随着各领域运动医学的研究深入,运动对健康的益处已经越来越清晰.越来越多的基础研究发现运动对机体微环境改善、免疫力提高、神经系统功能维护等都有积极作用[4,19,90~92],人群队列研究发现,适当的运动能有效降低人群、心血管疾病患者及肿瘤患者的全因死亡风险[3,93~95].运动可以减少恶性肿瘤的发生风险,降低转移和复发风险,提高肿瘤患者的生活质量,并可能改善其生存结局.虽然动物试验和流行病学研究证实了运动对肿瘤的防治作用,但是针对具体的肿瘤类型,肿瘤分期和不同的抗肿瘤治疗手段,个体化的运动处方需要进一步明确。
引用本文：中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会,国家市场监管重点实验室(肿瘤特医食品),丛明华,石汉平.中国恶性肿瘤患者运动治疗专家共识。中国科学:生命科学,2022,52:587–602
肿瘤是仅次于心血管疾病的全球第二大死亡原因,我国恶性肿瘤的发病率、死亡率均居世界首位。近十年来,我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅,死亡率每年保持2.5%的增幅[1]。全球大约25%的恶性肿瘤发生与超重及久坐等生活方式有关。一项纳入126项流行病学的荟萃分析发现,参加休闲体育锻炼最多的人群与最少的人群相比,恶性肿瘤的发生风险低10%[2]。作为最简单的运动方式,步行即可以降低全因死亡风险,一项为了探究每日步数与死亡率之间的剂量反应关系研究,研究组纳入2003~2006年间4840名40岁及以上的美国成年人,研究结果显示,每日行走8000步以上对比每日行走不足4000步的人群,全因死亡率显著降低,包括其中的癌症患者也得出同样结论[3]。运动在防癌及提高生存率方面可能的机制包括改善体成分,降低性激素、代谢激素、炎症反应及改善免疫功能等[4]。
1运动在肿瘤预防中的作用及生物学机制
大部分肿瘤的发展是一个多步骤的复杂过程,其特征是正常组织转化为癌前病变并最终进展为恶性肿瘤。从分子角度来看,这一过程是由关键生长调节基因(癌基因、抑癌基因)的基因组不稳定(即突变和/或表观遗传改变)所驱动.外源性(如烟草、烟雾)和内源性因素(如激素)都促进转化细胞的生长和存活,促进其恶性进展。
1.1运动可以通过多种机制对肿瘤的发生、发展或转移产生影响
运动过程中发生的系统性变化可以通过调节Hippo信号通路降低乳腺癌细胞的生存能力,并减少肿瘤的发生.这种运动依赖性的乳腺癌控制是由儿茶酚胺诱导的,即肾上腺素(epinephrine,EPI)和去甲肾上腺素(noradrenaline,NE),它们直接调控Hippo信号通路,抑制乳腺癌细胞活力,减少体内肿瘤形成[24].EPI可以通过动员和激活NK细胞来模拟运动介导的对黑色素瘤生长的控制,从而导致肿瘤内免疫细胞浸润的增加[25]。
运动诱导的NK细胞对肿瘤的浸润似乎是由肌肉释放白细胞介素6进入血液所介导的.运动训练可以刺激细胞凋亡,如肺腺癌、前列腺癌异种移植模型以及小鼠皮肤肿瘤形成和乳腺癌模型。运动对培养的前列腺癌细胞、雌激素受体阳性的乳腺癌细胞和前列腺癌细胞的淋巴结转移也有促凋亡作用。运动还可以降低抗凋亡蛋白BCL-2的水平,并刺激促凋亡蛋白Bax和Bak以及AMP依赖的蛋白激酶(adenosine5′-monopho-sphate(AMP)-activatedproteinkinase,AMPK)[26]。
1.2运动影响肿瘤微环境
运动能激活转录因子、激酶和共调节蛋白组成的多样化网络,最终导致基因表达变化,增加线粒体生物发生,并刺激骨骼肌的代谢重编程。研究发现,肿瘤组织出现NK细胞的频率增高,而通过β肾上腺素和白细胞介素-6信号通路动员NK细胞,并使其在体内重新分布,可能是运动发挥抗肿瘤作用的机制之一[9]。越来越多的研究观察到,体力活动或能通过改变免疫系统、表观遗传、蛋白质翻译和肿瘤细胞微环境等作用延缓肿瘤的发生和发展。例如,一项针对年轻人的横断面研究显示,在经常锻炼的人群中,免疫反应显著增强;另有研究发现,体力活动可通过影响细胞周期调控和DNA修复途径延缓前列腺肿瘤的发生[27]。
