原文：Cutaneouspolyautoimmunityintwounrelateddogs:pemphigusfoliaceusandgeneralizeddiscoidlupusErythematosus.
作者：BrittJ.Levy,KeithE.Linder，LisaB.Mamo,InaHerrmannandPetraBizikova
翻译：唐翔
校对：辛蕾
背景：多发性自体免疫是指在一个病患中出现两种或两种以上的不同的自体免疫性疾病(ADs)，是已知的人类疾病，而在犬中鲜有报道。据作者所知，尚未有过关于犬共患落叶型天疱疮(PF)和全身型盘状红斑狼疮(GDLE)的报告。
动物：一只10岁已绝育的德国牧羊犬和一只8岁已去势的美国斯塔福犬，评估其对称性面部和/或爪部脓疱性皮炎，同时并发躯干部位鳞屑性斑块。
方法：对于每只犬，临床病理学特征包括体格检查、病变细胞学评估、细菌培养和药敏试验、皮肤组织病理学研究及直接和间接免疫荧光试验。另外还要进行影像学诊断和血液学检查，以排除皮肤系统外疾病。
结果：两只犬均表现出与PF和GDLE临床和组织学相符的病变。此外，一只犬表现出全身型白毛症和慢性浅表性角膜炎。使用免疫抑制剂量的泼尼松龙[高剂量脉冲（病例1），或标准免疫抑制剂量（病例2）]和环孢素（5-6mg/kg/d）达到缓解。在两只犬身上均检测到组织结合型抗角质细胞免疫球蛋白(Ig)G和IgM。在一只犬身上观察到C3的弱基底膜带沉积。在一只犬身上检测到循环抗角质细胞和抗桥粒胶蛋白-1IgG。
结论和临床价值：犬可发生多发性自体免疫性皮肤病。根据特定的疾病组合、重叠的临床特征可能带来诊断和/或治疗上的挑战。此外，应监测这些病例是否发生其他皮肤或皮肤系统外ADs。
1.病例1
评估一只10岁已绝育的黑色德国牧羊犬的瘙痒、糜烂和结痂性皮炎，最初注意到这种症状是在3年前。曾经使用过抗炎剂量的泼尼松和口服抗生素治疗，不能完全控制病情，治疗停止后症状复发。局部治疗时，在冬季病变较轻且局限于躯干部位，而在春季到秋季病变发展到全身且严重。在最近的一次爆发后，主人记录到有明显的脱毛和暂时性少毛症，继而出现全身型白毛症。然后将犬转诊给作者（图1a–c）。
检查发现弥散性的轻度少毛症伴多灶性2-4mm的结痂，位于口鼻背侧、眼睑、耳廓及四肢远端，而爪垫边缘较少。在结痂下可观察到浅表糜烂伴轻度脓性渗出物。躯干背侧病变包括中央色素减退伴有瘢痕、厚的粘连鳞屑和结痂，触诊时疼痛。去除结痂显示深度糜烂。腹股沟区弥散性存在重度网状色素沉着。皮肤粘膜交界处和粘膜未受影响。其余体格检查未发现其他异常。
图1.多发性自体免疫性皮肤病的临床表现（病例1）
a)全身型白毛症伴有散在的原有毛发颜色（黑色）的斑块。
b)躯干处存在局灶性的脱毛斑片伴有细小斑块，其特征为外周色素沉着伴有中央色素减退、瘢痕、深部糜烂和结痂。
c)弥散性的毛发稀少至脱毛，且在口鼻背侧和眼睑处存在多个2-4mm的结痂。
面部结痂细胞学结果显示有大量棘层松解细胞混合非退行性中性粒细胞，而躯干斑块细胞学结果显示少量的中性粒细胞混合淋巴细胞和浆细胞。且未见微生物。面部和躯干病变的皮肤活检样本的组织病理学结果分别显示角层下脓疱性皮炎伴有棘层松解和富含细胞的淋巴细胞界面性皮炎伴有毛囊壁炎（图2a-c）。无色素毛球部有轻度毛球周色素散布（图2d）。革兰氏和过碘酸希夫(PAS)染色及需氧培养均为阴性。这些结果结合临床特征，与落叶型天疱疮(PF)和全身型盘状红斑狼疮(GDLE)相符。表1列出了免疫检测结果，阳性染色结果。胸部X线片、全血细胞计数、生化检查和甲状腺检测均在正常范围内。
图2.病例1的组织病理学结果。
b)狼疮性皮肤病呈现细胞丰富的界面性伴有基底细胞空泡化、凋亡和缺失，与淋巴细胞浸润（箭头）和明显的黑色素扩散至真皮有关；×200.
