对于总钙升高的患者,诊断的第一步是通过检测离子钙来核实是否患有高钙血症。
同时检测并评估血清磷含量,可能会进一步有助于了解高钙血症的病因。
总体而言,犬猫出现高钙血症最常见的病因是非病理性的以及一过性的情况。
针对持续性高钙血症的药物治疗取决于患者的整体健康状况、血清钙浓度的升高速度以及高钙血症的严重程度。
没有哪一种单一的治疗方案能有效降低血清离子钙浓度,在高钙血症的病因得以明确之前,每位患者都需要个性化的治疗方案。确定性的治疗涉及对潜在病因进行治疗或去除病因。
高钙血症
钙生理概述
体内大部分钙(99%)以羟磷灰石的形式储存于骨骼组织中,无法立即被利用。其余1%存在于细胞内(0.9%)和细胞外(0.1%)。在细胞外,钙以三种形式存在:与蛋白质结合的(约占35%-40%)、复合的(约占10%)以及未结合(离子化)且具有生物活性的(约占50%-55%)。血液中的离子钙(iCa)通过磷与三种主要激素——甲状旁腺激素(PTH)、降钙素以及1,25-二羟维生素D3之间复杂且相互协同的作用,维持在一个较窄的范围内。甲状旁腺、甲状腺以及肾脏中的钙敏感受体通过改变这些激素的生成来应对血液中离子钙的异常变化,随后这些激素作用于骨骼、胃肠道以及肾脏中的特定细胞,以恢复钙的内稳态。这些正常的内稳态调控机制一旦受到破坏,就会表现为高钙血症或低钙血症。
高钙血症的定义
高钙血症是指血清总钙(tCa)和/或离子钙高于以下正常生理范围:-成年犬:总钙为9-11.5毫克/分升(2.2-3.8毫摩尔/升);离子钙为5-6毫克/分升(1.2-1.5毫摩尔/升)。-成年猫:总钙为8-10.5毫克/分升(2-2.6毫摩尔/升);离子钙为4.5-5.5毫克/分升(1.1-1.4毫摩尔/升)。幼犬和幼猫的血清离子钙浓度比成年动物的相应浓度高出0.1-0.4毫克/分升。
总钙与离子钙
检测总钙一直是评估动物血浆或血清钙水平最常用的方法。总钙检测结果会常规出现在血清生化检测报告中,且易于解读。然而,造成有害生物学效应的是离子钙,而非总钙。总钙升高本身并无危害,因为诸如溶血、胆红素血症以及高脂血症等多种情况,还有动物的年龄、饮食以及是否空腹等因素,都可能影响总钙检测的准确性。近期研究探讨了总钙用于预测离子性高钙血症的实用性,并得出结论:犬的总钙>12毫克/分升以及猫的总钙>11.8毫克/分升对离子性高钙血症有很高的特异性。因此,当中度到重度总钙升高时,应提示临床医生检测离子钙。离子钙能更好地反映整体的生理性钙状态。
校正钙
校正钙的概念已被证明并无帮助。最初之所以考虑这个概念,是因为总钙由三种成分构成,其中任何一种成分的变化都会影响总钙的检测值。然而,对那些用于校正总钙以弥补血清总蛋白变化的计算公式进行评估后发现,它们并不能可靠地预测离子钙,因为循环蛋白的变化仅能解释大约三分之一的总钙变化。这些校正公式在预测离子钙方面表现不佳的情况在患有慢性肾脏病(CKD)的犬和猫身上最为明显。在这些患病动物中,实测总钙与预测离子钙之间的诊断符合率低于50%,这会导致高估犬的高钙血症以及低估猫的高钙血症。
样本采集与处理
动物应无应激反应、禁食(约2小时)且呼吸正常。
血液应采集到红色(首选)或绿色管帽的采血管中。乙二胺四乙酸(EDTA)、枸橼酸盐以及草酸盐采血管会与游离钙发生螯合作用,导致离子钙浓度显著降低,不应使用此类采血管。
不能立即进行分析的样本应使其凝结,然后离心(如果使用血清,应立即或在30分钟内进行)并冷藏以便后续分析。
样本不应冷冻。冷冻会使离子钙浓度降低,这被认为与样本在冷冻储存过程中碱度升高有关。
血液离子钙(iCa)变化的机制流程图
高钙血症的临床症状
高钙血症的病因
高钙血症可能由以下一种或多种过程导致:
骨骼对钙的重吸收增加(即骨质溶解)
肾脏对钙的排泄减少
肾小管对钙的重吸收增加
肾小球滤过率降低
胃肠道对钙的吸收增加(维生素D过量)
血清中钙与蛋白质/复合物的结合增加
高钙血症可根据其性质(暂时性或持续性)以及根本原因(非病理性或病理性)进行分类。
高钙血症宠物的诊断方法
