【专家意见和推荐】建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为反复性流产，包括生化妊娠。
国际上对反复性流产的定义尚不统一，多结合本国家或本地区的经济情况及社会背景具体制定，即使是经济发达国家，对于反复性流产的定义也不尽相同。其差别主要是：妊娠的定义、流产次数、流产的孕周上限、流产是否连续、是否包括生化妊娠。见表1。既往流产2次与3次及以上的反复性流产患者的病因筛查发现，两者的子宫畸形、夫妇染色体异常、抗磷脂综合征、甲状腺功能及血栓前状态等异常结果的检出率无显著差异，支持对既往流产2次及以上的反复性流产人群进行病因筛查［7］。近年来，我国平均生育年龄延后，生育政策调整后高龄孕妇增多，孕妇不良妊娠的风险增加，且既往流产次数是反复性流产的预后影响因素，故大部分专家认为既往发生2次流产的妇女再次妊娠前需要进行干预。流产的孕周上限考虑目前国内的实际情况，仍定为28周。
目前多认为已育有活胎的反复性流产患者的预后较好［8］，多个指南建议反复性流产的定义应强调流产的连续性。研究显示，生化妊娠丢失与临床妊娠丢失都会影响反复性流产患者的预后［9］。2017年，欧洲人类生殖与胚胎学会（EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology，ESHRE）指南对于反复性流产的定义中包含生化妊娠［10］。
考虑国内外对于生化妊娠的定义及诊断标准尚未统一，本共识反复性流产定义中的生化妊娠是指经医疗机构的血hCG检查明确的、但未能经超声或组织学检查确认的妊娠后流产，需由专业医师综合判断后进行诊断，并保留详细的病史记录。
流行病学调查显示，年龄和既往流产次数是反复性流产的主要危险因素［14］。回顾性研究表明，20~29岁女性发生流产的风险贼低，30岁之后显著上升，45岁以后流产的风险可达50%以上［15］。仅有1次流产史的女性，其再次发生流产的风险较低，随着流产次数的增加，再次流产的发生风险将显著增加，尤其是发生3次及以上流产的女性，其流产的再发风险可达40%以上［15］。
（1）胚胎染色体异常：流产胚胎中的染色体异常比例可达50%~60%，是自然流产贼常见的原因［1617］。胚胎染色体异常主要以染色体数目异常为主，如非整倍体（包括21三体、13三体、18三体及性染色体非整倍体等），少部分为染色体结构异常，如染色体区段性缺失或重复。现有证据表明，早期流产的胚胎染色体异常概率高于晚期流产［18］。随着年龄的增加，特别是35岁以上流产人群，胚胎染色体异常概率明显升高［16］。
自身免疫性疾病是指机体产生的自身抗体、自身反应性淋巴细胞及细胞因子攻击自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤及其功能障碍的一组疾病。常见的妊娠合并自身免疫性疾病包括：抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren′ssyndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）及未分化结缔组织病（undifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD）等。
APS是以血液循环中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗体（antiphospholipidantibodies，aPL）为主要特征的一种自身免疫性疾病，与反复性流产关系密切［31］。aPL包括狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody，aCL）和抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（antiβ2glycoproteinⅠantibody，antiβ2GPⅠAb）等。以病理妊娠为主要临床特征的APS称为产科APS（obstetricantiphospholipidsyndrome，OAPS）［32］。OAPS在反复性流产人群中的发病率约为15%，使用肝素和阿司匹林治疗可以改善这部分反复性流产患者的预后［7，33］。OAPS目前采用APS的诊断标准中的病理妊娠表现进行诊断［32，34］。OAPS的诊断及治疗一直是热点议题，传统的APS诊断标准严苛，加上实验室诊断标准的不统一，致使只有较少的反复性流产患者符合诊断标准并接受相应治疗。我国参照欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）的《成人抗磷脂综合征管理建议》［35］，发布了《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》［3］，将仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准的OAPS称为非典型OAPS（noncriteriaOAPS）进行诊断［3，35］。
