）和胃肠道中到大细胞（高级）淋巴瘤是两种不同的临床经历。这两种疾病有不同的治疗建议和预后，突出了分化的重要性。
患有高级别胃肠道淋巴瘤的犬和猫经历了快速的临床过程，因此采用积极的多药注射化疗方案进行治疗，以针对肿瘤细胞的快速分裂性质。即使经过治疗，大多数患有高级别胃肠道淋巴瘤的犬也会在确诊后4个月内死亡。
据报道，接受泼尼松和苯丁酸氮芥联合治疗的猫的缓解率高达100%，MST为600-900天以上。在犬和猫上区分炎性肠病和类似的非肿瘤性疾病与肠道小细胞性淋巴瘤对病理学家来说是一项困难的任务，因为在常规HE染色下看起来相似。一旦获得活检样本，免疫组织化学（IHC）和分子克隆有助于诊断胃肠道小细胞性淋巴瘤，以便区分肿瘤性的克隆细胞群和非肿瘤性的克隆细胞群。患有胃肠道小细胞性淋巴瘤的猫最常见的是粘膜T细胞型淋巴瘤，在一项研究中，98%的猫患有粘膜T细胞型淋巴瘤。
2、病料和取材方法
在加利福尼亚戴维斯（UCD）兽医医学医院的兽医组织病理学数据库2000年1月至2016年1月期间搜索犬胃肠道小细胞淋巴瘤的病例。
3、结果
17只患有肠道小细胞淋巴瘤的犬符合选择标准。两只（12%）犬开腹探查接受了全层活检，15只（88%）犬在内窥镜下接受了局部分层活检。表1列出了患犬特征、主诉以及体格检查结果。中位年龄为9岁（范围2-13岁），中位体重为20.1公斤（范围4.3-43公斤）。BCS中位数为5（范围为2-8）（1-9分，其中1表示消瘦，5表示理想，9表示肥胖23）。所有犬均出现肠道淋巴瘤的临床症状。14只（82%）犬检测了CBC。6只（43%）犬CBC没有发现异常。异常的结果见表2。17只犬中有16只(94%)进行了生化检查。所有可评估的犬至少有一项异常发现。主要的生化异常见表3。11只犬(69%)有低白蛋白血症，其中2只(11%)被认为是轻度降低(白蛋白在2.6-3.4g/dL之间)，7只(44%)被认为是中度降低(白蛋白在1.6-2.5g/dL之间)，2只(11%)被认为是重度降低(白蛋白≤1.5g/dL)。在17只犬中的14只(82%)检测了血清钴胺素，4只(29%)犬结果正常，而10只(71%)出现低钴胺血症(钴胺素<272ng/升)。8只(44%)血清中有叶酸。这些犬中有三只（37%）血清叶酸水平较高（叶酸>18.6ng/mL），五只（63%）血清叶酸水平正常（叶酸6.5–18.6ng/L）。
17只犬中有11只(65%)有胸片报告或影像。没有发现胸片上有肺部肿瘤的证据。8只犬(73%)的胸片正常，1只有心脏增大、胸腔积液和支气管肺炎，1只有肺支气管间质型，1只有右肺中叶的局灶性重度间质性阴影，符合吸入性肺炎。
17只犬中有13只（76%）进行了腹部超声，其中11只（85%）可进行淋巴结测量。5只(38%)犬的胃肠道内或肠系膜淋巴结周围没有出现异常，而8只(61%)出现异常。其中包括异常壁分层（n=7,54%）、高回声条纹（n=7,54%）、腹腔淋巴结肿大（n=6,46%）、肠腔内含有液体（n=6,46%）、固有层增厚（n=5，38%）有渗出液（n=5，38%）。对5只犬中的3只(60%)的渗出液进行取样，与所有样本中的渗出液一致。3只(23%)犬的小肠各段均出现异常，5只(38%)仅在十二指肠和空肠出现异常。在腹部淋巴结肿大的犬中，中位测量值为0.6厘米(范围为0.579-1.08cm)。