c)在界面性皮炎区域，淋巴细胞界面和毛囊壁炎表现为基底细胞缺失以及毛囊壁的基底层和内层淋巴细胞浸润，涉及了漏斗部、峡部和毛囊下部；×400.
d)色素扩散至毛球周围（箭头）支持了早期的毛球炎，但未被捕获到；×400.苏木精-伊红染色
除白毛症外，所有病变均在开始口服环孢素(5mg/kg/d；礼来的Atopica；美国印第安纳州格林菲尔德)联合单次高剂量泼尼松龙脉冲（10mg/kg/dp.o.，连续用3天，随后改为1mg/kg/d，持续用1个月；Lloyd有限公司生产的PrednisTab（兽用泼尼松龙）；美国爱荷华州谢南多厄）治疗的1个月内缓解。然后泼尼松龙缓慢减量，4个月后停药。除了5个月后有轻度的复发(几处躯干斑块在临床上与GDLE相符)外，使用环孢素(5mg/kg/d)和间歇性药浴（VetBioTek生产的Biohex香波;美国佛罗里达州拉哥）可维持缓解。潜在混杂因素包括复发前1个月暂时转换为通用环孢素（5mg/kg/d；梯瓦制药生产的环孢菌素；美国新泽西州帕希帕尼），以及导致紫外线暴露增加的季节性变化。
此外，该犬在复发期间还发生了慢性浅表性角膜炎(CSK)。在开始使用0.2%环孢素眼膏（1/4英寸长条状，双眼使用，每日两次，持续使用；默克公司生产的Optimmune眼膏；美国新泽西州麦迪逊）和新霉素-多粘菌素-地塞米松软膏（1/4英寸长条状，双眼使用，每日一次，持续30天；猎鹰制药有限公司；美国得克萨斯州沃思堡市）一个月内，CSK完全缓解。皮肤病变随着口服环孢素(Atopica)剂量增加至6mg/kg/d和泼尼松龙短期逐渐减量（2mg/kg/dp.o.，持续7天，每2周减少50%，直至停药）而缓解。撰写时，6个月后，口服环孢素(6mg/kg/d)和每日两次0.2%环孢素眼膏，所有症状均得到完全控制；然而，全身型白毛症持续存在。
2.病例2
1只8岁已去势的美国斯塔福犬被转诊，该犬有1个月的重度瘙痒和皮肤病变病史，对洛基维特单抗（硕腾生产的Cytopoint；美国密歇根州卡拉马祖市）、奥拉替尼（0.5mg/kg/d；硕腾生产的爱波克）和口服抗生素无反应。70%的身体区域散在脱毛，伴有红皮病和厚的银灰色鳞屑斑块（图2a，b）。在腹部和凹耳廓上，小脓疱常合并成环状至多环状排列，并与浅表糜烂和鳞屑性结痂融合。所有爪垫上明显存在角化过度和结痂，经压迫后有脓性渗出和疼痛。其余体格检查未发现其他异常。完整脓疱的细胞学检查显示中性粒细胞和嗜酸性粒细胞炎症伴大量棘层松解角质细胞且未见细菌感染。腹部糜烂病变的细胞学检查结果发现有球菌，经培养证实为对多西环素敏感的耐甲氧西林假中间型葡萄球菌。对于躯干斑块及耳廓、爪垫脓疱、结痂的皮肤活检样本的组织学检查分别发现富含细胞的界面性皮炎和角层下脓疱性皮炎伴棘层松解。Gomorri六亚甲基四胺染色(GMS)和PAS染色均为阴性。
图3.多发性自体免疫性皮肤病的临床表现（病例2）。
a)脱毛、红斑和厚的银灰色鳞屑性斑块。
b)明显的爪垫角化过度和结痂
免疫检测结果列于表1。结合临床、组织学和免疫学结果支持共患PF和GDLE且伴继发浅表性脓皮病的诊断。胸部计算机断层扫描、全血细胞计数、生化检查和甲状腺检查均正常。
表1.免疫荧光检测结果