1.3运动可提高抗氧化酶活性,有效清除自由基
1.4运动增加获氧量,抑制癌细胞
细胞缺氧导致正常细胞代谢障碍,复制出不成熟的幼稚细胞,成为癌症发生和不可控制的首要因素.大量科学实验表明,氧气在防癌抗癌中起着十分重要的作用。人体在安静状态下,肺活量远远小于运动状态下,相应地安静状态下的氧气获取量大大小于运动状态下的氧气获取量.有氧运动促进大量获取氧气,能充分燃烧(即氧化)体内的糖分,消耗体内脂肪,增强和改善心肺功能,尤其针对癌细胞具有直接的抑制功能,在防癌抗癌方面可发挥重要功能。
1.5运动调控肿瘤抑制因子
运动可以上调肿瘤抑制因子的水平,例如在雌激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中发现,运动能上调肿瘤抑制因子程序性细胞死亡蛋白4。此外,运动产生的儿茶酚胺可能通过激活Hippo肿瘤抑制通路减轻乳腺癌的发展;在皮肤癌和肺癌的小鼠模型中,运动引起的p53抑癌基因活化的增加,从而起到预防肿瘤的作用[9]。
1.6运动增强免疫功能
癌细胞必须逃避宿主的免疫监视才能生存和扩散。一次性运动和经常运动都可以改变循环系统和某些组织(如脂肪组织、骨髓和肺),构成固有免疫和适应性免疫系统的细胞数量和功能[19].骨骼肌在收缩期间将统称为“肌动蛋白”的分子释放入血液系统,这些分子可以通过多种方式对全身作用,促进健康,例如减少炎症和降低胰岛素抵抗.一些“肌动蛋白”通过诱导肿瘤细胞凋亡直接发挥抗癌作用,例如激素敏感性乳腺癌中的肿瘤抑制素M或结肠癌中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secretedproteinacidicandrichincysteine,SPARC,也称为骨连接素)。运动可以通过上调固有免疫系统NK细胞,增强巨噬细胞抗肿瘤细胞毒性,减少免疫抑制细胞调节T淋巴细胞,从而增强免疫系统功能。此外,定期运动还可以通过增加肺泡巨噬细胞抗肿瘤活性起到降低肿瘤转移的作用[9]。
1.7运动可以通过预防肥胖降低癌症风险
随着全世界肥胖患病率的急剧上升,肥胖逐渐成为增加癌症风险和死亡率的重要因素[28,29]。国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)的工作组在2016年数据调查中发现,超重或肥胖会增加至少13种癌症的发病风险,包含食管腺癌、结直肠癌、绝经后妇女乳腺癌、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、贲门癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、脑膜瘤和多发性骨髓瘤。这13种癌症年发病率占全世界新诊断病例的42%.同时,越来越多的研究显示,增加体力活动可以通过预防和治疗肥胖以降低患癌症的风险[28]。
2运动在肿瘤治疗中的作用及生物学机制
2.1运动延缓肿瘤进展
(1)代谢改变.长期运动可减少机体环境,甚至TME中的多余营养物质(如葡萄糖),并降低生长因子浓度(如胰岛素和胰岛素样生长因子)[19]。通过改善整个机体代谢的稳态从而抑制主要信号转导通路(如PI3K-AKT,MAPK和MYC通路),避免营养物质的吸收以支持肿瘤细胞的增殖[19]。另外,TME中可能由于糖酵解导致的乳酸堆积,进一步引发一系列的促瘤改变,包括促进肿瘤细胞侵袭以及血管生成.而一项在乳腺癌小鼠模型中的实验发现,7周的跑步训练可以降低TME中的乳酸浓度和单羧酸转运蛋白1亚型,并有效地阻止肿瘤生长[35]。