所有的犬在病理检查中都被证实患有肠道淋巴瘤。常规HE检查最显著的特征是小肠绒毛固有层和上皮内的淋巴细胞浸润。这些浸润通常在绒毛顶端更明显。本研究中的所有淋巴瘤均为CD3阳性，证实了T细胞免疫表型。脱氧核糖核酸可用于所有犬的PCR分析。15例(88%)具有T细胞受体γ(TRG)基因的克隆重排，2例(12%)具有TRG基因座的多克隆重排。
在13例（76%）病例中记录了活检采集的具体位置，其余4例（24%）仅确定采集位置为小肠。在记录特定部位的13个样本中，有8只（61%）犬在多个部位被证实患有淋巴瘤。总共有11只犬（85%）十二指肠病变，2只犬（15%）空肠病变，7只犬（54%）回肠病变，1只犬（8%）回肠区域病变。此外，有1只犬（6%）腹腔淋巴结病变。没有犬的胃或结肠中有确诊的小细胞淋巴瘤。88%的犬通过内窥镜检查进行活检，65%的犬(n=11)进行了回肠样本进行组织病理学检查。
总的来说，14只（82%）接受了的治疗。6只（42%）单独皮质类固醇治疗。8只（57%）类固醇和烷基化剂的组合治疗，7只苯丁酸氮芥治疗，一只环磷酰胺和洛莫司汀治疗。一只单独使用皮质类固醇治疗和一只联合使用类固醇和烷化剂治疗的病例，在治疗方案开始时接受了L-天冬酰胺酶。三只（18%）没有任何治疗。
值得注意的是，17只患犬中有2只(12%)在诊断为肠道小细胞淋巴瘤后的89天和127天被复诊为腹腔内大细胞淋巴瘤。一只犬接受了类固醇、苯丁酸氮芥和左旋门冬酰胺酶的治疗。这只犬在最初的组织病理学确诊为肠道小细胞性淋巴瘤的127天后，在腹部x光片上发现了一个新的腹部肿块。
对腹部肿块进行细胞学检查，发现大细胞性淋巴瘤。继续用强的松和氯苯丙胺治疗，43天后被安乐死。另一只犬正在接受单独的类固醇治疗。这只犬在最初的组织病理学诊断为肠道小细胞淋巴瘤后89天，在腹部超声上发现了一个厚度为1.3厘米的中度增大的肠系膜淋巴结。对增大的肠系膜淋巴结进行细胞学检查，发现大细胞性淋巴瘤。这只犬继续接受单独的类固醇治疗，38天后被安乐死。
表1-17只患有小肠淋巴瘤的狗的患者特征、主人报告的主诉和体检结果
表2-14只小肠淋巴瘤犬的全血细胞计数
表3-16只小细胞肠淋巴瘤犬的生化异常
表4-评估影响小细胞肠淋巴瘤犬存活的因素
4、讨论
本研究首次描述了经组织学证实的犬肠道小细胞淋巴瘤的临床特征和预后。之前描述该疾病的研究主要集中在病理、免疫组化和分子特征上，不包括描述临床特征的信息。
目前的研究表明，三个因素对生存率有显著影响，包括诊断时体重减轻或贫血，分别有41%和36%的犬出现这种情况，以及接受的治疗类型。诊断时的体重减轻和贫血之前没有被报道为患有肠道小细胞淋巴瘤的猫或患有高级肠道淋巴瘤的犬的预后因素，但是诊断时的低身体状况评分和贫血都被报道为淋巴瘤犬的总体负性预后指标。
在所有的犬中，临床症状都是非特异性的，与非肿瘤性胃肠道疾病症状无法区分，这与之前的研究中报道的相似。在当前的研究中，在患犬中发现了各种血液学和生化异常，其中大多数可以解释为存在浸润性胃肠道疾病。
在目前的研究中，69%的犬出现低白蛋白血症，据报道，患有肠道小细胞淋巴瘤的猫中有高达49%的患猫出现低白蛋白血症，尽管在另一项研究中没有任何猫出现低白蛋白血症。最近Lane等人的研究11也报道了50%的低白蛋白血症。在目前的研究中，犬出现的低蛋白血症可能主要是由于受损肠壁的低分子量蛋白质丢失所致。
在目前的研究中，低白蛋白血症对生存率没有统计学意义，但是进一步的研究将有助于证实这一点。在目前的研究中，71%的犬出现低钴胺血症，这与患有肠道小细胞淋巴瘤的猫(78%)出现低钴胺血症的比例相似，并且高于Lane等人最近关于患有低级别肠道淋巴瘤的犬的报告。
