肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（LCC）（10%）。病理诊断是诊断肿瘤的“金标准”，最重要的是病理诊断部分，肿瘤的鉴别诊断常常运用免疫组化的方法来实现，那么肺癌常用的免疫组化指标有哪些？其临床意义是什么？本文带大家一起解读。
01
定义
免疫组化（IHC）是应用免疫学基本原理——抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定组织细胞内抗原（多肽和蛋白质），对其进行定位、定性及相对定量的研究。
02
免疫组化在肺癌中的作用
1.判断是否患有肺癌和肺癌的恶性程度；
2.对肺癌进行更深入的病理分型以帮助指导临床治疗方案；
3.在发现转移瘤的时候帮助确定原发部位。
03
2024年CSCO指南推荐指标
肺腺癌：TTF-1、NapsinA；
肺鳞癌：P40、CK5/6，P63（P63也可表达于部分腺癌中，前二者对鳞癌的特异性相对更高）；
小细胞癌：CD56、Syno、CgA、INSM1、TTF-1、CK、Ki-67。
（一）腺癌
2.特异性差，30%-60%肺鳞癌表达，表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、子宫等多个器官的腺癌，需与TTF-1、NapsinA联合应用。
SP（肺泡表面糖蛋白）
1.主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞分化特征的腺癌；
2.在分化较差的肺腺癌中，常常表达缺失。
（二）鳞癌
P63/P40：P40是P63蛋白的一个亚型，它们都位于细胞核内，超过90%的肺鳞病会强烈表达，腺癌则基本不表达。
CK5/6：超过3/4的肺鳞癌阳性，上皮样间皮肿瘤高表达，因此需要与P63结合使用；与分化、分级无关。
DSG3：85%~90%的肺鳞癌表达DSG3；几乎不表达于肺腺癌（<2%）。
（三）神经内分泌肿瘤
CgA、Syn和CD56
CgA（嗜铬素A）+Syno（突触素）+CD56是最常用的神经内分泌肿瘤标志物组合，其中CgA的特异性最强，CD56最为敏感但缺乏特异性。Syno在小细胞肺癌中表达较多，在鳞癌表达极少，因此可用于小细胞癌与肺鳞癌的鉴别诊断。
Ki-67（增殖指数）
1.Ki-67有助于鉴别不同类型的神经内分泌肿瘤。如典型类癌的Ki-67增殖指数≤5%（低级别），非典型类癌为5%~20%（中级别），大细胞肺癌≥60%（高级别），小细胞肺癌为50%～100%（高级别）；
2.Ki-67阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。
（四）小细胞肺癌
1.CgA+Syn+CD56是最常用的神经内分泌肿瘤标志物组合。
2.Ki-67是鉴别小细胞肺癌和低中级别神经内分泌肿瘤的重要指标，Ki-67在小细胞肺癌中一般较高，为50%～100%。
而且INSM1是细胞核染色，上述3个经典的标志物是细胞质或细胞膜染色，对组织损伤较重的标本，INSM1核染色更明显，采用INSM1更有优势。
04
根据免疫组化鉴别不同肿瘤
表1肺腺癌与肺鳞癌的鉴别
肺癌与胸膜间皮瘤的鉴别
1.尚无100%的特异性标志物，因此应至少选择2个间皮和2个上皮标志物。
2.根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5或CK5/6、Wilms肿瘤基因1（Wilmstumourgene-1，WT-1）和D2-40。
大细胞肺癌的鉴别
大细胞肺癌是一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征。由此可见，大细胞肺癌是一类排他性诊断，指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断。
临床病例
1.病理诊断：“右肺”穿刺组织，镜下示浸润性腺癌，请结合临床。
免疫组化：TTF-1(+)，NapsinA(+)，P63(-)，CK5/6灶(+)，CDX-2弱(+)，villin小灶(+)，SATB2(-)，Her-2(2+)，EGFR(2+)，P53散在(+)，Ki67(+)80%，PD-L1(GR110)CPS=20。
答案：腺癌
2.病理诊断：“左固有上叶开口”非小细胞癌，请等免疫。
免疫组化：CK5/6(3+)，P63(+)95%，TTF-1(-)，NapsinA(-)，ALK(-)，PD-L1(GR110)TPS=90%，P53(-)，P16(-)，Ki67(+)90%。
答案：鳞癌
3.病理诊断：“右肺下叶”神经内分泌肿瘤，请等免疫。
免疫组化：癌细胞Syn、CgA、CD56和TTF-1阳性，CK部分阳性，NapsinA、P40和P63阴性，Ki67index约90%。
答案：小细胞肺癌
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参考文献：
[1].中华医学会肿瘤学分会.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022年）[J].中华医学杂志,2022,102（23）:1706-1740.
[2].国家卫生健康委办公厅.原发性肺癌诊疗指南（2022年版）[J].协和医学杂志,2022,13（4）:549-570.
[3].中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2024