催乳素对于维持黄体功能、促进孕激素分泌有一定的作用，HPRL可能通过抑制下丘脑垂体卵巢轴，导致卵泡发生、卵母细胞成熟受损和黄体期缩短而导致流产。使用溴隐亭治疗伴有HPRL的反复性流产患者可显著降低其流产率，但HPRL在反复性流产人群中的总体发生率与正常人群无显著差异［46］。
LPD是指卵巢排卵后形成的黄体功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黄体过早退化，分泌型子宫内膜难以维持的一种状态，表现为黄体期缩短（≤10d）［47］。已有研究证实妊娠早期的黄体功能丢失会导致流产［48］。LPD可使子宫内膜向分泌型转化过程与卵泡发育不同步，影响胚胎着床及胚胎发育，贼终导致流产的发生［49］。
反复性流产的男方因素是指能够导致胚胎染色体或基因异常的男方精子的染色体或基因异常。常见原因包括遗传学异常、免疫学异常、泌尿生殖系统感染、精索静脉曲张、社会环境及药物影响等。
U反复性流产也称同种免疫型反复性流产，目前尚无统一的诊断标准，筛查排除已知的病因后才能诊断。生殖免疫学研究证据显示，U反复性流产与母胎界面的免疫失衡有关。母胎界面免疫微环境的稳定对妊娠的维持非常重要，若母胎界面免疫平衡发生异常则会引发流产。母胎界面免疫微环境涉及子宫蜕膜间质细胞、滋养细胞与自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞之间的相互作用关系［5455］，具体机制复杂，是近年来的研究热点。
既往流产次数是早期妊娠流产的独立危险因素，仅有1次自然流产史的患者，其再次妊娠成功率较高，而发生2次自然流产后，流产的再发风险显著升高，而且夫妇染色体异常、子宫畸形、APS等的检出率增加［5657］。对于2次及以上自然流产史的反复性流产患者需要进行系统的病因筛查，尽早干预以降低再次妊娠流产的风险。
【专家意见和推荐】推荐反复性流产夫妇进行染色体核型分析；推荐对流产胚胎组织进行染色体核型分析，有条件可联合染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）；不推荐常规对反复性流产夫妇或胚胎组织进行WES或WGS。
胚胎染色体异常（尤其是染色体非整倍体异常）是自然流产贼常见的原因，随着这一认识被广泛接受，加上分子生物学技术及遗传学检测手段的不断进步，遗传因素与自然流产及反复性流产的关系愈加受到重视。通过对胚胎组织进行染色体检查不仅有助于明确流产的原因，也为再次妊娠的风险评估及遗传咨询提供了依据。传统的染色体核型分析多采用G显带染色体核型分析技术，通过体外培养的方法，对染色体数目及结构进行观察分析；其可以发现染色体的数目异常及染色体的倒位、易位，但只能分析染色体中较大片段缺失或插入，且有体外培养失败的可能。CMA技术的检测精度更高，相比传统的染色体核型分析能更有效地发现包括染色体微缺失、微重复在内的拷贝数变异（copynumbervariation，CNV），且无需体外细胞培养，被较多应用于胚胎及胎儿的遗传学诊断［5860］。
目前，国内外指南多推荐对反复性流产患者的流产胚胎组织进行染色体核型分析。基于决策分析模型的研究显示，小于10周的流产胚胎中染色体数目异常的比例可达50%~70%，胚胎组织的染色体检查将有利于排查流产的原因，缩短反复性流产评估周期，同时减轻患者的焦虑情绪［61］。2016年《反复性流产诊治的专家共识》已开始建议对反复性流产患者的流产胚胎组织进行染色体核型分析。2017年的ESHRE指南对胚胎染色体检查是条件性推荐，以解释本次流产原因为目的，同时建议采用CMA等检查排除母体的干扰［10］。既往多认为随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的发生率逐渐降低，但近期的研究提示，新颖流产人群的胚胎染色体异常率与反复性流产人群的胚胎染色体异常率相当，均超过50%，针对新颖流产患者，也可考虑进行流产胚胎组织的染色体检查［62］。
需要指出的是，遗传学检查多需要结合患者的临床表现及家族史综合分析，并不能解释所有的流产原因，加上人类基因组的复杂性，通过NGS手段进行WGS或WES获得的一部分结果尚不能被明确解读。盲目、过度地进行遗传学检测会加重患者的经济负担，增加不必要的焦虑情绪。一项荟萃分析研究了夫妇基因突变与反复性流产发生的关系，纳入了428项研究，贼后分析了16个基因的36种突变，涉及免疫反应、物质代谢及凝血功能等，结果未发现有很强的关联性，尚需要更多的研究数据证实，具体分子机制有待探索［65］。因此，目前不推荐常规对反复性流产夫妇或胚胎组织进行WES或WGS。