(2)肿瘤血管生成.实体肿瘤中的血管通常结构异常,这限制了组织灌注,导致低氧环境,可能使肿瘤更具侵袭性[5]。多项动物试验发现,运动可以增加肿瘤血管成熟度和血管壁剪切应力,促使肿瘤血管正常化[19]。有研究假设正常化的肿瘤血管可以增强细胞毒性免疫细胞向肿瘤细胞的浸润[19],但目前还未有充足的证据证实此假设。此外,良好的脉管系统可潜在地阻止肿瘤细胞从原发肿瘤中逃逸,从而减少远处转移灶的形成[5]。
(3)机体免疫调节.长期的运动训练还可以改善免疫功能,减轻全身炎症,并导致一系列的变化,包括增强血液灌注、免疫原性和免疫细胞浸润[6]。除了血管正常化可潜在地增强免疫细胞浸润外,另有研究发现,运动诱导的肌细胞因子可能通过释放免疫调节细胞因子(包括IL-6,IL-7和IL-15),促进NK细胞和T细胞的增殖、分化和成熟,以及随后的免疫细胞浸润[5,6]。
2.2运动提高抗肿瘤治疗的耐受性和疗效
2.3运动降低肿瘤的复发风险并改善肿瘤患者的预后
(1)癌因性疲乏.癌因性疲乏在肿瘤患者中非常普遍,大约70%~99%的患者会出现不同程度的癌因性疲乏.充足的证据表明,中等强度的有氧运动结合抗阻运动可有效改善癌因性疲乏[30].另有研究发现,抗肿瘤治疗期间,放松训练(如拉伸,冥想)、按摩、认知行为疗法,结合有氧/抗阻、瑜伽训练,可有效缓解癌因性疲乏[7].抗肿瘤治疗结束后,与其他运动训练相比,瑜伽缓解癌因性疲乏的作用更为显著[31].
(2)抑郁、焦虑.抑郁和焦虑在肿瘤患者中非常普遍.大量研究发现,运动干预,尤其是有氧运动可以改善肿瘤患者的抑郁症状[6],其机制可能与骨骼肌增加犬尿氨酸的分解代谢有关.犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物,可穿过血脑屏障,诱发抑郁[6].动物试验中发现,有氧运动可以上调PGC-1α转录因子,以及肌肉中的犬尿氨酸转氨酶分解代谢酶,促进犬尿氨酸代谢成无法通过血脑屏障的犬尿酸,进而预防抑郁的发生[6].另外,临床研究发现,持续12周,每周3次的中等强度有氧运动,或持续6~12周,每周2次的有氧加抗阻训练,可以显著缓解治疗期和康复期肿瘤患者的焦虑症状[7].
3肿瘤患者的运动治疗
3.1肿瘤患者运动风险评估
鉴于肿瘤类型的多样性和不同治疗手段的副作用,在制定具体的运动干预计划之前需要对恶性肿瘤患者进行运动风险评估,包括以下3方面.
(1)评价当前体力活动水平和病史.评价确诊之前和目前的体力活动水平,评估进行体力活动的障碍和运动损伤史.患病史及家族史,特别是心血管疾病家族史.年龄.
(2)常规医学评估[43].心率、血压、心电图、血脂、血糖.对已经诊断的心血管疾病、代谢性疾病及肾脏疾病,或前述疾病的症状、体征(继发于恶性肿瘤或原发)的患者,在开始运动测试及运动之前需要进一步的医学检查,并对运动的安全性进行医学评估.评估治疗后的外周神经和肌肉骨骼的继发性病变.如果采用激素治疗,建议评估骨折发生风险.已知骨转移性疾病的患者,在开始运动之前需要通过评估确定什么是安全的运动方式、强度、频率.不建议在运动前对所有患者进行转移性病变和心脏毒性的医学检查,因为这将对大多数可能没有发生转移性病变和心脏毒性作用的恶性肿瘤患者获得运动带来的公认的健康益处造成不必要的障碍.
(3)特定癌种的医学评估[43].乳腺癌患者:上半身运动之前进行上肢和肩部的评估.前列腺癌患者:评价肌肉力量和丢失情况.如果接受雄激素剥夺治疗,建议也做一个DXA骨密度的评估.结直肠癌患者:造瘘患者在参加较大强度运动(大于快速步行强度,或≥60%储备心率)之前,应该评价患者是否已经建立连续的、主动的预防感染措施.妇科肿瘤患者:患者伴有严重肥胖时的运动风险超过恶性肿瘤部位特异性带来的运动风险,为增加其活动的安全性需要额外的医学评估.在进行较大强度有氧运动或抗阻运动前推荐对下肢淋巴水肿进行评估.