当发现宠物总钙(tCa)升高时,首要步骤是通过可靠的(即外部实验室)离子钙(iCa)检测来核实高钙血症情况。一旦高钙血症确诊,作者建议利用基本信息(动物品种、年龄、性别等情况)、详细的病史以及全面的体格检查来对鉴别诊断进行优先级排序(见图2)。
病史与体格检查
诊断检测
当发现宠物的总钙(tCa)升高时,首要步骤是通过可靠的(即外部实验室进行的)离子钙(iCa)检测来核实高钙血症情况。一旦高钙血症确诊,作者建议利用基本信息(如品种、年龄、性别等情况)、详细的病史以及全面的体格检查来对鉴别诊断进行优先级排序。
全面的体格检查应包括触诊外周淋巴结、乳腺链以及肛囊,分别用以评估是否存在淋巴瘤、乳腺癌以及顶泌汗腺肛门腺腺癌。应进行骨科检查以评估是否跛行以及有无局部骨痛情况。应进行阴道指检以评估患畜是否存在阴道肿瘤。通常对颈部进行检查并无太大帮助,因为通过触诊一般无法常规检测到甲状旁腺肿大的情况。
初步诊断检测
若无法通过病史及体格检查确定根本病因,则应采集血液和尿液样本进行全血细胞计数、血清生化检测、尿液分析以及尿培养。尤其应当仔细查看肾功能(如血尿素氮、肌酐)、球蛋白以及血清电解质(如磷、钠、钾)情况。通常会出现多尿伴代偿性多饮的情况,表现为尿比重<1.030。据报道,多达29%的病例同时伴有尿路感染。
甲状旁腺激素(PTH)检测
影像学检查
高钙血症的治疗
药物治疗的积极程度取决于患畜的整体健康状况、血清钙浓度的上升速度以及高钙血症的严重程度。无症状/症状轻微的患畜或患有慢性高钙血症(血钙浓度为12-14毫克/分升)的病宠不需要立即治疗。对于出现临床症状的严重高钙血症患畜(血钙浓度>14毫克/分升)以及血清钙急性升高的病宠,初期治疗旨在降低血清钙浓度,同时对根本病因进行治疗。如果一开始无法明确确诊,治疗应着眼于通过抑制骨重吸收、增加尿钙排泄或减少肠道钙吸收来降低血清钙,以减轻心脏、神经系统和肾脏的毒性。应根据临床症状的严重程度以及高钙血症的程度对每例病宠进行个体化管理(见方框2)。
对症支持治疗旨在纠正脱水、促进钙尿排泄以及抑制加速的骨重吸收。大多数患有严重高钙血症的病宠都存在明显的血管内容量不足。在这些患畜中,由于钙尿排泄受损以及同时存在的代谢性酸中毒会使更多的钙转变为离子形式,从而导致高钙血症加重。
高钙血症的严重程度对预测疾病是否有诊断价值?
液体疗法
呋塞米
充分补液后,对于持续存在高钙血症或高钙血症逐渐加重的患畜,需要辅助治疗以进一步促进肾脏对钙的排泄。呋塞米是一种袢利尿剂,通过抑制髓袢升支粗段对钙的重吸收来促进肾脏对钙的排泄。在体液容量未恢复之前不应使用呋塞米。在充分补液前使用会进一步降低机体对钙的清除,导致高钙血症加重。
双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物(如阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、氯膦酸盐)是合成的焦磷酸类似物,能抑制破骨细胞介导的骨重吸收。它们通过干扰破骨细胞的细胞内代谢发挥作用,并促进破骨细胞凋亡。这类药物正逐渐成为高钙血症治疗的主要手段,已被用于治疗多种高钙血症病症,包括恶性肿瘤性体液性高钙血症、维生素D中毒(胆钙化醇和卡泊三烯中毒)、原发性甲状旁腺功能亢进、猫诺卡氏菌病以及猫特发性高钙血症;然而,除非预计会出现长期高钙血症或血清离子钙升高源于骨骼问题,否则它们不被视为急性治疗的首选药物。由于口服吸收差(约5%),所以优先选择胃肠外给药方式。帕米膦酸盐在兽医学中最为常用,既安全又有效。血清钙浓度在1-2天内开始下降,在2-4天达到最大效果,且效果通常能持续2-4周。
糖皮质激素
降钙素
降钙素能迅速降低破骨细胞的生物学活性及合成。它还能增强尿钙排泄。对于尚未明确确诊的严重高钙血症患畜,可考虑使用降钙素;然而,其价格昂贵,且效果大小不可预测。其作用往往是短暂的(持续数小时),通常在2-4天内就会出现受体下调抵抗现象。停止治疗24-48小时后,降钙素的有效性可能会恢复。同时使用糖皮质激素可能会延缓抵抗现象的出现。降钙素已被用于胆钙化醇中毒的治疗。