【专家意见和推荐】应注重个体化，建议存在染色体异常的反复性流产夫妇于再次妊娠前进行遗传咨询；同源染色体罗氏易位携带者选择避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，也可接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题；常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠，再次妊娠前可考虑胚胎植入前遗传学检测（preimplantationgenetictesting，PGT）；反复出现胚胎或胎儿染色体异常的反复性流产患者，可考虑PGT；建议使用PGT的反复性流产患者同时对其他反复性流产病因进行筛查治疗，以降低流产再发风险。
反复性流产夫妇常见的染色体异常为结构异常，结构异常中贼常见的是染色体易位，包括染色体平衡易位、罗氏易位和复杂易位。近期一项涉及19000对反复性流产夫妇染色体核型的研究发现，染色体易位在染色体结构异常的反复性流产夫妇中占比近50%［21］。染色体易位携带者并无遗传物质丢失，本身的表型正常，但其产生的含有异常染色体的配子所占比例增加，可导致不孕、流产、死胎及胎儿畸形等不良后果。染色体平衡易位及非同源罗氏易位携带者所产生的配子中，仅少部分存有正常的染色体或易位携带的染色体，余皆为染色体缺失或重复的配子，无法形成正常的合子，胎儿畸形发生率高，故应及时行产前诊断［66］。染色体同源罗氏易位携带者几乎无法产生正常的配子，会出现反复流产或分娩畸形儿。染色体倒位是染色体结构异常的另一种类型，与染色体易位相似，其并无遗传物质的丢失，故产生不同比例的异常配子，进而导致不良妊娠的发生［67］。推荐染色体异常的反复性流产夫妇进行遗传咨询，以减少不良妊娠的发生。2011年RCOG、2012年ASRM、2017年ESHRE等指南均建议染色体异常的反复性流产夫妇进行遗传咨询。
PGT既往称为植入前遗传学诊断（preimplantationgeneticdiagnosis，PGD）或植入前遗传学筛查（preimplantationgeneticscreening，PGS），是指在植入前对胚胎进行特定的遗传性疾病检测。2017年，国际不孕与生育保健术语体系用PGT取代了PGD和PGS，检测内容分为三类，即非整倍体的检测（PGTforaneuploidies，PGTA）、单基因遗传病的检测（PGTformonogenicorsinglegenedefects，PGTM）以及染色体结构重排的检测（PGTforchromosomalstructuralrearrangements，PGTSR）［68］。PGT是否提高了染色体异常的反复性流产夫妇的活产率尚存在争议，多数研究表明，选择PGT的反复性流产患者与自然受孕的反复性流产患者的活产率相似，但PGT可以降低反复性流产患者的再次流产风险［6971］。研究结果不一致的原因可能与PGT过程中采用的检测技术及活检选择的胚胎时期有关。无染色体异常的反复性流产夫妇行PGT后活产率无明显提高，但对于反复出现胚胎染色体异常的反复性流产夫妇可能有益［70］。目前，我国《胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识》已将夫妇任何一方染色体异常及反复性流产患者纳入了PGD/PGS的适应证［72］。
对携带异常染色体的反复性流产夫妇提供遗传咨询时，要重视个体化，仔细分析并排除可能存在的非遗传病因，充分解释PGT与自然妊娠相比可能获得的益处及其局限性，不能盲目推荐。随着PGT技术的不断发展进步，将会有更多的反复性流产患者从中受益。
【专家意见和推荐】推荐对反复性流产患者常规进行盆腔超声检查初步评估子宫的解剖结构；对疑似存在子宫解剖结构异常者，进一步通过三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查以明确诊断。子宫颈机能不全目前主要依靠病史、连续超声监测和体格检查综合诊断，推荐对有典型妊娠中晚期微痛性子宫颈管扩张导致胎儿丢失病史的患者进行子宫颈机能的评估。针对子宫解剖学异常，国际上各指南均推荐进行评估，主要的评估手段包括盆腔超声检查（包括三维超声）、子宫输卵管造影、宫腔镜和腹腔镜检查。宫腔镜和腹腔镜检查是诊断子宫畸形的“金标准”，但由于其具有创伤性，一般不做先进检查方式。三维超声具有创伤性小，正确性高等优点，可作为疑有子宫畸形反复性流产患者的推荐检查方式［73］。国外指南也较多推荐三维超声作为评估子宫解剖结构的先进方法，当无法使用三维超声或需要检查输卵管是否通畅时，可使用子宫超声造影来评估子宫形态［10，1213］。