3.2肿瘤患者运动测试
恶性肿瘤生存者常常会经历恶性肿瘤及其治疗带来的各种急性、慢性和晚期副作用,这些副作用可能会影响运动测试和运动处方的方法[44].标准的运动测试方法通常适用于经医学筛查可进行运动测试的恶性肿瘤患者,但需考虑以下因素(表1).
尚没有证据表明恶性肿瘤患者在进行症状限制性或最大强度运动负荷测试时所需的医务监督水平与其他人群不同.
在没有骨转移的乳腺癌和前列腺癌患者中,1-RM(1-repetitionmaximum,单次最大负荷量)测试是安全的.在有骨转移或已知或疑似骨质疏松症的患者中,应避免对肌肉力量和/或耐力进行常规评估[48].
老年肿瘤患者和/或接受引发神经毒性的化疗治疗的肿瘤患者可能受益于平衡能力和活动能力的评估,以预防跌倒风险[49].
3.3肿瘤患者运动禁忌证及终止指标
(1)肿瘤患者运动的禁忌证.运动是否禁忌还要根据患者自身的身体条件,如生命体征不稳定,特别是脑出血或者脑血栓急性期,如果这个阶段进行运动很容易出现二次发病.再者是严重的并发症,比如下肢静脉血栓,如果这个阶段进行运动有可能导致栓子的脱落,出现肺部栓塞引起患者呼吸困难而致死.伴有高血压、糖尿病的癌症患者是否适合运动需要参照上述疾病的运动禁忌证.
《冠心病患者运动治疗中国专家共识》提出的运动禁忌证包括:不稳定性心绞痛;安静时收缩压>200mmHg或舒张压>110mmHg;直立后血压下降>20mmHg并伴有症状;重度主动脉瓣狭窄;急性全身疾病或发热;未控制的房性或室性心律失常;未控制的窦性心动过速(>120次/分);未控制的心力衰竭;三度房室传导阻滞且未置入起搏器;活动性心包炎或心肌炎;血栓性静脉炎;近期血栓栓塞;安静时ST段压低或抬高(>2mm);严重的可限制运动能力的运动系统异常;其他代谢异常,如急性甲状腺炎、低血钾、高血钾或血容量不足[50,51].
不同的肿瘤患者的运动禁忌证也会有所不同.乳腺癌治疗后存在上肢和肩部问题的患者应在参加上半身运动之前就医治疗.结直肠癌造瘘的患者需经过医生的允许才能参加接触性运动和避免参加负重运动.妇科肿瘤伴有腹部、腹股沟或下肢肿胀或炎症的患者应在参加下半身运动之前就医治疗.骨转移患者有病理性骨折和脊髓压迫的情况不适合锻炼.多发性骨髓瘤的患者运动禁忌证还包括未经治疗的高钙血症、骨髓发育不全、肾功能不全[48].
(2)运动终止指标.对于正处于治疗中或合并心脏病患者禁止参加较大强度(≥60%储备心率)运动,尤其是缺乏规律运动或体力活动不足者.急性心肌梗死事件多发生在平时运动较少而突然参加较大强度或大运动量的人身上,所以在练习时运动强度一定要循序渐进.由于过去一些体育锻炼中突发心脏病的人群往往过低估计了死亡前症状,所以无论是老年还是年轻的体育锻炼者在练习时如果出现以下情况:心电图显示心肌缺血、心律失常、中重度心绞痛、头晕、胸闷气短、共济失调等神经症状,应该由医生检查并排除危险后再恢复运动[48].
3.4肿瘤患者的运动处方
3.5运动处方的调整
3.6肿瘤患者运动的注意事项
(1)一般注意事项.需要意识到运动对接受治疗的患者症状的影响是可变的[43].
与健康成人相比,恶性肿瘤患者需要延缓运动量提升的进度.如果运动进度导致疲劳或其他不良反应增加,运动处方的FITT需要降低到患者可以耐受的水平.
如果可以耐受,没有出现症状加重或副作用,肿瘤患者的运动处方的基本内容与健康人群相同.
因为一些个体使用影响心率的药物(如β受体阻滞剂),仅用心率来监测之前或目前接受治疗的恶性肿瘤患者的有氧运动强度可能不够准确,可以教育患者用自我感觉用力程度来监测运动强度,如在中等强度的运动中能说话但不能唱歌,如果在较大强度的运动中则不能说出完整的句子[73].