对福尔马林固定、石蜡包埋的患犬活检组织进行直接免疫荧光(IF)检测。对采集自健康犬的冷冻爪垫和口腔粘膜组织（检测限1:50）以及转染犬DSC1或DSG1的293T细胞（检测限1:10）进行间接IF。
二抗：兔抗犬IgG（Fc片段）–Alexa48（304-485-008,杰克逊免疫研究实验室公司；美国宾夕法尼亚州西格里夫）和山羊抗犬IgM-异硫氰酸荧光素(A40-116F,酶标二抗；美国得克萨斯州蒙哥马利)、山羊抗犬IgA-异硫氰酸荧光素(A40-104F,酶标二抗)、山羊抗犬IgE-异硫氰酸荧光素(AHP946F,美国伯乐；美国加利福尼亚州赫拉克勒斯市)和山羊抗犬C3-异硫氰酸荧光素(DPATB-H81281,创新诊断公司；美国纽约州雪莉市)。
C3，补体C3；DSC1，桥粒胶蛋白-1；DSG1，桥粒芯胶蛋白-1；IL，病变内皮肤；PL，病变周围皮肤。
在使用泼尼松龙(1mg/kg/dp.o.)和多西环素（5mg/kgp.o.，每日两次，持续30天；传统制药；美国新泽西州麦迪逊）治疗一周内，犬的瘙痒、红斑和爪部疼痛改善，腹部脓疱消退。到第3周，耳廓脓疱消退，皮屑和结痂减少80%；加用环孢素(4.8mg/kg/d；礼来的Atopica)，2周后所有其余病变均完全缓解。每次尝试把泼尼松龙减至<1mg/kg/d时，角层下脓疱（耳廓、爪垫）就复发。由于发生医源性库兴综合征，环孢素增加至6mg/kg/d，泼尼松龙逐渐减量，并在7天内停药。3个月后环孢素减量至4.5mg/kg/d。尝试进一步降低该剂量时就会导致爪垫和耳廓上的脓疱轻微发作。撰写本文时，6个月后，4.5mg/kg/d的环孢素可完全控制PF和GDLE。
3.讨论
多发性自体免疫是指在一个病患中出现两种或两种以上的不同的自体免疫疾病(ADs)，是已知的人类疾病。多发性自体免疫的易感性可能是遗传或癌症（如胸腺瘤）的结果；两者均可使个体倾向于自体反应性和免疫耐受丧失。在犬中的报告仍然局限于单独的病例报告和在意大利灵缇犬中进行的一项初步全基因组关联研究，在该研究中同时发生两种或两种以上的，主要是皮肤系统外的自体免疫病[例如系统性红斑狼疮(SLE)、免疫介导性溶血性贫血(IMHA)、免疫介导性血小板减少症(ITP)、艾迪生病（原发性肾上腺皮质功能减退症）和/或甲状腺炎]，类似于2型自体免疫性内分泌多腺体综合征，对两个病例均进行了排除胸腺瘤和甲状腺功能减退的检测。
病例1还发生获得性白毛症，无表皮或黏膜色素减退。因为多次的皮肤活检结果只发现了毛球周色素扩散，所以潜在的发病机制尚不清楚。在人类中，无白皮症的阵发性白发症的特征为“一夜白头”（又名MarieAntoinette综合征）。目前流行的假说认为“一夜白头”是斑秃(AA)的一种形式，尽管斑秃并不总是被重视。毛囊性白癜风也报告了无明显脱毛的毛发（而非表皮）色素减退，如作者所述，这可能是AA和白癜风之间的联系。有趣的是，在首次皮肤病变出现后约一年，病例1的主人报告在全身型白毛症发作前不久出现了毛发过度脱落和一过性全身被毛稀疏。令人失望的是，尽管成功缓解了PF和GDLE，但犬的白毛症仍未改善。
上述病例记录了犬多发性自体免疫性皮肤病的存在。根据特定的疾病组合，重叠的临床特征可能带来诊断和/或治疗上的挑战。此外，应监测这些病例是否发生其他皮肤和/或皮肤系统外AD。