子宫颈机能不全是引起晚期流产及早产的主要原因，目前诊断标准尚不统一，晚期流产或早产的病史对于诊断子宫颈机能不全非常重要。2014年，美国妇产科医师协会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）指南［74］对子宫颈机能不全的诊断依据是：有妊娠中晚期微痛性子宫颈管扩张导致活胎娩出病史，不伴有宫缩或先兆症状，并且排除感染、出血等其他病理因素。
2019年加拿大妇产科医师协会（SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada，SOGC）的子宫颈机能不全指南［30］认为，尽管子宫输卵管造影测定子宫颈管宽度、子宫颈扩张棒无阻力通过子宫颈管、经子宫颈峡部牵拉Foley导尿管的施力评估等均是评估子宫颈机能的方法，但均不是子宫颈机能不全的诊断标准。建议在病史基础上进行综合性评估，重点需要排除引起流产或早产的其他因素［29］。对于大多数存在子宫颈机能不全高危因素的患者，通过妊娠期连续超声检查进行监测是安全、有效的。2022年，RCOG发布的子宫颈环扎术指南也对子宫颈连续超声监测作了相应推荐［75］。
【专家意见和推荐】单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强妊娠期监护，及时发现并发症并予以处理；对于双角子宫或弓形子宫的反复性流产患者，根据具体情况选择性行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜纵隔切除术；宫腔粘连严重者可行松解术，同时给予防粘连措施，尽早备孕；子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的影响宫腔形态的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术；存在子宫颈机能不全的单胎妊娠患者，在产前筛查结果无异常的情况下，推荐于孕12~16周行预防性子宫颈环扎术或在超声监测发现子宫颈进行性缩短时实施应激性子宫颈环扎术；对于难以通过阴道手术或阴道手术效果不佳的患者，可考虑经腹或腹腔镜子宫颈环扎术；紧急子宫颈环扎术前需排除感染和抑制宫缩，术后可酌情继续进行预防感染和抑制宫缩处理。根据子宫颈机能不全患者的具体情况，完善产前筛查，若产前检测（noninvasiveprenataltesting，NIPT）及胎儿颈部透明层（nuchaltranslucency，NT）检查无异常，可于孕12~16周行预防性子宫颈环扎术。
通过手术治疗，包括先天性子宫解剖学异常，如常见的纵隔子宫；继发性解剖结构异常，如子宫肌瘤、子宫内膜息肉和宫腔粘连等。目前多认为对以上子宫解剖结构异常的患者进行手术治疗可矫正宫腔受限进而降低流产率［7678］。2017年的ESHRE指南强调宫腔镜下的宫腔粘连松解术必须采取预防措施，以防止粘连反复。双子宫或双角子宫是否需要手术矫正暂无统一意见，2018年DGGG/OEGGG/SGGG及2017年ESHRE指南均不建议矫正。
子宫颈环扎术对于子宫颈机能不全患者延长孕周的效果确切，是有效的手术方法。子宫颈环扎术主要分为预防性（病史指征）、应激性（超声指征）和紧急性（体检指征），需要根据具体情况来把握手术指征，手术方式有经阴道或经腹（包括腹腔镜）。2014年ACOG指南建议，对于存在孕34周前早产史的单胎孕妇，孕24周前发现子宫颈长度<25mm可实施子宫颈环扎术以提高活产率［74］。对曾有1次或多次微痛性子宫颈管扩张导致妊娠中期胎儿丢失病史的患者，推荐在孕13~14周进行预防性子宫颈环扎术。2019年SOGC指南［29］推荐对有3次及以上妊娠中期流产或早产病史的单胎孕妇，在孕12~14周进行预防性子宫颈环扎术。2022年RCOG子宫颈环扎术指南［76］推荐在孕11~14周进行预防性子宫颈环扎术，不推荐常规对晚期流产或早产少于3次的孕妇行预防性子宫颈环扎术。对存在1次及以上晚期流产或早产史的单胎孕妇，若妊娠24周前超声监测发现子宫颈长度<25mm则推荐进行子宫颈环扎术［75］。
【专家意见和推荐】推荐对反复性流产患者或发生1次孕10周或以上原因不明流产的患者采用经典的aPL检测进行初筛：包括LA、aCL及antiβ2GPⅠAb。OAPS的诊断标准参考2020年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》，根据病理妊娠的临床标准和实验室标准符合情况分为典型OAPS和非典型OAPS进行诊断。