乳腺癌和妇科癌症患者应考虑进行有监督的抗阻训练计划[74].
证据显示,即使是正在接受系统治疗的恶性肿瘤患者,也可以增加日常生活中的体力活动,如取报纸、做一些力所能及的家务.
对消化道恶性肿瘤患者来说,恶液质或肌肉萎缩很常见,这些变化会限制运动能力,且与肌肉萎缩的程度有关.
应该明确患者是否处于免疫抑制状态(如骨髓移植后使用免疫抑制剂的患者或进行化疗或放疗的患者),对这些患者来说,在家或者在医疗机构运动比在公共健身区域运动更安全.
体内留置导管、中心静脉置管或食物输送管的患者,以及正在接受放疗的患者应避免进行水中运动或游泳.
一般来说,严重贫血、病情恶化或有活动性感染的患者在手术后不应立即进行中等强度或较大强度的运动.
(3)针对特定状况的运动计划注意事项.恶性肿瘤患者特定状况下的运动计划注意事项,详见表4.
4总结与展望
随着各领域运动医学的研究深入,运动对健康的益处已经越来越清晰.越来越多的基础研究发现运动对机体微环境改善、免疫力提高、神经系统功能维护等都有积极作用[4,19,90~92],人群队列研究发现,适当的运动能有效降低人群、心血管疾病患者及肿瘤患者的全因死亡风险[3,93~95].运动可以减少恶性肿瘤的发生风险,降低转移和复发风险,提高肿瘤患者的生活质量,并可能改善其生存结局.虽然动物试验和流行病学研究证实了运动对肿瘤的防治作用,但是针对具体的肿瘤类型,肿瘤分期和不同的抗肿瘤治疗手段,个体化的运动处方需要进一步明确.国内癌症生存者运动锻炼更倾向于单纯有氧运动及选择舒缓的运动方式,如太极、气功、八段锦等项目,虽然受众广泛、易于推广,但缺乏高质量的临床研究,可借鉴国外的研究设计方法,探索适合国内癌症生存者体力活动的实践方案.
推荐建议
癌症患者在治疗期间和治疗后,可以安全地进行适度运动,应该“避免不活动”.
建议所有肿瘤患者在开始运动干预之前进行运动风险评估,以评估疾病、治疗或合并症可能带来的风险.
建议恶性肿瘤患者进行运动能力测试,如6min步行试验.
建议肿瘤患者在有监督或监督和家庭相结合的情况下锻炼.
恶性肿瘤患者的运动处方,应根据患者的运动风险评估、运动能力测试结果,结合学习、工作、生活环境和运动喜好等个体化制定.运动处方应包括有氧运动、抗阻练习和柔韧性练习,根据综合评估结果组合运动方式:建议每周3~5天进行150min中等强度或75min较大强度有氧运动.抗阻运动每周2~3天,涉及主要肌肉群(胸部、肩部、手臂、背部、腹部和腿部),至少1组,8~12次重复.柔韧性练习每周2~3天.
体力活动与体育锻炼(physicalactivityandexercise):由骨骼肌收缩产生能量消耗高于静息代谢的任何身体活动.体育锻炼不同于体力活动,体育锻炼是有阶段目标和最终目标的有计划,有组织,有目的的体力活动.
抗阻运动(resistanceexercise)或力量训练:包括增加骨骼肌力量、爆发力、耐力和体积的体力活动或运动,是指人体调动身体的骨骼肌收缩来对抗外部阻力的运动方式.抗阻运动可以利用自身重量或者特定的训练器械,如弹力带、杠铃、哑铃或固定器械.
柔韧性运动(flexibilityexercise):是指提高人体关节在其整个运动范围内移动的能力与幅度的运动.关节活动幅度与韧带、肌腱、肌肉、皮肤和其他组织的弹性和伸展能力有密切关系.
运动强度(exerciseintensity):是指机体在运动过程中的用力程度.有氧运动的强度可分为绝对或相对强度.绝对强度(absoluteintensity):绝对强度取决于所进行的工作速度,并不考虑个体的生理能力.有氧运动的绝对强度通常表示为能量消耗的速率每分钟的千卡数(kcal)或代谢当量(metablicequivalent,METs)表示.相对强度(relativeintensity):相对强度考虑或依据一个人的生理状态,如最大摄氧量、最大心率、储备心率等.抗阻运动的强度则取决于对抗阻力或承受重量的大小.
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