钴胺素只在回肠中被吸收，作为内在因子和钴胺素的复合物，并且是几种重要酶促反应的辅因子。鉴于目前的研究中低二氧化碳血症犬的比例很高，在患有小肠淋巴瘤的犬中常规测量该值将是有益的，以便了解其临床意义，并在必要时开始肠外补充。该值也可以在整个治疗方案中进行监测，以确保无需改变补充剂。
据报道，猫肠道小细胞淋巴瘤的超声特征包括弥漫性肠壁增厚（尤其是固有肌层增厚），有或无肠壁分层和肠系膜淋巴结肿大。在目前的研究中，这些也是犬身上常见的表现。
另外两个在患有肠道小细胞淋巴瘤的猫上出现了不常见的发现，包括高回声的粘膜条纹和渗出液，这两种情况在患有蛋白丢失性肠病的犬身上都很常见，尤其是肠淋巴管扩张症。
在目前的研究中，至少61%的病例在肠道的多个区域诊断出淋巴瘤，这与弥漫性或多灶性病变常见的猫中的发现相似。鉴于当前研究中的大多数犬都进行了内窥镜活检，考虑到内窥镜活检的局限性，包括缺乏全层组织取样，无法评估整个胃肠道，特别是回肠，回肠被认为是患有肠道淋巴瘤的猫的重要取样部位，因此很可能有更高比例的犬具有更弥散或多灶性疾病分布。
在没有回肠活检的情况下，患有肠道小细胞淋巴瘤的犬可能在诊断上被忽视，但总体而言，65%的犬在当前研究中记录了回肠活检。此外，由于目前的研究中大多数犬缺乏全层活检，如果淋巴瘤病变位于肠壁较深的地方，它们可能会在诊断上被忽略。有趣的是，在分析的任何胃或结肠切片中都没有证实小细胞淋巴瘤，但并非所有患犬都对这些组织进行了活检。犬的胃肠道内的小细胞淋巴瘤可能仅限于小肠，这一点已在猫身上提出，考虑到特定的情况肠内T细胞的运输模式。然而，鉴于目前研究中分析的犬的数量有限，对这种疾病的进一步评估可能会出现胃或结肠小细胞性淋巴瘤的病例。
为了证实肠道小细胞淋巴瘤的诊断，所有病例均采用IHC显示T细胞形态。在15只(88%)诊断为肠道小细胞淋巴瘤的犬中证实了TRG的克隆重排，当与病理学检查和免疫表型结合使用时，支持T细胞瘤形成的诊断。在我们的研究中，17只犬中有2只缺乏克隆群体的证明，这与之前发表的基于PCR的检测灵敏度一致。
基于对形态学和免疫表型结果的组织学检查，本研究中的2例多克隆病例可能被解释为假阴性结果。鉴于在患有相同疾病的猫中已经报道了伴随肠道小细胞淋巴瘤的炎性淋巴细胞的严重浸润，这是假阴性结果的最可能原因，导致存在的肿瘤细胞的相对数量减少，这可能低于PCR检测限值，。
有趣的是，目前研究中有2只（12%）犬在诊断出肠道小细胞淋巴瘤后不久发现腹腔内大细胞淋巴瘤的记录。小细胞淋巴瘤诊断时的细胞学检查不可用，因为这两个病例都是通过组织病理学诊断的。
这两只犬都在接受治疗，一只使用皮质类固醇和苯丁酸氮芥，另一只单独使用类固醇。由于缺乏匹配的分子克隆性评估的确认，尚不清楚这是否代表了肠道小细胞性淋巴瘤或新发高级别淋巴瘤的真正转变。未来对更多患有肠道小细胞淋巴瘤的犬进行的研究可能有助于更好地了解是否存在向高级淋巴瘤的真正转变。
总之，这项研究的结果表明，犬的肠道小细胞淋巴瘤是一个特殊的临床疾病，如果治疗，可能会有良好的预后。肠道小细胞淋巴瘤的诊断具有挑战性，最终需要IHC组织病理学和分子克隆性评估才能确诊。进一步的前瞻性试验将有助于确认当前研究中报告的临床特征和结果信息，并有助于阐明这些犬的最佳推荐治疗方法。
参考文献略
END
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