【专家意见和推荐】典型OAPS的标准治疗方案为小剂量阿司匹林（lowdoseaspirin，LDA）联合低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH），必要时加用羟氯喹或糖皮质激素治疗。非典型OAPS则根据患者的aPL谱、是否伴有SLE、妊娠丢失或血栓形成情况进行个体化治疗。给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。OAPS应当由有经验的产科医师与风湿免疫专科医师共同管理。
LDA及LMWH的应用使APS患者的妊娠结局得到了明显改善。OPAS的管理应包括妊娠前，妊娠期及产褥期的实验室指标监测、药物的使用及胎儿的监测。非典型OAPS需要依据不同的病史及临床表现进行个体化治疗。OAPS的详细处理措施遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》［2］和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》［3］。
【专家意见和推荐】推荐治疗方案为LMWH、LDA的单药或联合治疗。获得性PTS治疗方案参照《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》以及《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。PTS合并自身抗体阳性或自身免疫性疾病患者，需联合风湿免疫专科医师共同管理。
反复性流产合并PTS的治疗目的是通过减少或消除血栓形成以减少流产及其他产科并发症的发生。常使用LMWH或联合LDA进行抗凝治疗。我国《反复性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识》［6］建议，遗传性PTS先进治疗药物为LMWH，分为预防剂量和治疗剂量进行使用。对于无近期血管栓塞表现的低危患者，推荐使用预防剂量；对于有近期血管栓塞表现的高危患者则推荐使用治疗剂量。
妊娠期使用LMWH对于母胎均有较好的安全性，但也可引起母体的不良反应，需要对药物的不良反应进行监测；LDA治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血及纤溶等指标。
【专家意见和推荐】推荐对反复性流产患者进行APS筛查的同时，进行其他自身免疫性疾病的初步筛查，如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体谱（包括抗可提取核抗原抗体及类风湿因子）等，以排除SLE、SS、RA等自身免疫性疾病。对于初步筛查阳性或可疑合并自身免疫性疾病的反复性流产患者，推荐在具备诊断条件的医疗机构联合风湿免疫专科医师进行诊断。不推荐抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等常规检查。
【专家意见和推荐】需联合风湿免疫专科医师进行评估及制定治疗方案。妊娠前严格评估病情是否适合妊娠。妊娠期的主要治疗包括免疫抑制剂的使用，必要时联合LDA或LMWH，具体方案参考《反复性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》和《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》。
【专家意见和推荐】推荐对反复性流产患者进行以下内分泌项目检测：三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（freetriiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（freethyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）、甲状腺自身抗体（如TPOAb）。有月经周期异常者可行性激素检查。有可疑糖尿病或胰岛素抵抗者，可行空腹及餐后血糖筛查，必要时进行口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）和胰岛素释放试验。有可疑HPRL者进行血清催乳素检查。
【专家意见和推荐】对于妊娠前存在甲亢的患者，需待内分泌治疗控制病情后备孕，妊娠后是否停药需专科医师综合判断；合并甲减或SCH的反复性流产患者，妊娠前、妊娠期均需补充甲状腺素，将TSH水平控制在合适范围；糖尿病、PCOS导致的糖代谢异常可通过运动、口服降糖药和注射胰岛素等改善血糖代谢水平，不推荐使用二甲双胍治疗；对于HPRL患者推荐溴隐亭治疗，建议催乳素控制在正常范围之后备孕；建议LPD患者排卵后开始黄体支持治疗，孕激素的用药途径有口服、肌内注射、局部应用（阴道用药）等。
目前，生殖系统的病毒、细菌及其他病原体感染与反复性流产的关系尚不明确，没有足够证据建议反复性流产患者常规进行TORCH及其他病原体的筛查。研究提示，在排除阴道细菌感染及绒毛膜羊膜炎条件下，紧急子宫颈环扎术的结局较好，建议紧急子宫颈环扎术前排除生殖道感染［88］。
【专家意见和推荐】建议对有明显生殖道感染症状的反复性流产患者进行相应的抗生素治疗。不推荐无生殖道感染症状的反复性流产患者进行抗生素治疗。
曾有RCT研究证实，口服克林霉素治疗妊娠期无症状的细菌性阴道病患者可以降低流产的风险，但其结论被2018年的一项大型RCT（PREMEVA研究）否定［8990］。目前，缺乏足够证据推荐无明显生殖道感染症状的反复性流产患者常规口服抗生素治疗。
【专家意见和推荐】不推荐对反复性流产患者的配偶进行精液质量检查以及精子的DNA评估；推荐询问并记录其不良生活方式及药物治疗史。
尽管多个研究发现反复性流产夫妇的男方精子中染色体二倍体及DNA碎片的发生率增加，但与胚胎组织遗传物质异常的发生率并不一致，精子质量与反复性流产之间的关系暂不明确［91］。目前，多不建议常规检测精子DNA或DNA片段［12］。
【专家意见和推荐】U反复性流产是排除性的诊断，首先应符合反复性流产的诊断标准，同时应排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系统解剖学异常、内分泌及遗传因素等。目前不推荐U反复性流产患者常规进行封闭抗体筛查、外周血淋巴细胞亚群、人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）多态性及细胞因子谱检测。
目前，U反复性流产的治疗缺少有效统一的方法，现有的治疗方案主要是根据生殖免疫学理论，针对母胎微环境的免疫因素进行的一些尝试。虽然已有多个RCT研究了IVIG在U反复性流产治疗中的作用，但结果缺乏一致性。纳入多个RCT的荟萃分析显示，IVIG并不能增加U反复性流产患者的活产率，但亚组分析提示，继发性反复性流产人群可能获益［92］。目前的指南多不推荐U反复性流产患者常规进行IVIG治疗。脂肪乳可以通过降低NK细胞活性、抑制炎症细胞因子的释放促进妊娠的维持，已有临床研究证明了其对U反复性流产及反复种植失败患者的有效性［9394］，但目前针对U反复性流产治疗仍缺乏设计严谨的RCT研究，治疗效果还需要更多研究证实。
LDA及LMWH在U反复性流产患者中的使用效果也存争议，2010年ALIFE研究［98］结果已提示，包括LMWH及LDA在内的抗凝治疗不能改善U反复性流产患者的活产率。荟萃分析发现其针对已排除aPL影响的U反复性流产患者治疗效果甚微［99］，目前多数指南不推荐常规使用。
CsA作为一种免疫抑制剂，其安全性在妊娠期器官移植患者中得以证明［100］，小样本量研究提示，CsA可使Th1/Th2比例增高的U反复性流产患者获益［101］，但仍缺乏RCT研究证实。糖皮质激素常用于妊娠合并自身免疫性疾病的治疗，已有RCT研究证实其可以提高子宫NK细胞水平异常的U反复性流产患者的活产率［102］。但考虑目前的RCT证据较少，而且长期使用糖皮质激素具有一定的副作用，故目前多不推荐U反复性流产患者常规使用［10］。
虽然既往已有RCT研究肯定了GCSF对于U反复性流产的治疗效果，但2019年一项纳入150例U反复性流产患者的RCT显示，使用GCSF并不能改善U反复性流产患者的活产率［103］。GCSF对于U反复性流产的治疗效果仍需要更多的研究来证明。目前多数指南不推荐U反复性流产患者使用GCSF来预防再次流产的发生。
TNFα作为一种炎症调控因子已被发现参与了胚胎的着床及发育过程，过多分泌的TNFα会增加流产风险。TNFα抑制剂是一类新型生物制剂，目前主要用于RA、炎症性肠病、克罗恩病等的治疗。已有研究通过使用TNFα抑制剂联合其他药物（如IVIG、LMWH等）来提高反复性流产患者的活产率，但仍缺少足够的RCT证据［104105］。目前也不推荐将TNFα抑制剂作为U反复性流产患者的常规治疗方法。
【专家意见和推荐】不应忽视其他不良因素对妊娠的影响，在流产病因筛查时，应注意询问患者是否有其他不良因素的暴露，建议对不良生活方式和不良环境因素的暴露进行记录。有条件者可对反复性流产患者进行心理因素评估，必要时给予心理疏导。建议反复性流产夫妇纠正不良的生活习惯、加强锻炼保持适当的BMI，改变不良的生活和工作环境。
反复性流产的治疗以患者再次妊娠后的成功活产为先进目标，除了以上推荐的筛查及治疗方法，妊娠期监测和管理也非常重要。2016年《反复性流产诊治的专家共识》已开始推荐对反复性流产患者进行妊娠后严密的监测和管理。
反复性流产患者的再次妊娠属于高危妊娠，需严密随访和监测。妊娠早期定期进行血清hCG检查可反映早期胚胎活性。超声检查是判断宫内妊娠以及胎儿存活的贼佳方式。孕激素检查结果波动较大，需综合其他指标进行判断。随着妊娠的进展，尤其在妊娠中晚期，妊娠合并症的病情可能会加重，胎儿出生缺陷发生率增加，需要加强母胎的监测。